Критические замечания к результатам исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT) эффективности интенсивного лечения сахарного диабета 2-го типа

На 68-ом съезде американского общества диабетологов (ADA) в июне 2008 г. в Сан-Франциско были представлены результаты исследований ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evalution Trial), VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), посвященных вопросу снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) в условиях достижения нормогликемии за счет интенсивного лечения. Результаты этих исследований с нетерпением и громадным интересом ожидались врачами всего мира, так как одно из этих исследований – ACCORD – было еще в феврале 2008 г. преждевременно прекращено из-за повышения смертности в группе больных, у которых вследствие интенсивного лечения достигались низкие (почти нормальные) показатели гликемии.

 

Положительное влияние на микроваскулярные осложнения СД-2 достижения близких к нормальным показателей содержания глюкозы в крови продемонстрировано во многих наблюдениях и не подвергается сомнению (7, 10). Не столь однозначны исследовательские данные о макроваскулярных заболеваниях (напр., инфаркте миокарда, ишемическом инсульте). В медицинском мире преобладала точка зрения, что нормализация гликемии оказывает благоприятное влияние не только на микроваскулярные, но и на макроваскулярные осложнения диабета. Опиралось подобное мнение в основном на результаты исследования UKPDS (United Kingdom Diabetes Prospective Study), которое продемонстрировало тенденцию к уменьшению частоты инфаркта миокарда (10), не достигнув однако значений достоверности (р=0,052). 

Так как снижение смертности от ССЗ является центральной проблемой диабетологии, то были проведены указанные многоцентровые рандомизированные исследования: ACCORD, ADVANCE, VADT. Задачей всех трех исследований было ответить на вопрос: уменьшает ли снижение гликемии до нормального уровня частоту сердечно-сосудистых осложнений. 

ACCORD (8). В этом исследовании сравнивались результаты влияния интенсивного и стандартного лечения на уровень сахара и липидов в крови, артериальное давление и макроваскулярые осложнения. В 77 ценрах США и Канады наблюдалось 10251 больных СД-2 с повышенным риском ССЗ (наличие одного из макроваскулярных осложнений в анамнезе: состояние после инфаркта миокарда, ишемического инсульта, реваскуляризации, двух из следующих факторов риска: микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка сердца, 50%-ное или большее сужение коронарного или периферического артериального сосуда, а также двух из таких факторов, как повышенный уровень ЛПНП, пониженный – ЛПВП, артериальная гипертония, курение, ИМТ>32). Кроме того, условиями для включения в исследование были исходный уровень HbA1с  выше 7.5% (в среднем он составлял 8,4%), возраст до 80 лет (составлял 62 года в среднем). Первичным конечным итоговым пунктом исследования было развитие инфаркта миокарда, ишемического инсульта или смерть вследствии ССЗ. Среди вторичных конечных итоговых пунктов выделим летальный исход независимо от причины. В группе стандартного лечения (n=5123) ставилась цель достигнуть HbA1c в пределах от 7,0 до 7,9%, в группе интенсивного лечения (n=5128) - ниже 6,0%. Для достижения этих целей использовались все допущенные для лечения СД-2 средства: инсулин, таблетированные препараты, эксенатид, причем в любых сочетаниях и при одновременном применении многих антидиабетических медикаментов (в группе интенсивного лечения 62% больных получали инсулин и от 3-х до 5-и таблетированных препарата). Выбор препарата, количество и дозу определяли врачи индивидуально и независимо; рандомизирование терапевтических средств не проводилось. Лечение проводилось агрессивно – количество препаратов и дозы увеличивали быстро. В группе интенсивного лечения HbA1c удалось снизить спустя 4 месяца лечения до 6,7%, спустя год – до 6,4%. В этой группе чаще развивались гипогликемические состояния (10,5%), наблюдалось большее повышение веса и чаще отеки (глитазоны!). Публикация результатов данных изменения липидов и артериального давления ожидается в 2010 году. 

В работе АССОRD частота сердечно-сосудистых осложнений (конечный результат) снизилась на 10% (что было недостоверно; р=0,16). Этот эффект в основном определялся достоверным уменьшением нелетального инфаркта миокарда на 24% (р=0,004). Главным же результатом исследования было достоверное повышение смертности в группе интенсивной терапии на 22% (р=0,04), из-за чего спустя 3,5 года работа была прекращена (8).  В этой группе летальный исход наблюдали у 257 больных, в группе стандартного лечения – 203. В своем докладе на 68-м съезде американского общества диабетологов D. Simons-Morton, одна из руководителей исследования, особенно подчеркивала, что в работе ACCORD изучались не отдельные факторы лечения, а терапевтический концепт в целом, и что повышение смертности связано с этим терапевтическим концептом и ограничивается только наблюдавшейся группой больных, т.е. лицами с СД-2, которые уже имели ССЗ или многие факторы риска, болели диабетом более 10 лет и имели HbA1с выше 8,0%.

Причины повышения смертности неясны. Обсуждаются следующие возможные факторы:

- еще неизвестные возможные побочные эффекты взаимодействия множества антидиабетических препаратов при одновременном применении (к моменту прекращения исследования ~ 62% больных, получавших инсулин, и ~ 70%, не получавших инсулин, принимали 3, 4 или даже 5 таблетированных препаратов),

- нераспознанные гипогликемические состояния. Гипогликемия, как известно, чрезвычайно активирует тонус симпатической нервной системы и вызывает внутриклеточный сдвиг электролитного равновесия, и, как следствие, аритмии, могущие закачиваться летально. В этом исследовании при интенсивном лечении 16,2% больных имели тяжелую гипогликемию, которая требовала оказания помощи (фактор 3,1 против стандартного лечения!),

- существенное повышение веса при интенсивном лечении (за период исследования 27,8% больных повысили свой вес более чем на 10 кг; более 70% больных этой группы получали комбинированное лечение инсулином и глитазоном без или с добавлением других средств),

- высокий темп снижения уровня гипергликемии.

ADVANCE (9). Сравнивались влияние интенсивного и стандартного лечения на макроваскулярные и микроваскулярные осложнения у 11140 больных в 215 цетрах 20 стран (Австралия, Азия, Канада, Европа). В исследование включались лица с уже диагностицированными макро- или микроваскулярными осложнениями или же они имели факторы риска этих осложнений. Конечным результатом служили: нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный ишемический инсульт, смерть вследствии ССЗ, нефропатия, ретинопатия. В группе интенсивного лечения  величина HbA1с должна была быть ниже 6,5%, при стандартном лечении этот показатель не должен был превышать 7,5%. Для достижения поставленных целей интенсивировали немедикаментозные  и медикаментозные терапевтические воздействия за счет а) повышения дозы сульфаниламидных препаратов, б) добавления других таблетированных средств, в) добавления пролонгированного инсулина, г) интенсивированного лечения инсулином (инъекции к каждому приему пищи + пролонгированный инсулин). В отличии от исследования АССОRD использовали меньше различных сахароснижающих средств (4). 

Частота осложнений, определяемых как конечный результат, снизилась на 10% (р=0,01).  В первую очередь, этот эффект определялся достоверным снижением частоты нефропатии на 21%. Число больных с прогрессированием нефропатии или с ее выявлением в период исследования составляло в группе интенсивного лечения 4,1%, при стандартном лечении - 5,2% (р=0,006). Число больных с ретинопатией (прогрессирование + диагностицированные в период исследования) снижалось (6,0% и 6,3%), но не достоверно (р>0,059). Общая смертность недостоверно снизилась на 7% (р=0,28). Макроваскулярные осложнения в целом также недостоверно уменьшились на 6% (р=0,32). Число тяжелых гипогликемических состояний в группе интенсивного лечения (0,7 в год) было выше (p<0,001), чем в группе стандартного лечения (0,4 в год). В группе интенсивного лечения вес больных не изменился, в группе стандартного лечения – снизился в среднем на 1 кг. Результаты лечения определялись возрастом. У лиц до 65 лет снизилась частота осложнений СД-2 при интенсивном лечении на 6%, старше 65 лет – на 11%.

VADT (6). В 20 центрах США наблюдалось 1791 больных СД-2 старше 41 года, ветеранов войн, у которых до начала исследования не были достигнуты оптимальные результаты лечения таблетированными препаратами или инсулином. Эти больные были рандомизированы на две группы: интенсивного и стандартного лечения. Артериальное давление и гиперлипидемия лечились одинаково; диетические рекомендации и изменения образа жизни в этих группах также не различались. Конечным результатом исследований являлись острые ССЗ (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тяжелая сердечная недостаточность, кардиоваскулярная смерть, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, неоперабельная ИБС) и необходимость срочных вмешательств (стентирование, шунтирование, ампутация конечности).

В группе интенсивного лечения целью было достижение уровня HbA1с ниже 6,0%, в контрольной группе - от 8,0 до 9,0%. Спустя 6 лет были достигнуты 6,9% и 8,4% соответственно. Большинство больных получало от 1 до 3 таблетированных препарата и инсулин. Чаще других препаратов использовались розиглитазон, метформин, глимепирид. Инсулин в начале исследования применяли у 50% больных, спустя 6,5 лет у 90% больных группы интенсивного лечения и 74% стандартного лечения. Средняя ежедневная доза составляла у первых 60, у вторых 45 единиц.

Частота сердечно-сосудистых осложнений (конечный результат) была у больных группы интенсивного лечения недостоверно (p=0,11) меньше (231 пациентов, 25,9%), чем в контрольной группе (263 больных, 29,3%). Авторы работы связывают низкую заболеваемость и смертность с достигнутой нормализацией артериального давления в обеих группах. Частота тяжелых гипогликемических состояний была при интенсивном лечении выше – в среднем 21,1% случаев в год, чем при стандартном лечении – 9,1% случаев в год (р=0,01). В этой работе исследовали предсказательное значение различных факторов для кардиоваскулярной смерти. Оказалось, что тяжелая гипогликемия имеет наибольшую весомость (Газард-коэффициент (ГК)=4,04; р=0,008), Для сравнения: предсказательность ССЗ в анамнезе (ГК=3,116; р<0,01), возраст (ГК=2,09; р<0,01), величина HbA1с (ГК=1,21; р=0,02) существенно ниже. Примечательно, что при продолжительности диабета более 15 лет Газард-коэффициент больше 1,0. При более коротком анамнезе этот коэффициент меньше 1,0 (различие достоверно; p<0,0001). Следовательно, у последних интенсивное снижение гликемии может предупредить кардиоваскулярные осложнения, а при более длительном  сроке заболевания достижение низких показателей гликемии сопряжено с риском развития этих осложнений. В этом исследовании у части больных определяли толщину интимы артерий как показатель выраженности атеросклероза. Оказалось: чем тоньше интима, тем лучше результаты интенсивного лечения. Этим подчеркивается преимущество раннего лечение диабета, до развития атеросклеротических изменений. 

Изменение частоты макроваскулярных осложнений в результате проведения лечения в указанных трех исследований представлено в таблице. Для сравнения мы включили также данные исследования UKPDS, опубликованные на 10 лет раньше. Это исследование больше преследовало цель первичной профилактики, больные были на 10 лет моложе, наблюдались в течении более 10 лет, лица с ССЗ в анамнезе в исследование не включались, сахарный диабет был только диагностицирован. Тем не менее полученные в исследовании UKPDS данные сопоставимы с результатами анализируемых работ. Особенно интересны недавно опубликованные данные многолетних наблюдений (5). Спустя 10 лет после окончания работы UKPDS, в условиях лечения больных практическими врачами без исследовательских целей в соответствии с общепринятыми рекомендациями, без учета проводившегося в ходе исследования терапии, результаты терапии были существенно лучше у больных СД-2, получавших интенсивное лечение с момента постановки диагноза. Достоверно снижалось количество инфаркта миокарда, а также общая смертность (5). Эти результаты показывают, что улучшение показателей углеводного обмена, уменьшает частоту не только микроваскулярных, но и макроваскулярных осложнений диабета.

Цель все четырех работ можно свести к: а) достижению нормальных показателей гликемии и HbA1с, и б) предупреждению макроангиопатических и микроангиопатических осложнений. Самый главный вывод: во всех 4-х исследованиях цель не была достигнута. Несмотря на весьма интенсивное сахароснижающее лечение, порой с применением  одновременно пяти таблетированных препаратов в комбинации с кратковременно и длительно действующими инсулинами, нормализация показателей углеводного обмена не достигалась. Достоверно повышались лишь частота гипогликемических состояний (включая таковые с летальным исходом) и прирост  массы тела. Весьма удручает тот факт, что применение новых препаратов – глитазонов, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, эксенатида – принципиально не изменило эффективность лечения СД-2. В исследовании UKPDS при применении метформина, препарата сульфонилмочевины и небольших доз инсулина результаты были практически такими же, как и при последних исследованиях с применением новых препаратов.

Также не удалось доказать, что снижение гликемии сопровождается снижением частоты макроваскулярных осложнений. Следует подчеркнуть, что столь низкие показатели HbA1с  как в исследованиях ACCORD и ADVANCE  до сих пор не достигались ни в одной работе. В исследовании ACCORD достоверно снизилось число нелетальных форм инфарка миокарда при интенсивном гипогликемизирующем лечение. Достигался этот эффект однако ценой существенного увеличения частоты тяжелых гипогликемических состояний и, наконец, увеличением общей смертности. 

В исследовании ADVANCE практически достигался такой же уровень HbA1с как и в ACCORD. Повышение смертности однако не наблюдалось. Примечательно, что в исследовании ADVANCE при интенсивном лечении частота тяжелых гипогликемий была ниже, чем в исследовании ACCORD при стандартном лечении (1,0% в год). В исследовании ADVANCE также не наблюдалолсь повышение веса (большая часть исследовавшихся были жителями стран Азии!). 

Сопоставление результатов этих двух исследований показывает, что при достижении практически равного уровня HbA1с смертность не растет, если не увеличивается частота тяжелых гипогликемичаских состояний и не увеличивается вес пациентов. Снижение HbA1с до 6,5% благоприятно сказывается на течение и развитие нефропатии, но не обеспечивает предупреждения макроваскулярных осложнений.

Обсуждаемые исследования показали, что нормогликемию достигнуть чрезвычайно сложно, чаще ценой развития побочных действий, особенно гипогликемических состояний. Вследствии этого несомненные положительные сдвиги, напр., в отношении микроваскулярных вторичных заболеваний, оказываются недосточными для обеспечения положительного конечного результата.

На съезде серьезно дискутировались роль и значение различных терапевтических целей при СД-2: снижение уровня гликемии до нормальных величин, нормализация артериального давление, оптимизация показателей жирового обмена, снижение веса. В отношении необходимости добиваться снижения веса и улучшения жирового обмена мнение было единым. Исходя из результатов исследования ACCORD ряд диабетологов высказывали мнение, что при СД-2 для предупреждения и лечения макроваскулярных осложнений ведущее значение следует придавать нормализации артериального давления, а уровень гликемии не столь важен, и в парктической работе можно ограничиваться целью HbA1с в пределах 7,0 – 8,0%. Как всегда были и крайние суждения – «достижение нормогликемии опасно для больных СД-2!». Автор данной статьи в своей научной и каждодневной практической работе также исходит из того, что нормализация артериального давления и веса тела имеют для увеличения продолжительности жизни больных СД-2 ведущее значение, более весомое, чем нормализация гликемии. Однако это мнение субъективно и не имеет доказательств. Лишь данные рандомизированных, контролированных (оптимально в двойном слепом контроле) могут служить основой для фундированных заключений и практических рекомендаций. Публикация всех результатов обсуждаемых проблем следует ожидать в 2009-2010 годах. По-видимому, лишь в 2010 году будет возможен мата-анализ работ (с привлечением данных других исследований, по-крайней мере, некоторых параметров) с расчетом весомости и значимости достижения различных терапевтических целей, и мы, наконец, будем знать, что важно и что менее важно (возможно – вредно!) для предупреждения осложнений СД-2.

Для практической деятельности следует исходить из того, что достижение показателя HbA1с на уровне 6,5% остается терапевтической целью и может иметь преимущества для больных с относительно коротким анамнезом СД-2, без наличия выраженных осложнений диабета. Цель эта должна достигаться при условии, что гипогликемические состояния, особенно тяжелые, с потерей сознания, требующие чужой помощи, не развиваются; терапевтический эффект не сопровождается повышением веса; не назначаются пока что неисследованные комбинации различных антидиабетических препаратов. Одновременного назначения более двух оральных средств, особенно в комбинации с инсулином, пока не будут проведены соответствующие исследования, следует избегать. У больных  длительно страдающих СД-2, имеющих ССЗ или высокий уровень HbA1с, уровень гликемии следует снижать медлено. С учетом данных обсуждаемых исследований остается открытым вопрос о том, какого уровня гликемии следует добиваться у подобных больных.              

Комбинированное лечение статином, аспирином, диуретиками и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента представляется эффективным и не имеющим  выраженных побочных эффектов. Необходимо уделять больше внимания изменению образа жизни. Лечение диабета необходимо начинать как можно раньше.

Побочным эффектом проведенных работ является определенный (здоровый) скепсис в отношении новейших антидиабетических средств. Они явно эффективны, имеют свои преимущества, сравнительно мало побочных действий при монотерапии (1-3). Однако вопросы дифференцированного и комбинированного лечения исследованы крайне недостаточно. Наконец, отсутствует клинический опыт их длительного использования. Метформин и препараты сульфонилмочевины применяются уже более 50 лет, а такие препараты как эксенатид, римонабанд, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, глитазоны - 2-5 лет. Обсуждаемые исследования еще раз показали, что эндокринологическая диабетологическая экспертиза целей и форм лечения крайне важны, равно как и поиск новых антидиабетических препаратов. 

Литература

1.    Шварц, В. Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД-2). Проблемы эндокринологии. 2008; № 4.

2.    Шварц, В. Применение римонабанта для лечения сахарного диабета 2 типа (СД-2). Проблемы эндокринологии. 2008; № 6.

3.    Шварц, В. Новые направления медикаментозного лечения сахарного диабета 2 типа (СД-2). Клиническая медицина. 2008; № 9.

4.    Dluhi RG, McMahonn GT. Intensive Glycemic Control in the АССОRD and ADVANCE Trials. N Eng J Med. 2008; 358: 2630-2633.

5.    Holmann RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. Sep 2008 (интернет-публикация).

6.    Ismail-Beigi F, Moghissi ES. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective. Endocr Pract. 2008; 14: 639-643.

7.    Shichiri M, Kishakawa H, Ohkubo Y, et al. Long-term result of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetes patients. Diybetes Care. 2000; 23 (Suppl.2): B21-B29.

8.    The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effect of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Eng J Med. 2008; 358: 2545-2559.

9.    The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-2572.

10.    UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type-2 diabetes. (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-853.

Печать

Количество просмотров материалов
304777