Воспаление жировой ткани (часть 2). Патогенетическая роль при сахарном диабете 2-го типа.

Введение

Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) характеризуется cочетанием инсулинрезистентности мышц, печени, жировой ткани и прогрессирующего нарушения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Развитие СД-2 связано с генетическими факторами и влиянием окружающей среды. Среди последних ведущее значение придается положительному энергетическому балансу и недостаточной физической активности. Вкупе с генетической предрасположенностью они предопределяют также развитие ожирения. Связь ожирения и СД-2 подтверждена многочисленными наблюдениями. Особенно наглядно эта связь демонстрирует 9-кратное повышение риска развития СД-2 у мужчин с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² (76). Примерно 80% больных СД-2 имеют ожирение (22).

Патогенез развития СД-2 при ожирении до конца не ясен. Ведущее значение придается метаболическим расстройствам. Особенно выделяется (1) роль активации липолиза в адипоцитах висцерального жира, которая способствует повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через воротную вену в печень и способствующих ее стеатозу. Открытие и исследование феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ) при ожирении расширили наши знания о патогенезе СД-2. Морфологические и функциональные проявления ВЖТ описаны в первой части этого обзора (3). В данном разделе мы представляем результаты научных исследований последнего десятилетия, раскрывающие роль и механизм влияния ВЖТ на развитие СД-2. 
Накоплены убедительные свидетельства связи ВЖТ и СД-2. При этом СД-2 наблюдается повышение содержания в крови маркеров воспалительного процесса – С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитов, таких цитокинов как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) (57). В меньшей степени они повышены при СД-2 без сопутствующего ожирения (84). Развитие СД-2 при ВЖТ связывается с нарушением чувствительности тканей к инсулину. Однако накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что ВЖТ обусловливает также дисфункцию β-клеток. Проведенный анализ позволил нам выделить три решающие патогенетические пути развития СД-2 под влиянием ВЖТ. Наибольшее значение имеет нарушение секреции адипокинов. Важную роль в патогенезе СД-2 играют также метаболические сдвиги, индуцированные ВЖТ. Наконец, развитию СД-2 способствует собственно воспалительная реакция, особенно на внутриклеточном уровне. Подобное разделение весьма условно и служит больше аналитическим целям. Нарушения при ВЖТ, приводящие к развитию СД-2, теснейшим образом переплетены, физиологически взаимосвязаны, взаимообусловливают и дополняют друг  друга.

Роль нарушения секреции адипокинов

Жировая ткань (ЖТ) секретирует более 30 гормоноподобных субстанций (адипокинов), регулирующих различные стороны метаболических и иммунных процессов в организме (2). К числу адипокинов, секреция которых изменена при ВЖТ и играющих патогенетическую роль при СД-2, относятся адипонектин, лептин, ФНО-α, ИЛ-6, МCР-1 (monocyte chemoattractant protein-1), и ряд других.
АДИПОНЕКТИН секретируется практически только адипоцитами, играет важную роль в регуляции энергетического метаболизма и обладает широким спектром протективных свойств. Адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, оказывает противоспалительное и антиатерогенное действие. При ВЖТ секреция адипонектина снижена, что объясняется способностью  ФНО-α угнетать продукцию этого адипокина (содержание ФНО-α в ЖТ при воспалительном процессе существенно повышено; см. часть 1 обзора). Эти данные хорошо согласуются с корреляцией степени снижения адипонектина и повышения уровня СРБ в крови (24). С другой стороны, адипонектин способен подавлять воспалительную реакцию в ЖТ. Он снижает секрецию ФНО-α, ИЛ-6, а также хемокинов (14). Хемокины, как известно, обеспечивают накопление иммуннокомпетентных клеток в очагах воспаления. Кроме того, на изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-κB (30, 54), обязательный участник воспалительной реакции, способный препятствовать действию инсулина. 
Во многих клинических исследованиях найдена прямая корреляция содержания адипонектина в крови и степени ИР (4, 42). Эта ассоциация проявляется независимо от таких параметров как пол, возраст, количество и распределение жира в организме. При наблюдении пима-индейцев установлено, что гипоадипонектинемия приводит со временем к снижению чувствительности тканей к инсулину, а высокий исходный уровень адипонектина достоверно снижает риск развития СД-2 (47, 66). Уровень адипонектина снижен при формах сахарного диабета, протекающих с выраженной ИР: СД-2 (35), диабет беременных (59), диабет с липодистрофией (36). Каузальная роль снижения секреции адипонектина в развитии ИР подтверждается исследованиями резус-обезьян, у которых спонтанно развивается СД-2. Оказалось, что в период, предшествующий развитию гипергликемии, у этих животных закономерно снижается уровень адипонектина (36). 
Примечательно, что экспрессия рецепторов адипонектина снижена у лиц с СД-2 в скелетных мышцах (16), а также в мышечных и жировых клетках у ожиревших мышей с ИР (49). Найдена корреляция между нарушением экспрессии гена рецептора адипонектина и ИР у лиц без диабета, но имеющих близких родственников с этим заболеванием (20). Эти данные раскрывают новый патофизологический аспект; при ВЖТ не только снижена секреция адипонектина, но и развивается адипонектинрезистентность. Одновременная резистентность к адипонектину и инсулину способствует прогрессированию СД-2 и определяет сложности лечения. 
ЛЕПТИН относится к наиболее изученным адипокинам. Его секреция при ожирении существенно повышена (17). Помимо регуляции энергетического баланса он способен активировать такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, Т-лимфоциты, а также стимулировать секрецию цитокинов в этих клетках (25). Следовательно, повышенная секреция лептина при ожирении способствует развитию воспалительной реакции. Таким опосредованным путем лептин может способствовать развитию СД-2. Найдена положительная корреляция между уровнем лептина в крови и чувствительностью к инсулину, ИМТ, размером талии, гипергликемией (56). Не опровергая эти данные, другими исследователями подчеркивается, что лептин не играет большой роли в развитии ИР (65).
Цитокинам ФНО-α и ИЛ-6, секретирующимися в больших количествах воспалительными клетками ЖТ, отводится значительное место в развитии СД-2 (40). Механизмы реализации продиабетогенного эффекта весьма различны: они изменяют сигнальные пути инсулина, метаболизм адипоцитов, угнетают секрецию адипонектина и стимулируют выделение лептина, а также влияют на обмен веществ в мышцах и печени. 
Как известно, в физиологических условиях инсулин связывается с рецептором клеточной мембраны. Структура последнего меняется, что ведет к активации тирозинкиназы, к аутофосфорилированию тирозина на внутриклеточном участке рецептора инсулина. К этим аутофосфорилированным местам присоединяются внутриклеточные адапторпротеины, в первую очередь, субстрат инсулинового рецептора-1 (IRS-1). При этом на специфических местах IRS-1 фосфофорилируется тирозин, что активирует дальнейшие регуляторные сигнальные пути и в итоге приводит к реализации инсулинспецифических реакций. ФНО-α и ИЛ-6 активируют внутриклеточную серинкиназу (19), которая, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1). Фосфорилирование серина играет решающую роль в инактивации IRS-1. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается ИР. Имеются данные о том, что фосфорилирование серина способно приводить даже к саморазрушению молекулы IRS-1. Связь между фосфорилированием серина IRS-1и развитием ИР и СД-2 убедительно продемонстрирована многими исследованиями (28). Фосфорилирование серина IRS-1лежит в основе механизма развития ИР и СД-2 не только при воздействии цитокинов, но и множества других, если не большинства факторов, снижающих чувствительность тканей к инсулину. 
ФНО-α, кроме активации серинкиназы, ослабляет действие инсулина и другими путями. ФНО-α  повышает уровень неэстерифицированных СЖК в сыворотке крови, что ведет к ИР во многих тканях  (61). В жировой ткани ФНО-α подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, меняет секрецию жировыми клетками адипонектина и ИЛ-6 (62). В гепатоцитах ФНО-α подавляет экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в оксидации жирных кислот, и, кроме того, повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот (62).
Роль других адипокинов в развитии СД-2 исследована в меньшей степени. У мышей с дефектом МСР-1 при кормлении высококалорийной пищей ИР не развивается (77), что может свидетельствовать об участии этого наиболее значимого хемокина в патогенезе СД-2. Резистин, секреция котрого существенно повышена при ВЖТ, вызывает у животных ИР и СД-2 (7). Однако результаты исследования этого адипокина у людей весьма противоречивы (75). Развитию ИР и СД-2 также способствуют ингибитор активатора плазминогена-1 (39, 48), адипсин (15), оментин (80), васпин (82), ретинол связывающий протеин-4 (18), обестатин (12).

Метаболические расстройства


Выделяемые макрофагами воспалительные цитокины существенно меняют метаболическую и секреторную деятельность адипоцитов, что объясняет выраженные расстройства жирового обмена, сопровождающие ВЖТ. ФНО-α, накапливающийся в довольно больших концентрациях в ЖТ, паракринным путем действует на адипоциты и нарушает сигнальные пути инсулина. В результате нарушается тормозное влияние на липолиз. Из депонированных в адипоцитах триглицеридов освобождаются СЖК и глицерол, уровень которых в крови существенно повышается. СЖК уменьшают усвоение глюкозы мышечными клетками (Randle-механизм) и стимулируют печеночный глюконеогенез как через энзимную регуляцию, так и через поставку носителя энергии. Глицерол при этом служит субстратом для ускоренного глюконеогенеза. ИР адипоцитов влияет на гомеостаз глюкозы также опосредовано, путем вторичных изменений печени и мышц (9). Мыши с инактивированным в адипоцитах транспортным мембранным механизмом усвоения глюкозы GLUT4 (инсулинзависимым и специфичным для ЖТ) развивают недостаточночть усвоения глюкозы, гиперинсулинемию и ИР мышц и печени подобно тому, как это наблюдается при СД-2 у людей (5). Эти данные подтверждают каузальную роль ЖТ в развитии СД-2.
Кроме того, ФНО-α в ЖТ подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза (62). В гепатоцитах ФНО-α угнетает экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в оксидации жирных кислот, и повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот (62). 
Причиной метаболических расстройств при ВЖТ является также гипоадипонектинемия. В митохондриях печеночных клеток адипонектин усиливает оксидацию жирных кислот (79). Это действие основано на фосфорилировании АМФ-киназы, что ведет а) к уменьшению концентрации малонил-коэнзима-А в цитозоле клеток и увеличению поступления жирных кислот в митохондрии, б) к активации фактора траскрипции РРАR-α, который регулирует синтез митохондриальных энзимов, оксидирующих жирные кислоты (72). Путем инактивации ацетилкоэнзима-А-карбоксилазы под влиянием адипонектина усиливается оксидация жирных кислот также в мышечных клетках, что имеет следствием уменьшение содержания в клетках липидов, в первую очередь - триглицеридов. При гипоадинопектинемии этот эффект не реализуется и повышается отложение жира в клетках печени (68) и мышц (70). Эктопическое накопление липидов играет важную роль в развитии ИР (58, 69).
Снижению чувствительности к инсулину способствует повышение вне- и внутриклеточного уровня СЖК (10). Реализуется этот эффект частично за счет активации ПК-С. ПК-С стимулирует серинкиназу, инактивирует СРИ-1 и, таким путем, ведет к ИР (43). Этот механизм убедительно доказывается тем, что у мышей без ПК-С не развивается индуцированная жиром ИР.

Роль внутриклеточных воспалительных изменений в развитии СД-2

Роль воспалительного процесса в патогенезе СД-2 следует из эффективности применения противовоспалительных средств. Еще в 1876 году Еbstein (23) описал исчезновение симптомов сахарного диабета при применении больших доз салицилата натрия. Позднее эти данные были подтверждены наблюдениями уменьшения глюкозурии под влиянием этого препарата (78). Современными методами подтверждено гипогликемизирующее действие салицилатов (8). Особенно убедительно значение воспаления доказывается фактом снижения гипергликемии у лиц СД-2 при ингибировании ИЛ-1 человеческим рекомбинантом этого воспалительного цитокина (45). В силу выраженных побочных эффектов указанные противовоспалительные препараты не нашли практичекого применении при лечении СД-2.
Как указано выше, ВЖТ способствует развитию СД-2 путем изменения секреции адипокинов и метаболических процессов в адипоцитах. Важную роль при этом играют внутриклеточные пути воспаления. Особое место отводится нуклеарному фактору транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B). Этот фактор в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB (Inhibitor of kappa B)-белками, преимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипции NF-κB  высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует гены ФНО-α, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезивных комплексов (селектинов, ICAM, VCAM), ингибиторов и активаторов апоптоза и ряда другух регуляторных субстанций. Экспрессия этих регуляторных субстанций поддерживает воспалительный процесс, а также способствует развитию ИР. 
Фосфорилирование IκBα активируется IκB-киназой (IKK). Последняя представлена тремя субтипами: IKKα, IKKβ и IKKγ. Ведущая роль в фосфорилировании IκBα и последующем развитии ИР принадлежит IKKβ. Последняя активируется ФНО-α (83). Роль IKKβ подтверждается экспериментальными данными: у грызунов с высоким уровнем этой киназы действие инсулина ослаблено (83). Инактивация этой киназы также определяет гипогликемизирующее действие аспирина и салицилатов. Блокада IKKβ улучшала чувствительность тканей к инсулину, нарушенной ожирением (6). У мышей с хроническим воспалением печени наблюдается внутрипеченочная селективная активация NF-κB при одновременном повышении экспрессии IKKβ (11). У этих животных развиваются типичные для СД-2 метаболические сдвиги. Все эти данные свидетельствуют о значении IKKβ для развития ИР. IKKβ в каскаде регуляторных систем обязательный предшественик NF-κB. Поэтому сегодня чаще говорят о нарушении IKKβ/NF-κB внутриклеточного сигнального пути как об одном из ведущих факторов в патогенезе ИР (71).
Наряду с этим путем, при ВЖТ воспалительные цитокины активируют в адипоцитах внутриклеточную воспалительную киназу JNK (c-Jun N-terminal  kinase), способствующую фосфорилированию серина в молекуле IRS-1 и подавляющую внутриклеточный сигнальный путь инсулина. Этим же путем могут снижать чувствительность тканей к инсулину СЖК, способные стимулировать воспалительные киназы IKKβ и JNК (26, 38). По-видимому, известный феномен развития ИР под влиянием ФНО-α также реализуется за счет активации JNК-1 (51). Современные исследовательские данные обосновывают представление о ведущей роли  JNК и IKKβ/NF-κB в развитии ИР и СД-2 при ВЖТ (11, 33, 64).
Экспериментальными работами показано значение активации ферментов эндоплазматического ретикулума (ЭР) в развитии ИР (34). ЭР служит хранению, вызреванию и транспортировке большинства белковых молекул, синтезируюемых клеткой. Среди множества ферментов, необходимых для вызревания протеинов, выделим IRE-1 (inositol-requiring enzyme-1) и PERК (PKR-like endoplasmatic-retikulum kinase), которые способствуют активации JNK-1 и IKKβ/NF-κB (74) и, в итоге, приводят к развитию ИР. С этими результатами хорошо согласуется факт активации ЭР при диетических моделях как ожирения, так и ИР у грызунов (55).
В связи с широким применением агонистов РРАRγ  для лечения метаболических расстройств, изменения ядерных рецепторов этого фактора транскрипции при СД-2, ожирении, ВЖТ привлекают пристальное внимание исследователей. Оказалось, что РРАRγ макрофагов определяющим образом важны для действия инсулина в мышечных и печеночных клетках (31). В этих клетках, при инактивации РРАRγ макрофагов, нарушается толерантность к глюкозе и развивается ИР. Следовательно, воспалительная инфильтрация макрофагами может приводить к ИР путем изменения рецепторов РРАRγ.
Наконец, активация оксидативного стресса, характерная для ВЖТ (см. часть 1 обзора), также способствует развитию СД-2. Накапливающиеся реактивные формы кислорода активируют такие внутриклеточные киназы как JNК, IKKβ, ПК-С, способные различными путями прерывать сигнальный путь инсулина. В развитии ИР в результате оксидативного стресса особенно  выделяется роль JNК-1 (33, 52). 

Изменения функционального состояния β-клеток


Исследования последних лет показали роль ВЖТ в развитии дисфункции β-клеток поджелудочной железы и снижении секреции инсулина. Один из механизмов заключается в экспозиции повышенной концентрацией глюкозы или СЖК, или их сочетанием (13), оказывающим токсическое влияние на β-клетки. Воздействие гипергликемии и гиперлипидемии активирует в β-клетках оксидативный стресс (46). Особенностью β-клеток является низкая продукция антиоксидантных энзимов (27, 63). Следствием этого является накопление в β-клетках реактивных форм кислорода, активирующих JNK. Последняя стимулирует фосфорилирование серина в молекуле IRS-1, что ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в β-клетках. Ингибирование JNK у мышей с моделью СД-2 восстанавливет функцию β-клеток, уменьшает ИР и улучшает толерантность к глюкозе (13). Активация JNK рассматривается как важнейший механизм, ведущий при СД-2 к дисфункции β-клеток (41, 44). 
Другим механизмом нарушения функциональной деятельности β-клеток поджелудочной железы может быть накопление в них липидов, наблюдающееся при повышении уровня СЖК у больных СД-2 (73). Наконец, следует отметить, что адипонектин in vitro и in vivo у мышей стимулировал секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы (53). Эти результаты согласуются с обнаружением на β-клетках рецепторов А. Следовательно, одной из причин снижения секреции инсулина β-клетками может быть характерная для ВЖТ гипоадипонектинемия. 

Заключение

Открытие феномена ВЖТ при ожирении и исследование изменений в регуляторных и метаболических процессах, развивающихся вследствии воспалительной реакции, существенно дополняют и расширяют наши представления о патогенезе СД-2. Давно известная, но патофизиологически до конца неясная, высокая частота развития СД-2 при ожирении с современных позиций объясняется ВЖТ, которое служит ведущим звеном, связывающим эти состояния. Появились первые сообщения о том, что у части больных ожирением не развивается ВЖТ и именно у них не наблюдается ИР (9), считающейся характерным признаком ожирения. 
ВЖТ реализует свое диабетогенное действие различными путями. Ведущее значение имеет изменение секреции адипокинов, в первую очередь, снижение образования адипонектина и стимуляция продукции ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6. В результате нарушаются обменные процессы, активируется липолиз в адипоцитах, в крови повышается уровень СЖК, триглицеридов, наблюдается эктопическое накопление липидов в печени, мышцах, а также β-клетках. С другой стороны, изменение содержания адипокинов в жировой ткани угнетает на рецепторном и внутриклеточном уровне действие инсулина. Адипокины, особенно, цитокины, влияют на инсулиновый сигнальный путь и меняют внутриклеточный каскад воспалительных киназ. На внутриклеточном уровне ВЖТ стимулирует секрецию цитокинов, оксидативный стресс, активирует ферменты ЭР. В результате стимулируются JNK и IKKβ/NF-κB, играющие ключевую роль в развитии ИР. JNK реализует свое действие путем стимуляции фосфорилирования аминокислоты серина в молекуле IRS-1, инактивируя тем самым важнейший внутриклеточный сигнальный путь инсулина. NF-κB , по видимому, обусловливает снижение чувствительности тканей к инсулину за счет усиления воспалительного процесса и за счет стимуляции экспрессии цитокинов. Совокупность перечисленных сдвигов обусловливает ИР. Однако ВЖТ приводит к развитию СД-2 также путем нарушения функционального состояния β-клеток и способствует прогрессированию снижения секреции инсулина.
Концепция ВЖТ как звена патогенеза СД-2 не отрицает накопленных знаний о значении метаболических нарушений в развитии СД-2. Она только дополняет их и раскрывает причины этих метаболических нарушений.
Если ВЖТ является патогенетическим фактором развития СД-2, то ставится вопрос – не влияют ли подобным образом воспалительные процессы в других органах и тканях? При анализе этого вопроса оказалось, что данные литературы весьма скудны. Учитывая, что выраженные воспалительные процессы чаще сопровождаются снижением веса тела и нарушением трофико-анаболических процессов нелогично ожидать при этих условиях развития ИР и гипергликемических состояний. Ведущим воспалительным заболеванием современности является синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД) при ВИЧ-инфекции. Этому синдрому посвящена необозримая литература. Исследования метаболизма при СПИДе выявили дислипидемию, проявляющуюся снижением уровня общего холестерола, ЛПНП, ЛПВП и повышением уровня триглицеридов. Изменения углеводного обмена не столь однозначны. У ВИЧ-инфицированных людей чаще развивается ИР в сравнении с неинфицированными людьми (60). Однако это скорее результат медикаментозного лечения. Исследования, проведенные до эры эффективного медикаментозного лечения ВИЧ-инфекции, не выявляли учащения ИР (32, 50). У больных сепсисом также не найдено учащения ИР и СД-2 (21). Ухудшение диабетического статуса при выраженной инфекции связывается с повышенной продукцией гормонов стресса, в первую очередь кортизола. На основании этих данных можно заключить, что лишь воспалительный процесс в жировой ткани ведет к СД-2, но не системные воспалительные заболевания или воспаление в других органах и тканях.
Гипогликемизирующее действие ныне применяющихся противовоспалительных средств убедительно демонстрирует роль ВЖТ в патогенезе СД-2. Необходимость больших доз и высокая частота побочных эффектов не позволяют использовать их для лечения СД-2. Однако поиск препаратов для целенаправленого воздействия на ВЖТ представляется весьма перспективным.

Литература


1.    Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И.Дедова, Г.А. Мельниченко. – М., Медицинское информационное агенство. 2004. – 456 с.
2.    Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009; № 1.
3.    Шварц, В. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления. Проблемы эндокринологии. 2009; № 4.
4.    Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, et al. Discrimination between obesità and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes. 2004; 53: 585-590.
5.    Abel ED, Peroni O, Kim JK, et al. Adipose-selective targeting of the GLUT4 gene impaires insulin action in muscle and liver. Nature. 2001; 409: 729-733.
6.    Arkan MC, Hevener AL, Greten FR, et al. IKK-beta links inflammation of obesity-related insulin resistance. Nat Med. 2005; 11: 191-198.
7.    Banerjee R  R, Lazar M A. Resistin: molecular history and prognosis. J Mol Med. 2003; 81: 218 – 226.
8.    Baron SH. Salicylates as hypoglycemic agents. Diabetes Care. 1982; 5: 64-71.
9.    Blueher M, Stumvoll M. Role of muscle and fat tissue in the pathogenesis of type 2 diabetes. Dtsch Med Wochenschr. 2006; 131: S231-S235.
10.    Boden G, Cheung P, Stein TP, et al. FFA cause hepatic insulin resistance by inhibiting insulin suppression of glycogenolysis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 283(1): E12-E19.
11.    Cai D, Yuan M, Franz DF, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKKβ and NF-κB . Nat Med. 2005; 11: 183-190.
12.    Catalan V, Gomez-Ambrosi J, Rottelar F, et al. The obestatin receptor (GPR39) is expressed in human adipose tissue and is down-regulated in obesity-associated type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66: 598-601.
13.    Сeriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? Diabetes. 2005; 54: 1-7.
14.    Cheng KH, Chu CS, Lee KT, et al. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 268-274.
15.    Cianflone K, Xia Z, Chen L Y. Critical review of acylation-stimulating protein physiology in humans and rodens. Biochem Biophys Acta. 2003; 1609: 127 – 143.
16.    Civiterese AE. Adiponectin receptors gene expression and insulin sensitivity in non-diabetic Mexican Americans with or without a family history of type 2 diabetes. Diabetologia. 2004; 47: 816-820.
17.    Considine RV, Considine EL, Williams CJ, et al. The hypothalamic leptin receptor in humans. Identification of incidental sequence polymorphism and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations. Diabetes. 1966; 19: 992-994.
18.    Сraig R, Chu WS, Elbein C. Retinol Binding Protein 4 as a Candidate Gene for type 2 Diabetes and Prediabetic Intermediate Traits. Mol Gen Metab. 2007; 90: 338-344.
19.    De Alvaro C, Teruel T, Hernandez R, Lorenzo M. Tumor necrosis factor alpha produced insulin resistance in sceletal muscle by activation of inhibitor kappaBkinase in ap38 MARK-deppendent manner. J Biol Chem. 2004; 279: 17070 – 17078.
20.    Debard C. Expression of key genes of fatty acid oxidation, including adiponectin receptors, in skeletal muscle of type 2 diabetes patients. Diabetologia. 2004; 53: 917-925.
21.    Desruisseaux MS, Nagajyothi, Trijillo ME, et al. Adipocyte, adipose tissue, and infectios disease. Infect Immun. 2007; 75: 1066-1078.
22.    Diabetologie in Klinik und Praxis. Hrsg. Von H. Mehnert. Stuttgart, NY: Thieme. 1999. 672 S.
23.    Ebstein W. Zur therapie des Diabetes mellitus, insbesondere uber die Anwendung des salicylsauren Natron bei demselben. 1876; 13: 337-340.
24.    Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes. 2003; 52: 942-947.
25.    Fantuzzi G, Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 996-1003.
26.    Gao Z, Zhang X, Zuberi A, et al. Inhibition of insulin sensitivity by free fatty acids requires activation of multiple serine kinases in 3T3-L1 adipocytes. Mol Endocrinol. 2004; 18(8): 2024-2034.
27.    Goldstein BJ, Mahadev K, Wu X. Redox paradox: insulin action is facilitated by insulin-stimulated reactive oxygen species with multiple potential signalic targets. Diabetes. 2005; 54: 311-321.  
28.    Granner DK, O`Brien RM. Molecular physiology and genetics of NIDDM. Diabetes Care. 1992; 15: 369-395.
29.    Han TS, Sattar N, Williams K, et al. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City diabetes study. Diabetes Care. 2002; 25: 2016-2021.
30.    Hattori Y, Nakano Y, Hattori S, et al. High molecular weight adiponectin activates AMPK and suppressed cytokine-induced NF-kappaB activation in vascular endothelial cells. FEBS. 2008; 582: 1719-1724.
31.    Hevener AL, Olefsky JM, Reichart D, et al. Macrophage PPAR gamma is required for normal skeletal muscle and hepatic insulin sensitivity and full antidiabetic effects of thiazolidinediones. J Clin Invest. 2007; 117: 1658-1669.
32.    Heyligenberg R, Romijn JA, Hommes MJ, et al. Non-insulin-mediated glucose uptake in human immunodeficiency virus-infected men. Clin Sci (Lond). 1993; 84: 209-216.
33.    Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature. 2002; 420: 333-336.
34.    Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006; 444: 860-867.
35.    Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetes pstients. Arteriosc Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 1595-1599.
36.    Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to tape 2 diabetes in Rhesus monkeys. Diabetes. 2001; 50: 1126-1133.
37.    Inglesias P, Alvarez-Fidalgo P, Codoceo R, et al. Lipoatrophic diabetes in an elderly woman: clinical course and serum adipocytokine conctntrations. Endocr J. 2004; 51: 279-286.
38.    Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F, et al. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha. Diabetes. 2002; 51: 2005-2011.
39.    Juhan-Vague I, Alessi M C, Mavri A, Morange P. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistence and vascular risk. J Thromb Haemost. 2003; 1: 1575 – 1579.
40.    Judkin JS. Inflammation, obesity, and the metabolic syndrome. Horm Metab Res. 2007; 39 (10): 707-709.
41.    Kaneto H, Xu G, Fujii N, et al. Involvement of c-Jun N-terminal kinase in oxidative stress-mediated supression of insulin gene expression. J Biol Chem. 2002; 277: 30010-30018.    
42.    Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: Relation to obesity, insuline resistance, end tumor necrosis factor- expression. Diabetes. 2003; 52: 1779-1785.
43.    Kim JK, Fillmore JJ, Sunshine MJ, et al. PKC-theta knockout mice are protected from fat-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2004; 114(6): 823-827.
44.    Lamb RE, Goldstein BJ. Modulating an oxidative-inflammatory cascade: potential new treatment strategy for improving glucose metabolism, insulin resistance, and vascular function. Int J Clin Pract. 2008; 62: 1087-1095.
45.    Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2007 ; 356 : 1517-1526.
46.    Laybutt DR, Kaneto H, Hasenkamp W, et al. Increased expression of antioxidant and antiapoptotic genes in islets that may contribute to β-cell survival during chronic hyperglycemia. Diabetes. 2002; 51: 413-423.
47.    Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet. 2002; 360: 226-228.
48.    Ma L J, Mao S L, Taylor K L, et al. Prevention of obesity and insulin resistence in mice lacking plasminogen activator inhibitor – 1. Diabetes. 2004; 53: 336 – 346.
49.    Mao X, et al. APPL1 binds to adiponectin receptors and mediates adiponectin signalling and function. Nat Cell Biol. 2006; 8: 516-523.
50.    Mauss S, Wolf E, Jaeger H. Impaired glucose tolerance in HIV-positive patients receiving and those not receiving protease inhibitors. Ann Intern Med. 1999; 130: 162-163.
51.    Nishikawa T, Kukidome D, Sonoda K, et al. Impact of mitochondrial ROS production in the patogenesis of insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 77 (Suppl. 1): S161-164.
52.    Nisoli E, Clementi E, Carruba MO, et al. Detective mitochondrial biogenesis. A hallmark of the high cardiovascular risk in the metabolic sindrome? Circ Res. 2007; 100: 795-806.
53.    Okamoto M, Ohara-Imaizumi M, Kubota N, et al. Adiponectin induced secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration. Diabetologia. 2008; 51: 516-519
54.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kB signalling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2006; 120: 1296-1301.
55.    Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E, et al. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science. 2004; 306: 457-461.
56.    Park K G, Park K S, Kim M J, et al. Relationship between serum adiponectin and leptin concentrations and body fat distribution. Diabetes Res Clin Pract. 2004; 63: 135 – 142.
57.    Pedula KL, Nichols GA, Hillier TA. Diabetes is associated with inflammation independent of obesity: a community-based sample of routine care patients. Diabetologia. 2007; 50: S118. Abstract 267.
58.    Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Ann NY Acad Sci. 2002; 967: 363-378.
59.    Retnakaran R, Hanley AJG, Raif N, et al. Reduced adiponectin concentrations in women with gestational diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 799-800.
60.    Rockstroh JK, Vogel M. Metabolische Veranderungen unter HIV-Therapie. Diabetes Stoffwech Herz. 2008; 17: 289-297.
61.    Ruan H, Lodisch H F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis faktor - . Cytokine Growth Faktor Rew. 2003; 14: 447 – 455.
62.    Ruan H, Miles P D, Ladd C M. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor-α: implications for insulin resistence. Diabetes. 2002; 51: 3176 – 3188.
63.    Seghrouchni I, Drai J, Bannier E, et al. Oxidative stress parameters in type 1, type 2 and insulin-treated type 2 diabetes mellitus; insulin treatment efficiency. Clin Chem Acta. 2002; 321: 89-96.
64.    Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 2006; 116: 1793-1801.
65.    Soodini G R, Hamdy O. Adiponectin and Leptin in Relation to Insulin Sensitivity. Metab Syndrome and Rel Disoders. 2004; 2: 114 – 123.
66.    Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003; 361: 226-228.
67.    Takebayashi K, Suetsugu M, Matsutomo R, et al. Correlation of high-sensitivity C-reactive protein and plasma fibrinogen with individual complications in patients with type 2 diabetes. South Med J. 2006; 99: 23-27.
68.    Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely associated with non-alcoholic hepatic steatosis in obese individuals. Clin Endocrinol. 2004; 61: 700-703.
69.    Thamer C, Machann J, Haap M, et al. Reduced insulin effect in subclinical fatty liver. Dtsch Med Wochenschr. 2004; 129: 872-875.
70.    Thamer C, Machann J, Tschritter O, et al. Relationship between serum adiponectin concentration and intramyocellular lipid stores in humans. Horm Metab Res. 2002; 34:    
71.    Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechnisms in the regulation of insulin resistance. Mol Med. 2008; 14: 222-231.
72.    Tomas E, Tsao TS, Saha AK, et al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 16309-16313.
73.    Unger RH, Orci L. Lipotoxic diseases of nonadipose tissues in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24(Suppl. 4): S28-32.
74.    Urano F, Wang X, Bertolotti A, et al. Coupling of stress in the ER to activation of JNK protein kinases by transmembrane protein kinase IRE-1. Science. 2000; 287: 664-666.
75.    Utzschneider KM, Carr DB, Tong J, et al. Resistin is not associated with insulin sensitivity or the metabolic syndrome in humans. Diabetologia. 2005; 48: 2330-2333.
76.    Weinstein AR, Sesso HD, Lee IM, et al. Relationship of physical activity vs body mass index with type 2 diabetes in women. JAMA. 2004; 292: 1188-1194.
77.    Weisberg SP, et al. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding. J Clin Invest. 2006; 116: 115-124.
78.    Williamson RT. On the treatment of glucosuria and diabetes mellitus with sodium salicylate. Br Med J. 1901; 1: 760-762.
79.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001; 7: 941-946.
80.    Yang RZ, Lee MJ, Hu H, et al. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 290: E1253-E1261.
81.    Yin MJ, Yamamoto Y, Gaynor RB. The anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the activity of I(kappa)B kinase-beta. Nature. 1998; 396: 77-80.
82.    Youn BS, Kloting N, Kratzsch J, et al. Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes. Diabetes. 2008; 57: 372-377.
83.    Yuan M, Konstantinopoulos N, Lee J, et al. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta. Science. 2001; 293: 1673-1677.
84.    Zulet MA, Puchau B, Navarro C, et al. Inflammatory biomarkers : the link between obesity and associated pathlogies. Nutr Hosp. 2007; 22 (5): 511-527.).

Метки: Воспаление жировой ткани

Печать

Количество просмотров материалов
304773