Применение римонабанта для лечения сахарного диабета 2 типа (СД-2)

По данным ВОЗ число  больных сахарным диабетом в начале 21-го столетия во всех странах мира составило 194 миллиона (1), причем 93 –  95% имеют СД-2 (2). Около 90% больных СД-2 страдают ожирением (3). Сочетание СД-2 и ожирения резко повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний  (ССЗ) и смертность (4-6). У значительной части этих больных имеются и другие факторы риска: артериальная гипертония, cнижение содержания в крови ХС ЛПВП (холестерин липопротеидов высокой плотности), повышение уровня ЛПНП (липопротеиды низкой плотности), гипертриглицеридемия. Практически важным является лечение всего комплекса указанных нарушений. Любая лечебная тактика у подобных больных должна  оцениваться не только с точки зрения влияния на отдельные параметры, например НbА1с, уровень гликемии, липидемии, но и с учетом всестороннего уменьшения факторов риска.

Инсулинтерапия и лечение производными сульфонилмочевины, приводя к существенному улучшению показателей углеводного обмена, сопровождаются у 60-70% больных повышением веса тела, причем преимущественно за счет роста висцерального ожирения, что в итоге ухудшает конечные результаты лечения (7). В качестве причин повышения веса при лечении больных СД-2 обсуждаются уменьшение глюкозурии в результате положительных сдвигов в углеводном обмене и, соответственно, уменьшение потери энергетического субстрата с мочой, стимуляция  липогенеза и торможение липолиза и соответственно увеличение массы жировой ткани под влиянием инсулина. Наконец, в случае развития гипогликемии принимается дополнительное количество углеводов, что способствует дальнейшему роста веса тела. Применение метформина или акарбозы не сопровождается повышением веса тела и поэтому до последнего времени преимущественно эти препараты назначались при сочетании СД-2 и ожирения (8). 
В последние годы  большое внимание диабетологов привлекает римонабант - первый селективный ингибитор каннабиноид-1 рецептора эндоканнабиноид системы (ЭКС). Отличительной особенностью этого препарата является то, что он не только улучшает показатели углеводного обмена, но и снижает вес тела и положительно влияет на известные факторы риска. Благодаря указанным эффектам римонабант выгодно отличается от ныне широко используемых антидиабетических препаратов. 
ЭКС была открыта при изучении механизма действия тетрагидроканнабинола. Она относится к числу орексигенных систем организма и имеет непосредственное отношение к регуляции приема пищи и энергетического баланса (9, 10). Понятие ЭКС включает в себя присущие организму лиганды -эндоканнабиноиды, рецепторы каннабиноид-1 (СВ1) и  каннабиноид-2 (СВ2), а также энзимы для синтеза и разрушения структур эндоканнабиноидов. Естественными эндоканнабиноидами являются анандамид и 2-арахидоноилглицерол, которые реализуют свое действие через G–протеинсвязанные СВ1- и СВ2-рецепторы (11). 
Первые попытки воздействия на эту систему были предприняты еще в 2600 г. до н.э. Китайский император Хуань Ти рекомендовал каннабис при судорогах и для лечения болей при менструациях и ревматизме. Однако до сих пор применение каннабиса как лечебного средства весьма спорно из-за его психотропных эффектов (12). Тетрагидроканнабинол (важнейший компонент марихуаны, оказывающий аппетитстимулирующее и противорвотное действие) и его синтетический аналог набилон используются при лечении кахексии у больных со спидом или злокачественными опухолями (13). 

Kлинические данные

Pимонабант был открыт в 1994 г., в сентябре 2006 г. допущен к применению для лечения ожирения (фирма Sanofi-Aventis, товарное название –„Aкомплия“). Исследования, проведенные у животных и у людей  показали, что римонабант путем селективной блокады СВ1 рецептора модулирует чрезмерную активность ЭКС и в итоге ведет к уменьшению веса и улучшению различных метаболических факторов риска (14, 15). 
Клинические исследования показали, что римонабант не только уменьшает количество принимаемой пищи и массу тела, но и обладает благоприятным действием на обмен веществ: снижает триглицеридемию, повышает уровень ХС ЛПВП в крови. Применение римонабанта при СД-2 показало его положительное влиние на уровень гликемии до и после приема пищи, а также уровень НbА1с. Был запланирован ряд исследований  применения римонабанта при ожирении и СД-2, из которых к ноябрю 2007 г. завершены «SERENADE» (Study Evalufting Rimonabant Efficacy in drug NAive DiabEtic patients) и серия RIО (Rimonabant In Оbesity) (16, 17). 
В серии RIО-исследований (RIО-северная америка, RIО-европа, RIО- липиды, RIО-диабет), проведенной в различных клинических центрах 11 стран мира, наблюдалось 6628 лиц со средним  индексом массы тела (ИМТ) от 33 до 38 кг/м², в возрасте от 45 до 56 лет, которые в течение 12 месяцев получали римонабант в дозе 5 и 20 мг в день или плацебо. Всем больным в индивидуальной беседе рекомендовалось уменьшить калорийность потребляемой пищи на 600 ккал в день независимо от исходного уровня. Применение 5 мг римонабанта было неэффективным. При использовании 20 мг препарата результаты всех 4-х серий были практически идентичными и по всем параметрам достоверно отличались от контрольной группы.  Вес тела снижался в среднем на 8,5 кг, окружность талии - на 6,2 см, уровень триглицеридов в крови - на 14,3%,  уровень ХС ЛПВП повышался на 8,2%. Kроме того, найдено повышение чувствительности тканей к инсулину и снижение показателей гликемии в динамике орального теста толерантности к глюкозе (18, 19, 20).
В серии RIО-диабет исследовались 1045 больных СД-2 с индексом массы тела (ИМТ) от 27 до 40 кг/м², у которых предварительное лечение метформином или глибенкламидoм в течение как минимум 6 месяцев не привело к  улучшению показателей углеводного обмена до желаемого уровня (21). Лечение этими препаратами при применении римонабанта не прекращалось. В этой серии дополнительным конечным  результатом эффективности был уровень НbА1с. Изменения показателей веса тела, окружности талии, триглицеридемии, уровня ХС ЛПВП под действием римонабанта у больных СД-2 не отличались от лиц с ожирением без диабета. При применении римонабанта исходный уровень НbА1с 7,3% снижался на 0,7%-пункта до 6,7% (р<0,001),  цель - 6,5% - достигли 43% больных, в плацебо-группе – лишь 21%. Ковариантный анализ данных показал, что снижение НbА1с на 0,3%-пункта обусловлено снижением веса тела, а на остальные 0,4%-пункта обусловлено непосредственным действием римонабонта на углеводный обмен. Благоприятное действие римонабанта на вес тела, объем талии, показатели углеводного и жирового обмена было в равной степени выражено у лиц, принимавших в качестве второго препарата метформин или глибенкламид. В этой серии исследований также было найдено, что регулярный прием 20 мг римонабанта снижает артериальное давление и такой показатель воспаления как СРП (22).
В RIО-исследованиях наблюдались побочные эффекты в тяжелой форме       у 5,9% больных (у 4,2% в плацебо-группе), 15,7% принимавших римонабант прекратили лечение. 80% больных отмечали те или иные нежелательные проявления. Наиболее часто наблюдались тошнота, понос, депресии, страх, головокружение, нарушения сна (17, 23). Центральным действием римонабанта обьясняется депрессия, страх, нервозность, эммоциональные сдвиги,  нарушения сна (до 10%), состояния возбуждения, паники, галлюцинации (до 1%). Неясно, почему у 1 – 10 % развиваются инфекции верхних дыхательных путей или гастроинтестинальные нарушения (тошнота, понос, рвота), реже потливость, судороги мышц, астения, икота. Побочные эффекты исчезали после отмены препарата. Особенно следует указать, что не было ни одного случая суицидальных попыток. Также не изменялись печеночные параметры при применении  римонабанта.  
В исследовании „SERENADE“, проведенном в 7 странах (56 центров) (24, 25),  изучался эффект 6-месячной монотерапии римонабантом у больных СД-2 (n=278) с ИМТ 34 кг/м² (35 кг/м² в плацебо-группе). Всем больным рекомендовали на 600 ккал уменьшение приема пищи, а также регулярную умеренную физическую активность. При применении римонабанта НbА1с снизился с 7.9% до 7,1%, в плацебо-группе – с 7,9% до 7,6%, вес тела уменьшился соответственно на 6,7 и 2,8 кг, уровень ХС ЛПВП повысился на 10,1% и 3,2%, триглицеридемия снизилась на 16,3% и 4,4% (для всех параметров различия достоверны). Монотерапия римонабантом достоверно повышала уровень адипонектина в крови и чувствительность тканей к инсулину (26). 9,4% больных прекратили прием римонабанта из-за тошноты, развитии депрессии и появления парастезии.
Представленные работы свидетельствуют о том, что при СД-2, сочетающимся с ожирением, как монотерапия римонабантом, так и его комбинированное применение с метформином или производными сульфонилмочевины оказывают положительное влияние на углеводный обмен и проявления метаболического синдрома и, тем самым, уменьшаeт риск ССЗ. В отличии от ряда антидиабетических препаратов под влиянием римонабанта не наблюдается рост частоты гипогликемии, побочные эффекты не носят тяжелый, необратимый характер.
В пока не завершенной работе АRPEGGIO исследуется эффект сочетания инсулинтерапии и римонабанта при СД-2. Предварительные данные (устная информация) указывают на весьма обнадеживающие результаты.
Широкое и эффективное применение римонабанта при лечении ожирения и СД-2 обусловили большой интерес к ЭКС и разработке дальнейших ингибиторов. На стaдии клинических испытаний находятся блокаторы СВ1-рецепторов фирм Solvay  (27),  Eli Lilly (28),  Pfizer (29).

Фармакокинетика (17)

Римонабант выпускается в дозе 20 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой. Спустя 2 часа после приема внутрь достигается максимальная концентрация препарата в крови. При регулярном применении препарата уровень его в крови в 3,3 раза выше по сравнению с однократным приемом. При ожирении плато концентрации достигается спустя 26 дней лечения, что в два раза дольше в сравнении с лицами с нормальным весом. Римонабант практически весь циркулирует в крови, будучи связан с протеинами. Он метаболизируется преимущественно в печени системой цитохром-Р450. Его метаболиты  выводятся с желчью в кишечник. Период полувыведения у здоровых людей составляет 9 дней, с ростом массы тела он удлиняется до 16 дней. Легкие функциональные нарушении печеночных клеток не влияют на фармакокинетику римонабанта. Данных о влиянии нарушений деятельности печеночных клеток средней и тяжелой формы, равно как и данных о  влиянии почечной недостаточности на эффекты римонабанта, нет. Пол не влияет на фармакокинетику римонабанта. Концентрация препарата в крови пожилых людей выше, чем у молодых. Одновременный прием с пищей повышает концентрацию римонабанта в крови. С целью обеспечения в течение суток равномерной резорпции в кишечнике римонабант рекомендуется принимать один раз в день, утром, перед завтраком.

Механизм действия

Римонабант селективно блокирует СВ1-рецепторы, которые  преимущественно локализованы в мозговой ткани, в первую очередь в гипоталамусе, гипофизе и лимбической системе. Однако СВ1-рецепторы встречаются и во многих периферических органах, например, жировой ткани, мышцах, печени, в желудочно-кишечном тракте. СВ2-рецепторы найдены лишь на клетках иммунной системы. Стимуляция СВ1- рецепторов ведет к чувству голода с последующим приемом пищи (10, 30). Блокада этого рецептора имеет следствием появление чувства сытости, соответственно, уменьшение количества потребляемой пищи, в итоге – уменьшение веса тела (30, 31).
По-видимому, ЭКС влияет на потребление пищи взаимодействуя с другими орексигенными и анорексигенными субстанциями. Найдено, что в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса СВ1-рецепторы действуют вместе с кортикотропин-релизинг гормоном, в латеральном гипоталамусе – вместе с меланин-концентрирующим гормоном, в вентромедиальном гипоталамусе – вместе с орексином (30, 32).
Особый интерес представляет взаимодействие ЭКС с адипокинами – гормонами и медиаторами, секретирующимися адипоцитами и имеющими патогенетическое значение в развитии ожирения и СД-2. Центральные и периферические СВ1-рецепторы при регуляции аппетита и энергетического баланса взаимодействуют с лептином, нейропептидом Y, грелином, орексином, адипонектином (26).
Лептин стимулирует аппетит и при избытке вызывает ожирение (33). Фармакологическая блокада или генетическая аблация СВ1-рецепторов снижает уровень лептина в крови (19, 34). С одной стороны это свидетельствует о реализации эффектов лептина через ЭКС (по крайней мере частично), с другой стороны указывает на то, что действие римонабанта реализуется при участии лептина (26).
Адипонектин – адипокин, вырабатывающийся преимущественно адипоцитами, оказывает протективное действие при СД-2 и ССЗ (35, 36). При ожирении и СД-2 секреция его снижена (37). Римонабант повышет уровень адипонектина в крови и его экспрессию адипоцитами (19). Следовательно, уменьшение веса и улучшение метаболических показателей при блокаде СВ1-рецепторов частично связано с изменениями адипонектина.
Полипептидный гормон грелин секретируется в слизистой оболочке желудке, в меньших количествах в гипофизе, гипоталамусе, поджелудочной железе. Рецепторы грелина (как и СВ1- и СВ2-рецепторы – G-протеинсвязанные) установлены в гипоталамусе, жировой ткани, кишечнике и других органах (38, 39). Активация грелин-рецепторов ведет к увеличению потребления пищи, росту веса тела и повышению уровня глюкозы в крови (40). Орексигенное действие грелина реализуется через гипоталамус непосредственно и/или через нейропептид Y и ЭКС (41). Повышение тонуса ЭКС при голоде сопровождается увеличением концентрации грелина в крови. Иньекция грелина в гипоталамус повышает потребление пищи крысами. Блокада ЭКС уменьшает эффекты агонистов грелина, что может объяснить действие римонабанта при ожирении и СД-2 (42).
В последние годы укрепилось представление об ЭКС как физиологической системе «вознаграждения», которая обеспечивает чувство внутреннего комфорта и отдых, «восстановление» как на уровне  всего организма, так и отдельных органов/тканей после отрицательных воздействий или перенапряжения (43). При этом ЭКС нельзя рассматривать изолированно: она реализует свои эффекты путем взаимодействия со многими другими регуляторными механизмами. Более того, ЭКС рассматривается как конечное звено физиологической регуляции энергетического баланса и психического «комфорта». При этом ЭКС модулирует системы регуляции других уровней. Накопленные данные ревидируют представление об ЭКС как только центрально действующей системы. Многочисленные эффекты ЭКС реализуются также на уровне периферических тканей.
Активация ЭКС выражается в повышении синтеза и экспресии каннабиноид-рецепторов и их эндогенных лигандов. Активация ЭКС ограничена пространственно и во времени. Она проявляется кратковременно в тех органах и тканях, которые подверглись нагрузке или повреждающему воздействию (43). С прекращением подобных воздействий уровень эндоканнабиноидов возвращается к исходному. Подобная временная активация ЭКС служит: 1) снятию напряжения в смысле уменьшения болей, страха, регуляции секреции гормонов, температуры тела; 2) отдыху за счет угнетения моторной активности; 3) забыванию воспоминаний, вызывающих страх; 4) защите центральной нервной системы от перевозбуждения за счет угнетения проведения возбуждающих импульсов в мозге; 5) стимуляции аппетита и потреблению пищи как фактора вознаграждения, как фактора удовлетворения (17).
Наряду с физиологической имеет место и патологическая активация ЭКС. При определенных ситуациях наблюдается чрезмерная активация ЭКС, которая сохраняется месяцы и годы, как например при ожирении или курении. Гиперактивация ЭКС при этом не носит генерализованный характер, а ограничена локально, имеет место лишь в определенных физиологических системах и тканях. В частности, при ожирении наблюдается гиперактивация лишь тех частей ЭКС, которые имеют отношение к регуляции аппетита и энергетического баланса (44). Блокада СВ1-рецепторов, как и ожидалось, реализуется преимущественно в гиперактивированнх частях ЭКС. Соответственно, при ожирении действие римонабанта мало проявляется в в тех отделах, которые не имеют отношения к орексигенной функции. Этим объясняется тот факт, что римонабант относительно хорошо переносится и у большей части больных не имеет выраженных побочных эффектов (43).
Голод является физиологическим стимулятором ЭКС. Лишение животных пищи повышает концентрацию эндоканнабиноидов в гипоталамусе и в лимбической системе. При кормлении концентрация эндоканнабиноидов падает, у сытых животных она наименьшая (10, 31). Если сытым животным предложить вкусные для них продукты (сладости, прянности, алкоголь), то это оказывает стимулирующее действие на ЭКС. Несмотря на насыщение животные потребляют эту вкусную пищу (30) – наслаждение как фактор вознаграждения! Блокада СВ1-рецепторов римонабантом ведет к уменьшению потребления пищи голодными животными, а также к уменьшению потребления вкусной пищи сытыми  (30).
Хотя многие детали механизма действия римонабанта еще не выяснены, уже ясны ведущие молекулярные эффекты этого препарата и естественных каннабиноидов. Эндоканнабиноиды (анандамид, 2-арахидоноилглицерол) под влиянием локальных стимулов синтезируются в постсинаптических мембранах под действием стимулов из пре- и постсинаптических мембран и активируют тормозные G1-протеинсвязанныe рецепторы. Эндоканнабиноиды не накапливаются в нейронах, они, по-видимому синтезируются и секретируются лишь по мере необходимости. К тому же они очень быстро инактивируются, подвергаясь гидролизу. Поэтому базальный уровень этих субстанций исчезающе мал. 
В культуре клеток нейробластомы показано, что агонисты каннабиноидов стимулируют продукцию циклической гуанилмонофосфатазы,  активируют транслокацию гуанилциклазы из цитозоля на мембрану клетки в качестве элемента СВ1-рецептора, что может быть составной частью механизма действия эндоканнабиноидов (45). В гипоталамусе крыс высокочувствительным методом микродиализа в сочетании со спектрометрической хроматографией определяли концентрацию эндоканнабиноидов во внеклеточной жидкости. Найдено, что при деполяризации клеточных мембран гипоталамуса за счет местной аппликации раствора калия стимулируется секреция анандамида и 2-арахидоноилглицерола. Интраперитонеальное введение римонабанта повышает, а введение синтетического агониста СВ1-рецептора снижает секрецию эндогенного каннабиноида анандамида. Сделан вывод, что СВ1-рецепторы регулируют секрецию эндоканнабиноидов в гипоталамусе по принципу обратной связи (46).
Эти данные показывают, что ЭКС является саморегулирующейся системой: эндоканнабиноиды стимулируют экспрессию СВ1-рецепторов, которые, в свою очередь, обладают ингибирующим эффектом на синтез своих естесственных лигандов – анандамид и 2-арахидоноилглицерол. По-видимому, при локальной гиперактивации ЭКС этот механизм саморегуляции нарушен. При блокаде СВ1-рецепторов этот механизм саморегуляции в определенной степени восстанавливается. 
Блокада СВ1-рецепторов римонабантом не только снижает вес тела, но и предотвращает, и даже ведет к обратному развитию различных метаболических неблагоприятных последствий ожирения. Показанное у животных и людей улучшение метаболических показателей под влиянием римонабанта нельзя обяснить лишь снижением веса тела и уменьшением ожирения. Ковариантный  анализ позволяет заключить, что около 60% этого метаболического эффекта обусловлен непосредственным влиянием блокады СВ1-рецепторов на обмен веществ. В механизме указанного непосредственного влияния, по-видимому, значительную роль играют периферические эффекты препарата.
В жировой ткани ЭКС активирует липогенез, стимулирует усвоение жирных кислот и глюкозы, что при избытке потребления энергетических продуктов ведет к ожирению (47). В адипоцитах блокада СВ1-рецепторов повышает секрецию адипонектина (48). Число СВ1-рецепторов повышается при ожирении, что расценивается как выражение локальной  гиперактивации ЭКС. Римонабант уменьшает усвоение глюкозы в жировых клетках за счет угнетения транслокации транспортера глюкозы-4 на клеточную мембрану и снижения внутриклеточной концентрации кальция (47). Интересно, что лептин снижает секрецию эндоканнабиноидов как жировыми клетками (49), так и нервными клетками гипоталамуса (34). 
СВ1-рецепторы продемонстрированы также на преадипоцитах. Их стимуляция ведет к дифференцированию жировых клеток, а также к активации липопротеинлипазы (50). При регулярном введении римонабанта у мышей в жировых клетках активируются митохондриальные гены с перепрограммированием экспрессии рецепторов на клеточной мембране (51). 
Особенно важно влияние римонабанта на печеночные клетки, в которых он тормозит липогенез, повышает продукцию ХС ЛПВП, уменьшает секрецию ЛПНП (52).
В мышцах римонабант активирует оксигенацию жирных кислот, способствует усвоению глюкозы, что ведет к снижении гликемии и инсулинемии (52, 53).
В желудочно-кишечном тракте концентрация эндоканнабиноидов, как и в гипоталамусе, меняется при приеме пищи (54). Голодание ведет к 7-кратному повышению уровня анандатида с последующим замедлением желудочной эвакуации и интестинальной моторики (55).

Заключение

Чрезмерное употребление пищи и недостаточная физическая активность ведут к развитию ожирения, - эпидемии 21-го века. Повышение веса тела является фактором развития метаболического синдрома и СД-2, которые, в свою очередь, ведут к развитию ССЗ (5, 56). Комплексное лечение подобных состояний имеет решающее значение для прогноза заболевания. Открытие римонабанта и его введение в клиническую практику существенно расширяет возможности дифференцированного медикаментозного лечения СД-2. Блокада СВ1-рецепторов римонабантом угнетает аппетит, уменьшает потребление пищи и ведет к снижению веса тела. Параллельно улучшаются метаболические показатели: снижается триглицеридемия, повышается уровень ХС ЛПВП, уменьшается  гликемия и инсулинемия, инсулинрезистентность, понижается НbА1с. Действие римонабанта реализуется в первую очередь за счет блокады СВ1-рецеторов в центральной нервной системе. Однако определенное значение имеют и периферические эффекты препарата. Как центральные, так и периферические действия римонабанта ответственны за снижение веса тела и улучшение метаболизма. Есть основания полагать, что периферические эффекты играют меньшую роль в снижении веса, а преимущественно результируются в улучшении метаболизма.
Механизм действия римонабанта обьясняет его терапевтическое влияние при ожирении и СД-2. Совокупность эффектов римонабанта указывает и на его превентивное и лечебное действие при ССЗ (57). Более того, есть основание полагать, что благоприятное действие римонабанта при ССЗ реализуется не только за счет уменьшения факторов риска: ожирения, нарушений жирового и углеводного обмена. Повышение секреции адипонектина под влиянием римонабанта позволяет предпологать и прямое лечебное влияние этого препарата на ССЗ. Адипонектин, как известно, обладает свойством тормозить развитие артериосклероза и предотвращать агрегацию тромбоцитов (37, 58, 59).
Римонабант при ожирении и СД-2 в первую очередь угнетает локальную гиперактивацию ЭКС, характерной для этих заболеваний, и  в меньшей степени влияет на остальные, интактные части этой регуляторной системы. Поэтому, несмотря на широкое представительство ЭКС в центральных и периферических структурах организма римонабант действует селективно и, вопреки ожиданию, вызывает удивительно мало побочных эффектов.
Согласно информации производителя римонабант следует принимать в дозе 20 мг 1 раз в день перед завтраком. Так как римонабант выводится из организма через системы цитохром Р450, то его не следует применять одновременно с препаратами, обезвреживающимися этой системой: кетоконацолом, итраконацолом, ритонавиром, телитромицином, кларитромицином.
Учитывая, что СД-2, как правило, сопровождается ожирением, воздействие на ЭКС весьма перспективно. Эффективность и преимущество римонабанта несомненны. Исходя из механизма действия препарата особенно следует учитывать возможность развития центральных побочных эффектов. Лицам с депрессией и наклонностью к депрессивным состояниям препарат не должен назначаться. Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, сегодня следует воздерживаться от использования римонабанта при любых психических заболеваниях. При применении этого препарата желательно чаще консультировать больных (и членов семьи), чтобы вовремя выявить эмоционально-личностные или психические изменения. Наиболее частые побочные эффекты – тошнота, понос, головокружение, нарушения сна – были преходящими, легкой степени выраженности и не требовали отмены римонабанта. Необратимые изменения при применении римонабанта не наблюдались; при его отмене все побочные эффекты исчезали. 
Римонабант, как и другие антидиабетические медикаментозные средства, является лишь дополнительным терапевтическим фактором. На первом месте при лечении СД-2 в сочетании с ожирением, разумеется, стоят диетические ограничения и физическая активность. Римонабант уменьшает различные метаболические факторы риска и потому он показан в первую очередь больным, у которых наряду с СД-2 имеются ожирение и/или нарушения жирового обмена.


Литература



1.    WHO. Diabetes action now – An initiative of the WHO and the International Diabetes Federation. Geneva. 2004, S. 8.
2.    Liebl A, Spannheimer A, Reitberger U, et al. Ergebnisse der CODE-2-Studie. Diabetes und Stoffwechsel. 2002, 11 (2): 55-61.
3.    Jacob S, Balletshofer B, Haring HU. Diabetologie kompakt. Stuttgart, 3. Auflage. 2004, 240-249.
4.    Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998, 339: 229-234.
5.    Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metsbolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005, 112: 2735-2752.
6.    Lakka HM, Laaksonen DE, Laaka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002, 288: 2709-2716. 
7.    Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2007, 357: 1716-1730.
8.       Lee M, Aronne LJ. Weight management for type 2 Diabetes mellitus:
global cardiovascular risk reduction. Am J Cardiol. 2007, 99: 68B-79B.
9.    Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system  and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discav. 2004, 3: 771-784.
10.     Kirkham TC, Williams CM, Fezza F, et al. Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and
satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. 
Br J Pharmacol. 2002, 136: 550-557.
11.    Wang J, Ueda N. Role of the endocannabinoid system in metabolic   
control. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008, 17: 1-10.
12.    Mechoulam R. Cannabis as a therapeutic agent. Boca Raton: CRC Press, in: Mechoulam R. (Editor). 1986.
13.    Plasse TF, Gorter RW, Krasnow SH, et al. Recent clinical experience with dronabinol. Pharmacol Biochem Behav. 1991, 40: 695-700.
14.    Rowland NE, Mukherjee M, Robertson K. Effects of cannabinoid receptor antagonist, alone and in combination with dexfenfluramine or naloxone, on food intake in rats. Psychopharmacology (Berl.). 2001, 159: 111-116.
15.    Hildebrant AL, Kelly-Sullivan DM, Black SC. Antiobesity effects of chronic cannabinoid CB1 receptor antagonist treatment in diet-induced obese mice. Eur J Pharmacol. 2003, 462: 125-132.
16.    Pagotto U. Fighting obesity and associated risk factors by antagonising cannabinoid typ 1 receptors. Lancet. 2005, 365: 1363-1364.
17.    Schumm-Draeger P, Heinzl S. Endocannabinoid-Rezeptorantagonist zur Behandlung von Risikopatienten. AMT, 2007, 25(5): 158-165.
18.    Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA, 2006, 295: 761-775.
19.    Despres JP,  Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant  on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005, 353: 2121-2134.
20.    Van Gaal JK. Effects of cannbinoid-1-receptor blocker rimonabant on weight reduction an cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe Study. Lancet, 2005, 365: 1389-1397.          
21.    Scheen AJ, Finer N, Hollander P, et al. RIO-Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet. 2006, 368: 1660-1672.
22.    Hollander P. Endokannabinoid blockade for improving glycemic control and lipids in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2007, 120 (2 Suppl1): 18-32.
23.    Scheen AJ. Cannabinoid-1 receptor antagonist in type-2 diabetes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab Dec 2007, 21(4): 535-553.
24.    Iranmanesh A, Rosenstock J, Hollander P. SERENADE results presented at the IDF 2006. Diabet Med. 2006, 23: 200-410 (Abstract 637b).
25.    Pfeiffer AF, Bramlage P. Rimonfbant zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. SERENADE-Studie. Der Diabetologe. 2007, 3(4): 270-277.
26.    Kunos G.  Understanding metabolic homeostasis and imbalance: what is the role of the endocannabinoid system? Am J Med. Sep 2007, 120(9, Suppl 1): S18-S24.
27.    Lange JH, Coolen HK. Synthesis, biological properties, and molecular modeling investigations of novel 3,4-diarylpyrazolines as a potent and selective CB1 Cannabinoid receptor  antagonists. J Med Chem. 2004, 47: 627-643.
28.    Christopoulos A, Coles P, Lay MJ, et al. Pharmacological analysis of cannabinoid receptor activity in the rat vasdeferens. Br. J Pharmacol. 2001, 132: 1281-1291.
29.    Xie XQ, Pavlopoulos S, DiMeglio DM, et al. Conformational studies on a diastereoisomeric pair of tricyclic nonclassical cannabinoids by NMR spectroscopy and computer molecular modeling. J Med Chem. 1998, 41: 167-174.
30.    Cota D, Marsicano G, Lutz B, et al. Endogenous cannabinoid system as a modulator of food intake. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003, 27: 289-301.
31.    Harrold JA, Elliott JC, King PJ, et al. Down-regulation of cannabinoid-1 (CB-1) receptors in specific extrahypothalamic regions of rats with dietary obesity: a role for endogenous cannabinoids in driving appetite for palatable food? Brain Res. 2002, 952: 232-238. 
32.    Horvath TL. Endocannabinoids and the regulation of body fat: the smoke is clearing. J Clin Invest. 2003, 112: 323-326.
33.    Trayhurn P, Bing C. Appetite and energy balance signals from adipocytes. Biological Sci. 2006, 361 (1471): 1237-1249.
34.    Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, et al. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature. 2001, 410: 822-825.
35.    Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. J Am Med. 2004, 291: 1730-1737.
36.    Spranger J, Kroke A, Möhlig M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003, 361: 226-228.
37.    Kralisch S, Sommer G, Deckert CM, et al. Adipokines in diabetes and cardiovascular diseases. Minerva Endocrinol. Sep 2007, 32(3): 161-171.
38.    Sun Y, Asnicar M, Smith RG. Central and peripheral roles of ghrelin on glucose homeostasis. Neuroendocrinology. 2007, 86(3): 215-228. 
39.    Wiedmer P, Nogueiras R, Broglio F, D'Alessio D, Tschöp MH. Ghrelin, obesity and diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. Oct 2007, 3(10): 705-712.
40.    Higgins SC, Gueorguiev M, Korbonits M. Ghrelin, the peripheral hunger hormone. Ann Med. 2007, 39(2): 116-136. 
41.    Whitson BA, Leslie DB, Kellogg TA, Maddaus MA, Buchwald H, Billington CJ, Ikramuddin S. Entero-endocrine changes after gastric bypass in diabetic and nondiabetic patients: a preliminary study. J Surg Res. Jul 2007, 141(1): 31-39.
42.    Tucci SA, Rogers EK, Korbonits M, Kirkham TC. The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 blocks the orexigenic effects of intrahypothalamic ghrelin. Br J Pharmacol. 2004, 143: 520-533.
43.    Di Marzo V, Matias I. Regulation der Nahrungsaufnahme und der Energiebilanz durch das Endocannabinoid-System. Nature Neurosci. 2005, 8(5): 585-590. 
44.    Matias I, Gonthier MP, Orlando P, et al. Regulation, function, and dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and beta-pancreatic cells and in obesity and hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab. Aug 2006, 91(8): 3171-3180.
45.    Jones JD, Carney ST, Vrana KE, Norford DC, Howlett AC. Cannabinoid receptor-mediated translocation of NO-sensitive guanylyl cyclase and production of cyclic GMP in neuronal cells. Neuropharmacology. Jul 2007.
46.    Béquet F, Uzabiaga F, Desbazeille M, Ludwiczak P, Maftouh M, Picard C, Scatton B, Le Fur G. CB1 receptor-mediated control of the release of endocannabinoids (as assessed by microdialysis coupled with LC/MS) in the rat hypothalamus. Eur J Neurosci. Dec 2007, 26(12): 3458-3464.
47.    Pagano C, Pilon C, Calcagno A, Urbanet R, Rossato M, Milan G, Bianchi K, Rizzuto R, Bernante P, Federspil G, Vettor R. The Endogenous Cannabinoid System Stimulates Glucose Uptake in Human Fat Cells via Phosphatidylinositol 3-Kinase and Calcium-Dependent Mechanisms. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2007, 92(12): 4810-4819.
48.    Bensaid M, Gary-Bobo M, Esclangon A, et al. The cannabinoid CB1 receptor antagonist increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured adipocyte cells. Mol Pharmacol. 2003, 63: 908-914.
49.    Gonthier MP, Hoareau L, Festy F, et al. Identification of endocannabinoids and related compounds in human fat cells. Obesity (Silver Spring). Apr 2007, 15(4): 837-845.
50.    Сota D, Marsicano G, Tschop M, et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest. 2003, 112: 423-431.
51.    Jbilo O, Ravinet-Trillou C, Arnone M, et al. The CB1 receptor antsgonist rimonabant reverses the diet-induced obesity phenotype through the regulation of lipolysis and energy balance. FASEB J. 2005, 19: 1567-1569.
52.    Bramlage P, Bocking W, Kirch W. Blocking the endocannabinoid system – weight reduction and cardiovascular risk management. Dtsch Med Wochenschr. 2005, 130: 665-668.
53.    Costa B. Rimonabant: more than an anti-obesity drug? Br J Pharmacol. 2007, 150: 535-537.
54.    Gomez R, Navarro M, Ferrer B, et al. A peripheral mechnism for CB1
cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J Neorosci. 2002,
22: 9612-9617.
55.    Landi V, Croci T, Rinaldi-Carmona M, et al. Modulation of gastric empt ying and gastrointestinal trasit in rats through intestinal cannabinoid CB(1) receptors. Eur J Pharmacol. 2002, 450: 77-83.
56.    Bramlage P, Muhlen I, Randeva H, et al. Cardiovascular risk management by blocking the endocannabinoid system. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006, 114: 75-81.
57.    Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: A Cannabinoid receptor type1 blocker for management of multiple cardiometabolic risk factor. J Am Coll Cardiol. 2006, 47: 1919-1926.
58.    Okamoto Y, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin reduced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2002; 106: 2767-2770.
59.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. J Biol Chem. 2003; 278: 2462–2468.

Печать

Количество просмотров материалов
304772