Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления.

Введение

Наблюдаемый практически во всех странах мира рост числа лиц с превышением веса, причем с явной тенденцией поражения все более молодых людей, и несомненная связь ожирения с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2-го типа (СД-2), метаболического синдрома (МС), стеатоза печени, а также повышением смертности обусловливают интерес к проблеме. Экспериментальные и клинические исследования последних лет выявили новый феномен: ожирение приводит к воспалению жировой ткани (ВЖТ). Воспалительный процесс решающим образом сказывается на метаболической и секреторной функции жировой ткани (ЖТ) и играет ведущую роль в развитии сопровождающих ожирение патологических процессов. Оказалось, что многие лечебные факторы давно и успешно применяющиеся для лечения МС, СД-2, атеросклероза и его последствий реализуют свое терапевтическое действие, по крайней мере частично, путем уменьшения ВЖТ. Актуальность, новизна и перспективность темы послужили основанием для детального исследования проявлений, причин и последствий ВЖТ. Накоплено много новых фактов, которые значительно расширяют наши представления о казалось бы достаточно старой и известной проблеме ожирения. Автор попытался на основании публикаций провести анализ накопленных к 2008 году результатов изучения ВЖТ.

ЖТ развивается из эмбриональной мезодермы и состоит из адипоцитов, клеток стромы (фибробласты, гладкомышечные, тучные и эндотелиальные клетки) и экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), большая часть которого, в свою очередь, состоит из фибриллярного коллагена типа 1 и 3, а также гликопротеинов (ламинин, фибронектин, эластины). Представление о ЖТ как об инертном хранилище липидов и триглицеридов окончательно оставлено. Оказалось, что ЖТ метаболически весьма активна и секретирует более 30 гормоноподобных субстанций, объединенных термином «адипокины», которые регулируют широкий спектр метаболических и иммунных реакций не только в ЖТ, но и на уровне всего организма.

ВЖТ характеризуется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма в ЖТ, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты, уровень которых отражает выраженность процесса.

Клеточная инфильтрация

Ожирение сопровождается накоплением макрофагов в ЖТ. У животных и у людей установлена корреляция выраженности ожирения и количества макрофагов в ЖТ (9, 32). У лиц с очень большим превышением массы тела макрофаги могут составлять до 40% всех клеток ЖТ (64). Клеточная инфильтрация висцерального жира достоверно больше, чем подкожного (8, 55). Также найдено, что количество макрофагов существенно увеличивается в период накопления жира с бурным повышением веса (48). Эти результаты приводят к выводу, что как острая, так и хроническая перегрузка липидами усиливает инфильтрацию ЖТ макрофагами, т.е. усиливает воспалительную реакцию. Снижение веса сопровождается уменьшением выраженности воспалительного процесса в ЖТ (13) и коррелирует с уменьшением инфильтрации ткани макрофагами (10).

Морфологические исследования показали, что макрофаги в ЖТ локализуются преимущественно вокруг гипертрофированных и/или погибших адипоцитов, образуя характерную, так называемую венцеобразную, структуру (46). Полагают, что до 90% всех макрофагов ЖТ организовано в пределах этих структур (46). Причем большая часть этих макрофагов относится к фенотипу М1, обладающему провоспалительными свойствами (46). На основании накопления макрофагов вокруг погибших адипоцитов было высказано предположение, что одной из функций макрофагов является апоптоз измененных жировых клеток (12). В процессе апоптоза адипоцитов примерно половина макрофагов, локализованных в венцеобразной структуре, окружающей жировую клетку, погибает (46). Точный механизм гибели макрофагов неизвестен. Спекулятивно полагают, что после того как макрофаги поглотили некротизированные адипоциты, они сами, в силу ненадобности, разрушаются и тем самым поддерживают воспалительную реакцию.

При ожирении кроме макрофагов в ЖТ внедряются, хотя и в меньших количествах, нейтрофилы (6) и Т-лимфоциты (37). Сравнивая клеточный состав ЖТ у мышей в различные периоды после начала кормления диетой, индуцирующей ожирение, установлено, что проникновение в ЖТ нейтрофилов и Т-лимфоцитов на 3-7 дней опережает инфильтрацию макрофагами (17, 37). Поэтапная инфильтрация ткани – вначале нейтрофилами и Т-лимфоцитами, в последующем – макрофагами, описывается как характерное проявление любого воспалительного процесса.

При изучении иммунологических реакций в различных органах и тканях выявлено наличие двух фенотипов макрофагов: провоспалительных, активированных классическим путем (М1), и противовоспалительных, альтернативно активированных (М2). При ожирении в ЖТ определяются оба фенотипа (5, 32). У мышей в условиях продолжающейся нагрузки высококалорийной пищей и ростом ожирения наблюдается, с одной стороны, дальнейший рост общего количества макрофагов в ЖТ, с другой стороны изменение соотношения в пользу провоспалительного М1 фенотипа макрофагов (41). У больных c ожирением (30) или СД-2 (37) также преобладали М1 макрофаги. При применении розиглитазона, уменьшающего выраженность ВЖТ (62), происходит сдвиг от фенотипа М1 к М2 (58). Молекуляный механизм подобного сдвига связывается с экспрессией фактора транскрипции PPAR дельта/бета макрофагами (36). При блокаде PPAR дельта макрофаги теряют свойства активироваться альтернативным путем. Примечательно, что при сохранении сдвига фенотипа макрофагов в пользу М1 развивается инсулинрезистентность (ИР), а также усиливаются липолиз в адипоцитах и накопление липидов в печеночных клетках (36).

Одним из эффектов макрофагов в ЖТ является их угнетающее влияние на преобразование преадипоцитов в зрелые адипоциты (14). В результате тормозится гиперплазия ЖТ, число адипоцитов не увеличивается. В этих условиях нагрузка липидами ведет к гипертрофии имеющихся адипоцитов. У мышей с ожирением показана прямая корреляция между размерами адипоцитов и количеством макрофагов в ЖТ (46). Гипертрофия адипоцитов при ожирении давно известный факт и, как полагают, одна из причин метаболических и секреторных нарушений ЖТ. Вследствии угнетения дифференцировки преадипоциты по своим характеристикам становятся похожими на стромальные клетки ЖТ и приобретают способность продуцировать элементы ЭЦМ (48), что может способствовать развитию фиброза ЖТ при ожирении.

Также установлено стимулирующее влияние макрофагов ЖТ на ангиогенез (51). Это действие реализуется путем усиления экспрессии макрофагами фактора ангиогенеза PDGF (platalet-derived growth factor), который регулирует формирование эндотелиальных клеток.

Хемокины. Патогенез клеточной инфильтрации.

ВЖТ в первую очередь проявляется проникновением моноцитов из кровеносного русла в ЖТ и их преформированием в макрофаги. Миграция лейкоцитов из кровотока в ткани наблюдается при каждом воспалительном процессе в ответ на повреждающие стимулы (39). Преимущественно она имеет место в мелких сосудах, на уровне микроциркуляции (27). Миграция лейкоцитов контролируется их взаимодействием с эндотелиальными клетками и протекает в ряде последовательных шагов: связывание с адгезивными молекулами, перекатывание (роллинг), активация, прикрепление лейкоцитов к стенке сосуда, экстравазация. Решающим в этом процессе является адгезия молекул, которые экспримируются на поверхности как лейкоцитов, так и эндотелиальных клеток (3). Нестимулированные лейкоциты без этих адгезивных молекул не реагируют с сосудистой стенкой. Протеины семейства селектин (Р-селектин и Е-селектин) обеспечивают первичную активацию лейкоцитов (3), перекатывание (роллинг) лейкоцитов к эндотелию и их связывание с ICAM (intercellular adhesion molecule) и VCAM (vascular cell adhesion molecule), локализованных на поверхности эндотелиальных клеток. Затем, с участием РЕСАМ-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule-1) лейкоциты инфильтруют внесосудистое пространство. Молекулы РЕСАМ-1 локализуются на боковых мембранах эндотелиальных клеток, т.е. именно там, где лейкоциты проникают из сосудистого русла в ЖТ. Движение лейкоцитов определяется градиентом РЕСАМ-1, концентрация которого возрастает по направлению к экстравазальному пространству. У лиц с ожирением повышен уровень в крови перечисленных участников реакции адгезии – ICAM, VCAM, Р- и Е-селектин (44). Повышение уровня молекул адгезии указывает на активацию взаимодействия лейкоцитов и эндотелия при ожирении. Высокоразрешающая лазерная микроскопия особенно убедительно продемонстрировала активацию этого взаимодействия при ожирении в опытах на живых мышах при непосредственном динамическом наблюдении процесса прикрепления лейкоцитов к эндотелию и их перемещения в ЖТ (48).

Активация взаимодействия лейкоцитов и эндотелиальных клеток раскрывает финальный механизм развития ВЖТ, но не ее причины и инициирующие факторы. Так как выраженность ВЖТ прямо коррелирует со степенью ожирения и растет при нагрузке липидами, то напрашивается вывод, что эти факторы являются причиной ВЖТ. Довольно рано было обнаружено, что при ожирении адипоциты продуцируют в повышенных количествах хемокины (35), ответственные за адгезию моноцитов и их преформирование в ЖТ в макрофаги. Наибольшее значение придается МCР-1 (monocyte chemoattractant protein 1), известный также как CCL2 (chemokine ligand-2). Позже было найдено (32), что ЖТ у лиц с ожирением продуцирует довольно много различных хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11), а также рецепторы хемокинов (CCR1, CCR2, CCR3, CCR5). Проблема осложнилась с открытием секреции хемокинов и их рецепторов макрофагами ЖТ (44). При этом оказалось что они преимущественно продуцируютcя макрофагами фенотипа М1, обладающими провоспалительными свойствами (3). Стало ясно, что ВЖТ процесс самоподдерживающийся: макрофаги ЖТ привлекают дальнейшие моноциты/макрофаги. С учетом того, что макрофаги способствуют гипертрофии адипоцитов, которые, в свою очередь, в повышенных количествах экспримируют хемокины и их рецепторы, следует признать, что при ожирении имеет место порочный круг с положительной обратной связью: гипертрофированные адипоциты продуцируют хемокины и их рецепторы, которые инициируют рекрутирование моноцитов/макрофагов; последние способствуют дальнейшему увеличению гипертрофии адипоцитов, и, кроме того, вырабатывают протеины адгезии, что в итоге ведет к дальнейшему нарастанию воспалительной реакции.

Гипотезу о наличии подобного порочного круга подтверждают данные о тесном взаимодействие макрофагов и адипоцитов, меняющее функциональное состояние обеих видов клеток (12, 41, 59). In vitro показано, что секреторные продукты адипоцитов усиливают секрецию воспалительных цитокинов макрофагами. Эти данные были подтверждены исследованиями in vivo. Оказалось, что энзиматическая аблация адипоцитов у крыс увеличивает уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) при стимуляции липополисахаридом. Если инактивировать специфические для адипоцитов протеины, связывающие жирные кислоты, то это ведет в макрофагах к уменьшению секреции воспалительных цитокинов. Инактивация этих же протеинов, связывающих жирные кислоты в макрофагах, ведет к усилению сигнального пути инсулина и усвоения глюкозы в адипоцитах (24). С другой стороны, синтезируемые макрофагами цитокины меняют метаболическую и секреторную деятельность адипоцитов. Наиболее детально изученный цитокин фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) стимулирует в адипоцитах секрецию лептина, угнетает экспрессию адипонектина, а также приводит к ИР жировых клеток и усилению липолиза. Во взаимодействии макрофагов и адипоцитов участвует фактор транскрипции PPARα. Оказалось, что лиганды PPARα уменьшают экспрессию хемокина MCP-1 и цитокина ФНО-α как в адипоцитах, так и макрофагах, что, в итоге, уменьшает выраженность ВЖТ (62)

Сосудистая система

Одним из важных элементов воспалительного процесса является нарушение микроциркуляции. При ожирении установлено уменьшение кровотока в ЖТ: количество крови, протекающее в определенном объеме ткани в единицу времени, снижено (34, 56). Методом динамического наблюдения лазерным микроскопом у живых мышей в ЖТ при ожирении подтверждено замедление кровотока (48). Причины нарушения микроциркуляции до конца не ясны. Нарушения реологических свойств крови при замедлении кровотока в ЖТ не обнаруживались и они как причинный фактор исключены (48). Постулируется значение изменения функциональных свойств сосудистой стенки. В пользу такого предположения свидетельствует факт повышения проницаемости стенки сосудов ЖТ при ожирении (48). Интересно, что по мере роста ЖТ усиливается фенестрация капилляров, что является предпосылкой для повышения проницаемости сосудов.

Замедление кровотока постулируется как фактор ишемии, способствующий развитию метаболической дисфункции ЖТ, ведущей к повышению риска ССЗ (60). Гипоксия ЖТ была продемонстрирована непосредственными измерениями, а также опосредовано, на основании повышения содержания в ткани маркеров гипоксии (транскрипционный фактор, фактор-1-альфа). Гипоксия адипоцитов грызунов и человека приводила к стимуляции экспрессии провоспалительных адипокинов: ИЛ-6, лептина, фактора ингибиции миграции макрофагов, фактора роста васкулярного эндотелия. Гипоксия также стимулировала воспалительную реакцию макрофагов и тормозила дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты. В адипоцитах человека гипоксия повышала экспрессию GLUT4, уровень протеина и транспорт глюкозы, что свидетельствует о стимуляции утилизации глюкозы жировыми клетками в условиях недостатка кислорода. Сделан вывод, что гипоксия меняет метаболизм адипоцитов и функциональное состояние жировой ткани в целом, поддерживает воспалительный процесс и способствует развитию заболеваний, связанных с ожирением: в первую очередь атеросклероза и СД-2 (63).

При ВЖТ у людей и животных различными методами установлена эндотелиальная дисфункция (7). Найдена прямая корреляция между количеством макрофагов в ЖТ и степенью нарушения зависимой от эндотелия дилатации сосудов (48). Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть метаболические расстройства. ВЖТ ассоциируется с гипертонией, низким уровнем ЛПВП, высоким ЛПНП, гипертриглицеридемий, увеличением продукции жирных кислот и свободных радикалов, повышенной секрецией ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), т.е. состояний, при которых наблюдается эндотелиальная дисфункция (38, 43, 42, 57). Многие адипокины, продукция которых меняется при ВЖТ, способствуют развитию эндотелиальной дисфункции (21, 52). Эндотелиальная дисфункция, как известно, является фактором, инициирующим атеросклероз. Следовательно ВЖТ можно рассматривать как связующее звено между ожирением и атеросклерозом.

Фиброз

Хронический воспалительный процесс в большинстве тканей приводит к развитию фиброза. Увеличивается число соединительнотканных клеток и количество ЭЦМ. Этот же процесс имеет место в ЖТ при ожирении. Усиление интерстициального фиброза ЖТ при ожирении описано у детей (54) и взрослых (29). Методом электронной микроскопии показано, что фиброзный материал локализуется в виде аморфной зоны вокруг адипоцитов, что расценивается как признак повреждения ткани (48).

В развитии фиброза в ЖТ ведущее значение отводится преадипоцитам. Количественное определение источников ЭЦМ показало, что около 70% продуцируется адипоцитами. Культура клеток преадипоцитов, полученных из ЖТ людей с ожирением, под влиянием активированных макрофагов продуцирует все основные компоненты ЭЦМ: структурные протеины, включая коллаген (преимущественно тип 1) и предшественники коллагена, адгерирующие протеины (фибринектин-1 и его рецепторы), а также ламинины (гликозоамингликаны, протеогликаны). При этом в ЭЦМ наблюдалась активация таких ферментов, как металлопротеазы и гидроксилаза, участвующих в синтезе и деградации коллагена. Примечательно, что снижение веса в результате хирургического лечения больных с ожирением приводило к уменьшению системных параметров воспаления (уровня СРБ, фибриногена, лейкоцитов) и инфильтрации ЖТ макрофагами, но не снижала степень фиброза ЖТ (29). Следовательно, ВЖТ приводит к необратимым структурным, фибротическим изменениям ЖТ.

По-видимому, фиброз ЖТ мало отличается от фиброза других органов и тканей и имеет те же патофизиологические характеристики. Необратимость фибротических изменений, несмотря на уменьшение выраженности патологического процесса, известный биологический феномен, который особенно хорошо документирован для печени (53). Развитие фиброза ЖТ и его ирреверсибельность в определенной степени объясняют безуспешность терапии ожирения у части больных, несмотря на адекватность проводимого лечения.

Изменение секреции адипокинов

ЖТ является эндокринным органом, секретирующим гамму регуляторных субстанций, модулирующих метаболические и иммунные процессы локально в самой ЖТ, в других органах (в первую очередь, печени, мышцах, сосудах), а также на уровне всего организма. ВЖТ при ожирении сопровождается повышением секреции лептина, резистина, адипсина, ИАП-1, апелина, оментина, васпина, ретинол-связывающего протеина-4, компонентов ренин-ангиотензиновой системы, таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, а также хемокинов. Секреция адипонектина при ВЖТ, наоборот, снижена. Физиологическое и патофизиологическое значение основных адипокинов описано нами ранее (1). Здесь мы коснемся лишь изменений, связанных с ВЖТ.

Сдвиги секреции адипокинов, несомненно, способствуют развитию ВЖТ. Однако изменения продукции адипокинов не столько причина, сколько следствие ВЖТ. Разграничить источники повышенной продукции цитокинов – адипоциты или макрофаги – пока не представляется возможным. Исследование культуры клеток, полученной у лиц с ожирением, показывает усиление секреции цитокинов как изолированными адипоцитами, так и макрофагами (16). Причем в жировой ткани, особенно висцеральном жире, концентрация некоторых цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6) более чем в 100 раз выше по сравнению с концентрацией в циркулирующей крови (22). Это привело к заключению, что цитокины реализуют свое действие преимущественно не эндокринным, а паракринным путем. Также имеются данные об аутокринном действии этих провоспалительных цитокинов.

Наиболее известным и значимым цитокином несомненно является ФНО-α. Результаты последних исследований показывают, что большая часть ФНО-α ЖТ происходит из макрофагов (31) и лишь в ограниченном количестве из адипоцитов. Его действие при ожирении и ВЖТ весьма многогранно. Он стимулирует в макрофагах и эндотелиальных клетках секрецию других цитокинов (в том числе ФНО-α), усиливает экспрессию адгезивных молекул на поверхности клеток (что обусловливает воспалительную инфильтрацию тканей), активирует метаболизм арахидоновой кислоты (соответственно, продукцию простагландинов и тромбоксана, что в итоге приводит к повреждению сосудов и тромбообразованию). ФНО-α стимулирует в адипоцитах и макрофагах секрецию хемокина МСР-1 (65), что также усиливает инфильтрацию ЖТ воспалительными клетками.

В эндотелиальных клетках ФНО-α уменьшает образование оксида азота, что, в свою очередь, угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия (30). У больных гипертонией найдена тесная коррелятивная связь функционального состояния эндотелия и содержания ФНО-α и ИЛ-6 в крови (47). Роль ФНО-α в развитии нарушений функционального состояния сосудистой системы демонстрируется применением ингибиторов этого цитокина. Антитела к ФНО-α у больных ревматоидным артритом уменьшали эндотелиальную дисфункцию и показатели воспаления (4).

ФНО-α, по-видимому, является одним из факторов, реализующим угнетающее действие макрофагов на дифферецировку преадипоцитов в зрелые адипоциты. Соответственно, ФНО-α может способствовать развитию гипертрофии адипоцитов и росту ожирения, а также стимулировать фиброз ЖТ. ФНО-α также можно признать медиатором, который делает ВЖТ самоподдерживающимся процессом. Наконец, ФНО-α активирует внутриклеточные пути воспалительной реакции. В частности, ФНО-α активирует сигнальные пути, включающие IκB (Inhibitor of kappa B ), IKKβ (IκB Kinaseβ), NF-κB (Nuclear Factor-kappa B), что приводит к индукции секреции и экспрессии молекул адгезии, а также повышает содержание в клетках реактивных форм кислорода.

К детально изученным адипокинам относится также лептин. Он синтезируется практически только жировыми клетками, угнетает аппетит и прием пищи, воздействуя на рецепторы гипоталамуса. В условиях ожирения физиологические эффекты лептина не проявляются, что связано с развитием лептинрезистентности. Лептинрезистентность, несмотря на повышенный уровень лептина, обусловливает дальнейший рост ожирения. Помимо регуляции энергетического баланса лептин способен активировать такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, Т-лимфоциты, а также стимулировать секрецию цитокинов в этих клетках (21). Следовательно, повышенная секреция лептина при ожирении способствует развитию воспалительной реакции.

Адипонектин, в отличии от большинства других адипокинов, оказывает протективное действие. Он синтезируется в основном жировыми клетками. Его функция заключается в снижении гликемии и внутриклеточного уровня триглицеридов. Эти эффекты обусловливают повышение чувствительности тканей к инсулину. При состояниях, сопровождающихся воспалительной реакцией жировой ткани, секреция адипонектина снижена. Низкая секреция адипонектина обратно коррелирует с повышенным содержанием СРБ в крови (18). Адипонектин снижает секрецию ФНО-α, ИЛ-6, а также хемокинов (11). Кроме того, на изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-κB (28, 50), обязательного участника воспалительной реакции. Снижение секреции адипонектина при ожирении ведет к уменьшению указанного угнетающего влияния на NF-κB и тем самым может способствовать воспалению. Совокупность этих сдвигов объясняет противовоспалительное действие адипонектина. Причинно-следственная связь воспаления и гипоадипонектинемии при ожирении остается неясной. Вероятнее всего эти состояния по принципу прямой обратной связи усугубляют друг друга и образуют порочный замкнутый круг.

Свободные жирные кислоты. Оксидативный стресс

В развитии воспалительной реакции также имеют значение свободные жирные кислоты (СЖК), уровень которых при ожирении повышается в результате активации процесса липолиза в адипоцитах. СЖК воздействуют на воспалительные киназы JNK (c-Jun N-terminale Kinase) и IKKβ и, тем самым, активируют фактор транскрипции NF-κB. У грызунов СЖК в мышечных клетках активируют протеинкиназу-С (ПК-С), которая также способствует активации NF-κB. Внутривенная инфузия липидов приводила у крыс к активации ПК-С, IKKβ и NF-κB (26, 33). Следовательно, повышенный уровень СЖК способствует развитию воспалительной реакции, по-видимому, преимущественно за счет активации фактора транскрипции.

Воспалительная реакция всегда сопровождается оксидативным стрессом. Оксидативный стресс определяется как нарушение соотношения между продукцией реактивных форм кислорода и антиоксидантными защитными факторами. При ВЖТ больше исследованы последствия накопления реактивных форм кислорода, в частности, супероксида. Последний образуется при активации фермента никотинамид-динуклеотидфосфат (НАДФ)-оксидазы, которая локализуется на мембранах митохондрий (19, 49). В макрофагах супероксид образуется в больших количествах, чем в адипоцитах (2). Кроме того, супероксид выделяется нейтрофилами, фибробластами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов (25). Освобождающийся супероксид, и, возможно, другие реактивные формы кислорода, активируют ряд внутриклеточных киназ: JNK, ПК-С, p38 MARK, IKKβ. Эти киназы выявляются практически во всех типах клеток, включая адипоциты и макрофаги. Активация указанных киназ стимулирует экспрессию таких провоспалительных медиаторов, как ФНО-α, ИЛ-6, МСР-1. Примечательно, что последние, действуя локально или системно, стимулируют дальнейшее образование реактивных форм кислорода (40). Тем самым формируется петля обратной позитивной связи, процесс приобретает характер самоподдерживающегося с тенденцией к прогрессированию. Активация ПК-С определяет регуляцию и активацию НАДФ-оксидазы и ведет к продукции супероксида, в то время как активация IKKβ через ряд промежуточных субстаций в итоге ведет к генерации NF-κB, важнейшего фактора транскрипции, который контролирует НАДФ-оксидазу, многие воспалительные цитокины и такие адгезивные молекулы как ICAM-1 и VCAM-1 (15). Реактивные формы кислорода влияют на функциональное состояние этих адгезивных молекул и, таким путем, могут усиливать клеточную инфильтрацию ЖТ и нарушать функциональное состояние эндотелия (61).

Заключение

Полученные различными исследовательскими группами результаты не оставляют сомнений в том, что ожирение ведет к развитию воспалительного процесса в ЖТ. Выраженность этого воспаления довольно строго коррелирует со степенью ожирения. Фактором, который инициирует ВЖТ, скорее всего является острая и/или хроническая нагрузка липидами. При этом в ЖТ наблюдаются изменения, которые присущи воспалительной реакции независимо от причины и локализации: начальная инфильтрация нейтрофилами и лимфоцитами, несколько позже макрофагами, которые доминируют количественно и определяют дальнейшее развитие процесса. Секретирующиеся клетками ЖТ хемокины и адгезивные молекулы вызывают воспалительную клеточную инфильтрацию по схеме аналогичной для других органах и тканей. Сосудистая реакция и изменения эндотелия при ВЖТ также не имеют принципиальных отличий. Весьма важным является открытие развития фиброза ЖТ при ожирении. Это подчеркивает, что воспаление в ЖТ, как и при других локализациях, имеет следствием необратимые структурные перестройки, обусловливающие чрезвычайные трудности лечения и выдвигающие на первый план необходимость профилактических мероприятий.

На основании соответствия воспалительного процесса в ЖТ общепатологическим закономерностям мы правомочны определять ожирение как хроническое воспалительное заболевание. При этом ВЖТ процесс самоподдерживающийся, способствующий дальнейшему развитию и прогрессированию как воспаления, так и ожирения. Причем пути самоподдержки весьма разнообразны и осуществляются на уровне тканевых, клеточных и внутриклеточных механизмов.

Однако ВЖТ имеет принципиальные отличия, обусловленные особенностью ЖТ. Воспалительная реакция реализуется в ткани, составляющей весьма внушительную часть организма (порой ЖТ составляет 50% и более массы тела) и уже в силу этого следует ожидать системные последствия. С другой стороны, ЖТ представляет собой активнейший эндокринный и метаболический орган. Изменения секреции адипокинов, сдвиги в жировом и углеводном обмене, характерные для ВЖТ, способствуют развитию атеросклероза, артериальной гипертонии, СД-2, МС. ВЖТ следует признать связующим звеном между этими заболеваниями и ожирением.

Лечение и профилактика ожирения сегодня проводятся без учета ВЖТ. В обозримом будущем ведущее значение при лечении ожирения несомненно будет иметь снижение веса за счет изменения образа жизни, применения медикаментозных и хирургических методов. Однако роль ВЖТ в патогенезе ожирения и связанных с ним заболеваний, решающим образом сказывающихся на продолжительности жизни и структуру смертности, определяет важность и перспективность поиска методов воздействия на воспалительный процесс в ЖТ.

Литература

1.    Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009; № 1.
2.    Babior BM. Phagocytes and oxidative stress. Am J Med. 2000; 109: 33–44.
3.    Blankenburg S, Barbaux S, Tiret L. Adhesion molecules and atherosclerosis. Atherosclerosis.  2003: 170: 191-203.
4.    Bosello S, Santoliquido A, Zoli A, et al. TNF-alpha blockade induces a reversibile but transient effect on endothelial dysfunction in patients with long-standing severe rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2008; 27: 833-839.
5.    Bourlier V, Zakaroff-Girard A, Miranville A, et al. Remodeling phenotype of human subcutaneous adipose tissue macrophages. Circulation. 2008; 117: 806-815.
6.    Bouloumie A, Casteilla L, Lafontan M. Adipose tissue lymphocytes and macrophages in obesity and insulin resistance : makers or markers, and which comes first? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1211-1213.
7.    Bouskela E, Kraemer de Aguiar LG, Nivoit P, et al. Vascular dysfunction in metabolic disorders: evaluation of some therapeutic interventions. Bull Acad Natl Med. 2007; 191(3): 475-492.
8.    Cancello R., Clement K. Is obesity an inflammatory illness? Role of low-grade inflammation and macrophage infiltration in human white adipose tissue. BJOG. 2006; 113: 1141–1147. 
9.    Cancello R, Henegar C, Viguerie N, et al. Reduction of macrophage infiltration and chemoattractant gene expression changes in white adipose tissue of morbidly obese subjects after surgery-induced weight loss. Diabetes. 2005; 54: 2277-2286.
10.    Cancello R, Tordjman J, Poitou C, et al. Increased infiltration of macrophages in omental adipose tissue is associated with marked hepatic lesions in morbid human obesity. Diabetes. 2006; 55: 1554-1561.
11.    Cheng KH, Chu CS, Lee KT, et al. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 268-274.
12.    Cinti S., et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J. Lipid Res. 2005; 46: 2347–2355. 
13.    Сlement K, Viguerie N, Poitou C, et al. Weight loss regulates inflammation-related genes in whitr adipose tissue of obese subjects. FASEB J. 2004; 18: 1657-1669.
14.    Constant VA, Gagnon A, Yarmo M, et al. The antiadipogenic effect of macrophage-conditioned medium depends on ERK1/2 activation. Metabolism. 2008; 57: 465-472.
15.    Creager MA, Luscher TF, Cosentino F, Beckman JA. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I. Circulation. 2003; 108: 1527–1532.
16.    Curat CA, Wegner V, Sengenes C, et al. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin. Diabetologia. 2006; 49: 744-747.
17.    Elgazar-Carmon V, Rudich A, Hadad N, Levy R. Neutrophilis transienty infiltrate intra-abdominal fat in the course of high fat feeding. J Lipid Res. 2008;
18.    Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes. 2003; 52: 942-947.
19.    Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2002; 23: 599–622.
20.    Fantuzzi G, Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J Leukoc Biol. 2000; 68:  437–446.
21.    Fantuzzi G, Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 996-1003.
22.    Fernandez-Real J M, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rew. 2003; 24: 278 – 301.
23.    Fox C.S., et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation. 2007; 116: 39–48.
24.    Furuhashi M, Fucho R, Gorgun CZ, et al. Adipocyte/macrophage fatty acid-binding proteins contribute to metabolic deterioration through actions in both macrophages and adipocytes in mice. J Clin Invest. 2008; 118: 2640-2650.
25.    Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. Circ Res. 2000; 17: 86.
26.    Griffin ME, et al. Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase C theta and alterations in the insulin signalling cascade. Diabetes. 1999; 48: 1270-1274.
27.    Hatoum OA, Heidemann J, Bnion DG. The intestinal microvasculature as a therapeutic target in inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad. 2006; 1072: 78-97.
28.    Hattori Y, Nakano Y, Hattori S, et al. High molecular weight adiponectin activates AMPK and suppressed cytokine-induced NF-kappaB activation in vascular endothelial cells. FEBS. 2008; 582: 1719-1724.
29.    Henegar C, Tordjmin J, Achard V, et al. Adipose tissue transcriptomic signature highlights the pathological relevance of extracellular matrix in human obesity. Genome Biol. 2008; 9: 14-27.
30.    Hess K, Marx N. Bedeutung der Fettinflammation fur Insulinresistenz and Atherogenese. Diabetes, Stoffw Herz. 2007;16: 433-440.
31.    Hoch M, Eberle AN, Peterli R, et al. LPS induces interleukin-6 and interleukin-8 but not tumor necrosis factor-alpha in human adipocytes. Cytokine. 2008; 41: 29-37.
32.    Huber J, Kiefer FW, Zeyda M, et al. CC chemokine and CC chemokine receptor profiles in visceral and subcutaneous adipose tissue are altered in human obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2008;
33.    Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F, et al. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha. Diabetes. 2002; 51: 2005-2011.
34.    Kampf C., Bodin B., Kallskog O., Carlsson C, Jansson L. Marked increase in white adipose tissue blood perfusion in the type 2 diabetic GK rat. Diabetes. 2005; 54: 2620–2627. 
35.    Kanda H, Tateya S, Tamori Y, et al. MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity. J Clin Invest. 2006; 1494-1505.
36.    Kang K, Reilly SM, Karabacak V, et al. Adipocyte-derived Th2 cytokines and myeloid PPARdelta regulate macrophage polarization and insulin sensitivity. Cell Metab. 2008; 7: 485-495.
37.    Kintscher U, Hartge M, Hess K, et al. T-lymphocyte infiltration in visceral adipose tissue: a primary event in adipose tissue inflammation and the development of obesity-mediated insulin resistance. Artherioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1304-1310.
38.    Kita T, Kume N, Minami M, et al. Role of oxidized LDL in atherosclerosis. Ann NY Acad Scie. 2001; 947: 199–206. 
39.    Kumar V, Fausto N, Abbas A. Acute and chronic inflammation. In Robbins and Cotran. Pathlogic basis of disease. 7th edition. Philadelphia, Pennsylvania, USA. 2005; 47-86.
40.    Kunsch C, Medford RM. Oxidative stress as a regulator of gene expression in the vasculature. Circ Res. 1999; 85: 753–766.
41.    Lumeng C.N., Bodzin J.L., Saltiel A.R. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J. Clin. Invest. 2007; 117: 175–184.
42.    Matsuoka H. Endothelial dysfunction associated with oxidative stress in human. Diabetes Res Clin Practice. 2001; 54(Suppl): S65–72.
43.    McIntyre M, Bohr DF, Dominiczak AF. Endothelial function hypertension: the role of superoxide anion. Hypertension. 1999; 34: 539–545.
44.    Miller MA, Cappuccio FP. Cellular adhesion molecules and their relationship with measures of obesity and metabolic syndrome in a multiethnic population. Int J Obes (Lond.). 2006; 30: 1176-1182.
45.    Miranville A, Sengenes C, et al. From blood monocytes to adipose tissue-resident macrophages: induction of diapedesis by human mature adipocytes. Diabetes. 2004; 
46.    Murano I, Barbatelli G, Parisani V, et al. Dead adipocytes, detected as crown-like structures, are prevalent in visceral fat depots of genetically obese mice. J Lipid Res. 2008; 49: 1562-1568.
47.    Naya M, Tsukamoto T, Morita K, et al. Plasma interleukin-6 and tumor necrosis phactor-alpha can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients. Hypertens Res. 2007; 30: 541-548.
48.    Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, et al. In vivo imaging in mice reveals local cell dynamics and inflammation in obese adipose tissue. J Clin Invest. 2008; 118: 710–721.
49.    Nisoli E, Clementi E, Carruba MO, Moncada S. Defective mitochondrial biogenesis. A hallmark of the high cardiovascular risk in the metabolic syndrome? Circ Res. 2007; 100: 795–806.
50.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein , inhibits endothelial NF-kB signalling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2006; 120: 1296-1301.
51.    Pang C, Gao Z, Yin J, et al. Macrophage infiltration into adipose tissue may promote angiogenesis for adipose tissue remodelling in obesity. Am J Phisiol Endocrinol Metab. 2008;
52.    Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes. Am J Cardiol. 2001; 88: 10–15.
53.    Ricard-Blum S, Bresson-Hadni S, Vuitton DA, et al. Hydroxypyridinum collagen crosslinks in human liver fibrosis: study of alveolar echinococcosis. Hepatology. 1992; 15: 599-602.
54.    Sbarbati A, Osculati F, Silvagni D, et al. Obesità and inflammation: evidence fora n elementary lesion. Pediatrics. 2006; 117: 220-223.
55.    Sell H., Dietze-Schroeder D., Eckel J. The adipocyte-myocyte axis in insulin resistance. Trends Endocrinol. Metab. 2006; 17: 416–422. 
56.    Simonsen L., Enevoldsen L.H., Bulow J. Determination of adipose tissue blood flow with local 133Xe clearance. Evaluation of a new labelling technique. Clin. Physiol. Funct. Imaging. 2003; 23: 320–323.
57.    Steinberg HO, Tarshoby M, Monestel R, et al. Elevated circulating free fatty acid levels impair endothelium-dependent vasodilation. J Clin Invest. 1997; 100: 1230–1239.
58.    Stienstra R, Duval C, Keshtkar S, et al. PPARgamma activation promotes infiltration of alternatively activated macrophages into adipose tissue. J Biol Chem. 2008;
59.    Suganami T., Nishida J., Ogawa Y. A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 2062–2068. 
60.    Summers L.K., Samra J.S., Frayn K.N. Impaired postprandial tissue regulation of blood flow in insulin resistance: a determinant of cardiovascular risk? Atherosclerosis. 1999; 147: 11–15.
61.    Taniyama Y, Griendling KK. Reactive oxygen species in the vasculature: molecular and cellular mechanisms. Hypertension. 2003; 42: 1075–1081.
62.    Toyoda T, Kamei Y, Kato H, et al. Effect of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha ligands in the interaction between adipocytes and macrophages in obese adipose tissue. Obesity (Silver Spring). 2008; 16: 1199-1207.
63.    Trayhurn P, Wang B, Wood IS. Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of tissue function in obesity? Br J Nutr. 2008; 96: 1-9.
64.    Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112: 1796-1808.
65.    Zhu J, Yong W, Wu X, et al. Anti-inflammatory effect of resveratrol on TNF-alpha-induced MCP-1 expression in adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 369: 471-477.

 

Метки: Воспаление жировой ткани

Печать

Количество просмотров материалов
302249