Воспаление жировой ткани (часть 3). Патогенетическая роль в развитии атеросклероза.

Число людей с ожирением в последние десятилетия стремительно нарастает. Сегодня во всем мире более 300 млн. людей страдают ожирением (индекс массы тела [ИМТ] больше 30 кг/м²), еще 800 млн. имеют повышенный вес (ИМТ = 25-30 кг/м²) [40]. Повышение веса  -известный и независимый фактор развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) и острый инфаркт миокарда [9]. Причем решающим фактором является локализация жировой ткани. Висцеральное ожирение, абдоминальное накопление жира сопровождается особено высоким риском ССЗ. В исследовании Honolulu Heart Study, в котором в течение более 12 лет наблюдали 8000 мужчин, еще почти 20 лет назад было показано, что при абдоминальном ожирении, даже при нормальном ИМТ, риск ИБС существенно повышен [20]. Эти данные были подтверждены при измерении окружности талии, отражающей выраженность висцерального ожирения [15]. Аналогичные результаты демонстрирует исследование INTERHEART, проведенное в 52 странах, в котором найдено, что абдоминальное ожирение является независимым фактором риска инфаркта миокарда, сопоставимым по значимости с сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) [116].

В последние годы установлено, что ожирение, в первую очередь висцеральное ожирение, сопровождается воспалением жировой ткани (ВЖТ), характеризующимся повышением образования и секреции цитокинов и хемокинов, изменением экспрессии адипокинов. Эти сдвиги способствуют атерогенезу, а также развитию инсулинрезистентности (ИР), которая, в свою очередь, имеет патогенетическое значение при атеросклерозе и тесно ассоциирована с кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью. Локальное воспаление жировой ткани сопровождается хроническим слабо выраженным системным воспалением. Ведущим проявлением этого системного воспаления является повышение уровня маркеров воспаления, в первую очередь, С-реактивного белка (СРБ). СРБ является независимым предикатором ССЗ [80]. Лечебные мероприятия, снижающие уровень СРБ, уменьшают риск ССЗ [76].
Морфологические и функциональные проявления ВЖТ описаны в первой части этого обзора [1]. В данном разделе мы представляем результаты научных исследований последнего десятилетия, раскрывающие роль и механизм влияния ВЖТ на развитие атеросклероза.
Жировая ткань метаболически весьма активна и относится к числу высоко васкулиризированных органов, способных регулировать сосудистый тонус [99]. Жировая ткань также является эндокринным органом, секретирующим более 30 гормоноподобных субстанций, регулирующих обменные и иммунные процессы. Причем метаболическая и секреторная активность висцерального жира выше, чем подкожного, что соответствует представлению о его большей значимости в развитии атеросклероза. Примечательно, что периваскулярный жир по своим характеристикам схож с висцеральным. Пространственная близость периваскулярного жира к эндотелию сосудов делают его в свете анализируемой проблемы чрезвычайно интересным.

Патогенетические механизмы развития атеросклероза при ВЖТ

Согласно современным представлениям в патогенезе атеросклероза решающую роль играет воспаление сосудистой стенки [84]. Начальным этапом атерогенеза является эндотелиальная дисфункция, ведущая к повышению проницаемости сосудистой стенки, адгезии лимфоцитов, накоплению липидов и образованию пенистых клеток, пролиферации гладкомышечных клеток, тромбообразованию [92]. В итоге развиваются функциональные и морфологические изменения, соответствующие различным стадиям атеросклероза. ВЖТ реализует свое атерогенное действие различными путями. Как хронический слабой степени выраженный процесс ВЖТ проявляет свои эффеты не только локально, но и на системном уровне, включая стенку артериальных сосудов. По-видимому, в этом процессе участвуют иммунные реакции, а также цитокины. Такие адипокины, как адипонектин, лептин, резистин, ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), компоненты ренин-ангиотензиновой системы, также участвуют в воспалительной реакции. Однако их патогенетическая роль заключается не столько в активации воспалительного процесса в стенке сосудов, сколько в развитии атерогенных сдвигов метаболизма. Связанное с метаболическими сдвигами развитие ИР несомненно играет важную, если не определяющую роль, в патогенезе атеросклероза. Наконец, характерные для ожирения изменения липидного обмена вызывают хорошо известные атерогенные сдвиги в стенке артериальных сосудов.

А. Иммунная система. Макрофаги

В 1-й части обзора мы описали изменения иммунных клеток при ВЖТ, их активацию и проникновение в жировую ткань [1]. Инициальным фактором этой реакции является образование и секреция адипоцитами хемокинов [108]. Среди последних наибольшее значение имеет МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) и его рецептор CCR2 (chemokine receptor 2). Хемокины способствуют адгезии моноцитов и их проникновению через эндотелий сосудов в экстравазат жировой ткани с последующим преформированием в макрофаги. Аналогичным образом регулируется и осуществляется рекрутирование лейкоцитов в сосудистую стенку. Миграция лейкоцитов контролируется их взаимодействием с эндотелиальными клетками и протекает в ряде последовательных шагов: связывание с адгезивными молекулами, перекатывание (роллинг), активация, прикрепление лейкоцитов к стенке сосуда, экстравазация. Решающим в этом процессе является адгезия молекул, которые экспримируются на поверхности как лейкоцитов, так и эндотелиальных клеток [28]. Нестимулированные лейкоциты без этих адгезивных молекул не реагируют с сосудистой стенкой. Протеины семейства селектин (Р-селектин и Е-селектин) обеспечивают первичную активацию лейкоцитов [28], перекатывание (роллинг) лейкоцитов к эндотелию и их связывание с ICAM (intercellular adhesion molecule) и VCAM (vascular cell adhesion molecule), локализованных на поверхности эндотелиальных клеток. Затем, с участием РЕСАМ-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule-1) лейкоциты проникают в артериальную стенку и превращаются в макрофаги. Роль макрофагов в прогрессировании атеросклероза довольно хорошо продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Наиболее существенным является их способность  секретировать цитокины и хемокины и тем самым поддерживать воспалительный процесс в стенке сосуда. Активированные макрофаги способны к синтезу индуцируемой NO-синтазы и реактивных форм кислорода. Как полагают, именно эти факторы усугубляют эндотелиальную дисфункцию, способствуют миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, и в итоге, к формированию атеросклеротической бляшки.
Воспалительной реакции в сосудистой стенке и ее инфильтрации способствуют, наряду с макрофагами стенки сосудов, также клетки жировой ткани – адипоциты, макрофаги. Пока не удалось ни in vivo, ни in vitro разграничить эффекты макрофагов сосудистой стенки и эффекты клеток жировой ткани. Патогенетическая роль последних в развитии атеросклероза подразумевается, однако убедительных доказательств мы пока не имеем. Особенно подчеркивается значение макрофагов периваскулярного жира. При воспалительной реакции в висцеральном жире число макрофагов резко возрастает и может составлять до 40% всех клеток [107]. Культура макрофагов, полученных из жировой ткани при ожирении, содержит в повышенных концентрациях такие цитокины как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Эти же цитокины продуцируются адипоцитами. Разграничить источники цитокинов в жировой ткани практически невозможно. В последнее время все большее распространение находит представление о том, что провоспалительные цитокины при ожирении продуцируются не столько адипоцитами, сколько макрофагами жировой ткани. Цитокины выделяются в кровь и действуют системно. Однако их концентрация в интерстиции жировой ткани в сто раз выше, чем в плазме крови [24, 105]. Несомненное паракринное действие этих цитокинов может дискутироваться как фактор патогенеза атеросклероза.

Б. Адипокины, цитокины

Изменения секреции адипокинов и цитокинов при ожирении играют патогенетическую роль в развитии атеросклероза, ИР, МС, СД-2, а также ВЖТ. С другой стороны, именно ВЖТ придается ведущее значение при нарушении образования и секреции адипокинов и цитокинов. ВЖТ при ожирении сопровождается повышением секреции лептина, резистина, адипсина, ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), апелина, оментина, васпина, ретинол-связывающего протеина-4, компонентов ренин-ангиотензиновой системы, провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1), хемокинов (МСР-1, RANTES). Секреция таких адипокинов как висфатин, адипонектин при ВЖТ, наоборот, снижена. Степень сдвига уровня этих субстанций коррелирует с ожирением, причем в большей степени с увеличением массы висцерального жира. 

Адипонектин -  играет протективную роль как в отношении сосудистой стенки, так и ИР. При низком уровене адипонектина частота различных ССЗ возрастает. Его секреция снижена у больных с манифестной формой ИБС независимо от возраста, веса и других факторов риска [59, 66], и резко падает при остром инфаркте миокарда [55]. Высокий уровень адипонектина ассоциируется с низким риском развития инфаркта миокарда у мужчин [78] и уменьшением риска ИБС у лиц с диабетом [87]. Гипоадипонектинемия сопровождается атерогенным профилем липидов, выражающимся гипертриглицеридемией [49, 100], повышенным уровнем ЛПНП [49, 91], низким уровнем ЛПВП [49, 100]. Также найдена достоверная зависимость между секрецией адипонектина и артериальным давлением [45], дисфункцией эндотелия [94], утолщением стенки сосудов [56]. 
Антиатерогенное действие адипонектина наглядно демонстрируется на мышах. Его введение животным с индуцированным дефектом этого адипокина тормозило атерогенез [70]. При отсутствии аполипопротеина-Е, закономерно сопровождающимся атеросклерозом, введение рекомбинантного адипонектина предотвращало развитие атеросклеротических бляшек [112]. При экспериментальной травме сосудов у мышей без адипонектина наблюдается достоверное утолщение интимы и чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки [58]. Это согласуется с данными об ингибирующем влиянии адипонектина на пролиферацию гладкомышечных клеток [3]. Кроме того, он модифицирует отдельные функции моноцитов/макрофагов: тормозит рост клеток предшественников миеломоноцитов, фагоцитоз, продукцию ФНО-α макрофагами [114], а также угнетает превращение макрофагов в пенистые клетки [73] – важнейший этап атерогенеза. Адипонектин угнетает адгезию моноцитов к эндотелию, стимулированную ФНО-α [72].
Адипонектин стимулирует в культуре эндотелиальных клеток синтез оксида азота, что может быть объяснением его положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию [11]. Этим же механизмом объясняется антиапоптозный эффект адипонектина в отношении эндотелиальных клеток [54]. Он также способствует новообразованию сосудов [74]. 
Адипонектин ингибирует апоптоз миоцитов и фибробластов сердца  при экспериментальном ишемическом стрессе [88]. У мышей с индуцированным дефектом адипонектина ишемия сердца, вызываемая пережиманием сосудов, ведет к более обширному инфаркту, чем в контрольной группе животных [88]. Величина инфаркта коррелировала со степенью усиления апоптоза кардиальных клеток и уровнем экспрессии ФНО-α. Введение рекомбинантного адипонектина за 30 мин до пережатия сосудов, во время и спустя 15 мин после пережатия достоверно уменьшало размеры инфаркта [88]. Эти результаты обосновывают перспективность применения адипонектина в острый период инфаркта миокарда, особенно в свете данных, что последний у людей сопровождается падением секреции данного адипокина [55]. 

Лептин, как и адипонектин, секретируется лишь адипоцитами. Найдено, что у мышей с дефицитом лептина под влиянием жировой диеты атеросклероз не развивается, в то время как его экзогенное введение усиливает пролиферацию интимы артерий [86]. Лептин способствует оксидативному стрессу, экспрессии адгезивных молекул, стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Он также активирует такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты  и Т-лимфоциты, стимулируя в них секрецию цитокинов [26]. У мышей показано усиление тромбообразования под действием лептина, а на тромбоцитах обнаружены рецепторы лептина. Соответственно, лептин обладает протромбогенным эффектом [57]. Наряду с этим известны  антифибринолитические свойства лептина [16]. Этот адипокин способен также повышать артериальное давление [12] и способствовать развитию ИР. Перечисленные свойства объясняют проатерогенное действие лептина.

Резистин – секретируется макрофагами и коррелирует с маркерами воспалительного процесса. Его уровень в крови повышен у лиц с атеросклерозом и ассоциируется со степенью сужения коронарных артерий [65]. В группе из 879 больных резистин проявил себя как предикатор атерогенеза [79]. Однако, другие исследователи у 525 больных не нашли корреляции между уровнем резистина и выраженностью атеросклероза [60]. In vitro показано провоспалительное действие этого адипокина. Резистин повышает в эндотелиальных клетках секрецию адгезивных молекул [102], а также ИАП-1 и вазоконстриктора эндотелин-1. Под действием резистина стимулируется миграция гладкомышечных клеток. Гистохимическим методом показано, что резистин в атеросклеротических бляшках соседствует с макрофагами [47]. Обработка макрофагов резистином приводила к накоплению в них липидов, а также к повышению секреции провоспалительных цитокинов [89, 111]. 

ИАП-1 - тормозит фибринолиз и, тем самым, способствует образованию тромбов. Это имеет решающее значение для тромбообразования при нарушении целостности атеросклеротических бляшек. У мышей с дефицитом ИАП-1 удлиняется интервал между моментом нарушения целостности бляшек и образованием тромба [21. Однако при остром инфаркте миокарда не найдено изменений уровня ИАП-1 в крови [98].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС). При ВЖТ адипоциты продуцируют в повышенных количествах ренин, ангиотензиноген, ангиотензин-1 (АТ-1) и -2 (АТ-2), рецепторы к ангиотензиногенам, ангиотензинпревращающий фермент. Наряду с известной ролью РАС в развитии артериальной гипертонии также установлено ее значение в атерогенезе. АТ-2, стимулируя экспрессию  МСР-1 и других адгезивных молекул, усиливает образование пенистых клеток в стенке сосудов из макрофагов [97]. Введение АТ-2 животным приводило к накоплению макрофагов в стенке артерий [106]. Наконец АТ-2 усиливает метаболизм оксида азота и образование реактивных форм кислорода, что ведет к повреждению сосудов.

ФНО-α - стимулирует адгезивные молекулы эндотелия, повышает их синтез эндотелиальными и гладкомышечными клетками, способствуя тем самым проникновению воспалительных клеток в сосудистую стенку. ФНО-α уменьшает образование оксида азота, что угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия [42]. Кроме того, ФНО-α повышает уровень СЖК, что благоприятствует как ИР, так и формированию атерогенного липидного профиля. Лечение инфликсимабом (антитела к ФНО-α) у больных ревматоидным артритом уменьшало эндотелиальную дисфункцию и показатели воспаления [7]. 

ИЛ-6 также участвует в патогенезе атеросклероза. По-видимому, ведущее значение в механизме его патогенетического действия принадлежит развитию ИР за счет прерывания внутриклеточного сигнального пути инсулина. Кроме того, он стимулирует продукцию триглицеридов. При исследовании 306 больных СД-2 старше 40 лет найдено, что, несмотря на повышенный уровень показателей системного воспаления, выраженность атеросклероза коронарных артерий (определявшегося электронной компьютерной томографией) коррелирует с уровнем ИЛ-6 в плазме крови, но не с уровнем СРБ [85]. У больных гипертонией найдена тесная коррелятивная связь функционального состояния эндотелия и содержания  ФНО-α и ИЛ-6 в крови [67]. Авторы пришли к выводу, что эти цитокины играют важную роль в развитии А при системном воспалении.

ИЛ-1. Этот провоспалительный цитоген изучен сравнительно мало. В моделях атеросклероза у животных находили повышение уровня ИЛ-1 и уменьшение экспрессии рецептора этого цитокина Il-1Ra [69]. Противоположные результаты получены при исследовании людей: у них выявлена обратная корреляция между толщиной интимы сонной артерии и содержанием ИЛ-1 в крови [51]. Сообщалось об отрицательной корреляции между продукцией ИЛ-1 и секрецией растворимой фракции эндотелиальных адгезивных молекул [19]. Выраженность коронаросклероза, определявшейся при коронароангиографии, прямо коррелировала с секрецией антагониста рецептора ИЛ-1 [37]. Противоречивость данных пока не позволяет однозначно определить роль ИЛ-1 в патогенезе атеросклероза.

Интерферон-гамма (IFN-γ) секретируется Т-клетками, макрофагами, гладкомышечными клетками сосудов и играет роль в патогенезе атеросклероза [95]. У мышей без этого цитокина замедляется развитие атеросклероза, а введение IFN-γ его ускоряет [109]. IFN-γ стимулирует в макрофагах секрецию ФНО-α и ИЛ-6 и действует синергично с ними, стимулируя продукцию металопротеиназ, реактивных форм кислорода, факторов роста. Кроме того, IFN-γ препятствует обратному транспорту холестерола из стенки сосудов [77], способствует атерогенной модификации липидов, активирует гликосфинголипиды и ганглиозиды, присутствующие в атеросклеротической бляшке [31]. Таким образом, IFN-γ, наряду с ФНО-α и ИЛ-6, является не только компонентом иммунной системы, но и играет роль в развитии атеросклероза при воспалительном процессе.

В. Инсулинрезистентность

Механизм атерогенеза при ИР связывается с развитием дислипидемии, гипергликемии и гипертонии. Для ИР характерно повышение триглицеридов и снижение ЛПВП в крови. Задолго до развития нарушения обмена глюкозы при ИР повышается уровень СЖК, обусловленный уменьшением угнетения липолиза инсулином [104], а также нарушением накопления жирных кислот в адипоцитах [27]. Увеличение поступления липидов из различных источников (СЖК из жировой ткани; эндоцитоз липопротеинов, богатых триглицеридами; новообразование липидов при липогенезе) ведет к стабилизации аполипопротеина В (апоВ), наиболее существенного липопротеина в составе ЛПОНП. При ИР также уменьшена активность липопротеинлипазы, основного медиатора клиренса ЛПОНП. Совокупность чрезмерного поступления жирных кислот и ограниченной деградации апоВ объясняет типичную для ИР гипертриглицеридемию.  
Повышение уровня ЛПОНП, богатых триглицеридами, сочетается при ИР с нарушениями метаболизма ЛПВП  [33]. За счет активации белка, трансферирующего эстерифицированный холестерол, последний в ЛПВП замещается триглицеридами из ЛПОНП. В результате образуется ЛПОНП, обогащенный холестеролом, и ЛПВП, обогащенный триглицеридами. Последний разрушается печеночной липазой, активированной при ИР. В результате уровень ЛПВП при ИР снижается.
Имеется много доказательств значения повышенного уровня триглицеридов и уменьшения ЛПВП в патогенезе атеросклероза [93]. Усиление атеросклероза при ИР объясняется внедрением атерогенных ЛПОНП в стенку сосудов и нарушением обратного транспорта холестерола из стенки сосудов при недостатке ЛПВП.
Многие лица с ИР имеют повышенный уровень глюкозы, не достигающий показателей, характерных для диабета, однако достаточный для развития атеросклероза. Эпидемиологические наблюдения показали, что имеется прямая корреляция между ССЗ и гликемией, начиная с уровня 3,9 ммоль/л и НbА1с – с 5 % [13, 52].
Значение гипертонии для атерогенеза общеизвестно, хотя при ИР в сравнении с дислипидемией и гипергликемией оно не столь велико. Процентуально лиц с гипертонией при ИР меньше, чем лиц с дислипидемией [56]. По-видимому, гипертония при ИР развивается вследствии нейро-эндокринных нарушений. Инфузия жирных кислот в портальную вену ведет к активации симпатической нервной системы и повышает артериальное давление у грызунов [38]. Ожирение сопровождается активацией симпатической нервной системы, что может повышать резорпцию натрия [4], обусловливая гипертонию. Кроме того, характерные для ИР гипоадипонектинемия и гиперлептинемия, также способствует повышению артериального давления [4]. 

Г. Периваскулярная жировая ткань (ПЖТ).

Артерии окружены жировой тканью, которая длительное время рассматривалась как фактор механический, защищающий и поддерживающий сосуд в его ложе. В последнее время показано, что ПЖТ по своим свойствам близка к висцеральному жиру и играет активную метаболическую и эндокринную роль [39]. В ПЖТ обнаружены в довольно большом количестве окончания нервных волокон симпатической нервной системы. Последнее послужило основанием говорить об «оси мозг-сосуды» в которой ПЖТ играет центральную роль [39]. Убедительно продемонстрировано, что ПЖТ секретирует вазодилататорные субстанции и уменьшает вазоконстрикторные эффекты таких субстаций как фенилэфрин, серотонин, ангиотензин II [35]. Сосудорасширяющее действие ПЖТ осуществляется также путем стимуляции высвобождения оксида азота эндотелиальными клетками и последующей активаций кальциевых каналов. Кроме того, в ПЖТ независимым от эндотелия путем, образуется пероксид водорода, который способствует последующей релаксации гладкомышечных клеток [29]. У мышей с ожирением вазодилататорные эффекты ПЖТ были ослаблены и улучшались под влиянием аторвастатина [30]. ПЖТ секретирует ИЛ-6, ФНО-α, проатерогенные хемокины и пептиды, стимулирующие ангиогенез [96]. Эти факторы, действуя паракринным путем, нарушают функцию и структуру сосудистой стенки, включая стимуляцию хронического воспаления, дисрегуляцию сосудистого тонуса, пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию неоангиогенеза. Таким образом, воспалительный процесс в ПЖТ может играть важную, если не ключевую, роль в развитии атеросклероза и его осложнений при ожирении. 

Заключение

До сих пор не совсем ясно, почему при ожирении и связанных с ним МС и СД-2 развивается атеросклероз. Из представленного обзора следует, что одним из механизмов может быть ВЖТ. С нашей точки зрения, ВЖТ является первоначальным звеном в цепи изменений, ведущих при ожирении к атеросклерозу. Анализ результатов клинических и экспериментальных исследований позволяет заключить, что атерогенное действие ВЖТ реализуется за счет трех механизмов: 1) путем распространения воспалительной реакции на интиму сосудов (по-видимому, ведущее значение при этом принадлежит воспалению ПЖТ); 2) путем изменения секреции адипокинов, обусловливающим эндотелиальную дисфункцию, гипертензию, протромботический эффект, проатерогенный липидный профиль; 3) путем развития ИР. По-видимому, патогенетическое значение ВЖТ заключается, в первую очередь, в развитии эндотелиальной дисфункции, инициирующей атерогенез. Несомненно, что и на последующих этапах атеросклероза, вплоть до развития атеросклеротической бляшки и нарушения ее целостности, изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ играют определенную роль: способствуют накоплению липидов в интиме сосудов, образованию пенистых клеток, миграции и увеличению количества гладкомышечных клеток, тромбообразованию.
Исходя из гипотезы о ВЖТ как начального фактора атеросклероза, профилактические и лечебные усилия должны предусматривать воздействие на него. Пока нет специальных методов лечения ВЖТ. Однако поиск таковых с целью последующего применения при атеросклерозе несомненно перспективен и будет способствовать решению этой уже столетия актуальной и современной проблемы. 



Литература

1.    Шварц В. // Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления. - Проблемы эндокринологии. - 2009. № 4.
2.    Abramson JL, Vaccarino V. // Relationship between physikal activity and inflammation among apparently healthy middle-aged older US adults. – Arch. Intern. Med. – 2002. – V. 162. – P. 1286-1292.
3.    Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. // Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor – induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. - Circulation. – 2002. – V. 105. - P. 2893 – 2898.
4.    Bernal-Mizrachi C., et al. // Respiratory uncoupling lowers blood pressure through a leptin-dependent mechanism in genetically obese mice. - Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2002. – V. 22. - P. 961–968. 
5.    Bodles AM, Varma V, Yao-Borengasser A, et al. // Pioglitazone induced apoptosis of macrophages in human adipose tissue. – J. Lipid. Res. – 2006. - M600235-MJLR200.
6.    Bonora E., et al. // Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. - Diabetes. – 1998. - V. 47. – P. 1643–1649. 
7.    Bosello S, Santoliquido A, Zoli A, et al. // TNF-alpha blockade induces a reversibile but transient effect on endothelial dysfunction in patients with long-standing severe rheumatoid arthritis. – Clin. Rheumatol. – 2008. - V. 27. - P. 833-839.
8.    Bullkao C, Ribeiro-Filho FF, Sanudo A, et al. // Effects of simvastatin and metformin on inflammation and insulin resistance in individuals with mild metabolic syndrome. – Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2007. - V.7. -  P. 219-224.
9.    Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, et al. // Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. – N. Engl. J. Med. – 1999. – V. 341. - P. 1097-1105.
10.    Castrillo A, Tontonoz P. // Nuclear receptors in macrophage biology: at the crossroads of lipid metabolism and inflammation. – Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. – 2004. V. 20. – P.  455-480.
11.    Chen H, Montagnani M, Funahashi T, et al. // Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. – J. Biol. Chem. – 2003. - V. 278. – P.  45021 – 45026.
12.    Correia MI, Morgan DA, Sivitz WI, et al. // Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure. - Hypertension. – 2001. – V. 37. – P. 936-942.
13.    Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y., Yusuf S. // The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. - Diabetes Care. – 1999. – V. 22. – P.  233–240. 
14.    Croci T, Zarini E. // Effect of the cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant on nociceptive responses and adjuvant-induced arthritis in obese and lean rats. – Br. J. Pharmacol. – 2007. – V. 150. – P.  559-566.
15.    Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, et al. // Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. – Am. Heart. J. -  2005. – V. 149 - P. 54-60.
16.    Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A., et al. // Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interaction between obesity, diabetes, and inflammation. -Circulation. - 2005. - Vol. 111. – P. 1448-1454.
17.    De JJ, Kooy A, Lehert P, et al. // Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. – J. Intern. Med. – 2005. – V. 257. – P. 100-109.
18.    De Mello VD, Kolehmainen M, Schwab U, et al. // Effect of weight loss on cytokine messenger RNA expression in peripheral blood mononuclear cells of obese subjects with the metabolic syndrome. - Metabolism. – 2008. – V. 57 (2). – P.  192-199.
19.    Dessein PH, Joffe BI, Singh S. // Biomarkers of endothelial dysfunc¬tion, cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. -  Arthritis. Res. Ther. – 2005. – V.7. – P. R634–643.
20.    Donahue RP, Abbott RD, Bloom E, et al. // Central obesity and coronary heart disease in men. - Lancet. – 1987. – V. 1. - P. 821-824.
21.    Eitzman DT, Westrick RJ, Xu Z, et al. // Plasminogen activator inhibitor-1 deficiency protect against atherosclerosis progression in the mouse carotid artery. -  Blood. – 2000. – V. 96. – P. 4212-4215.
22.    Ersoy C, Kiyici S, Budak F, et al. // The effect of metformin treatment on VEGF and PAI-1 levels in obese type 2 diabetic patients. - Diabetes Res. Clin. Pract.- 2008. – V. 3. – P. 256-265.
23.    Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. // Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. - Jama. – 2003. - V. 289. – P. 1799-1804.
24.    Fain J M, Madan A K, Hiler M L, et al. // Comparision of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. - Endocrinology. – 2004. – V. 145. – P. 2273 - 2282. 
25.    Fallon KE, Fallon SK, Boston T. // The acute phase response and exercise: court and field sports. – Br. J. Sports. Med. – 2001. – V. 35. – P. 170-173.
26.    Fantuzzi G, Mazzone T. // Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. –Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – V. 27. – P. 996-1003.
27.    Foley J.E. // Rationale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. - Diabetes Care. – 1992. – V. 15. – P. 773–784. 
28.    Galassi A, Reynolds K, He J. // Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. – Amer. J. Med. – 2006. – V. 119. – P. 812-819.
29.    GaoYJ, Lu C, Su LY, et al. // Modulation of vascular function by perivascular adipose tissue: the role of endothelium and peroxide. – Br. J. Pharmacol. – 2007. – V. 151. – P. 323-331.
30.    Gao YJ. // Dual modulation of vascular fuktion by perivascular adipose tissue and ist potential correlation with adiposity/lipoatrophy-related vascular dysfunction. – Curr. Pharm. Des. – 2007. – V. 13. – P. 2185-2192.
31.    Garner B., Priestman D.A., Stocker R., et al. // Increased glycosphingolipid levels in serum and aortae of apolipoprotein E gene knockout mice. – J. Lipid. Res. - 2002. – Vol. 43. -  P. 205-214
32.    Geffken DF, Gushman M, Burke GL, et al. // Association between physikal activity and markers of inflammation in a healthy elderly population. – Am. J. Epidemiol. – 2001. – V. 153. – P. 242-250.
33.    Ginsberg H.N. // Review: efficacy and mechanisms of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia. - J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – V. 91. – P. 383–392. 
34.    Glass CK, Ogawa S. // Combinatorial roles of nuclear receptors in inflammationand immunity. – Nat. Rev. Immunol. – 2006. – V. 6. – P. 44-55.
35.    Gollasch M, Dubrovska G. // Paracrine role for periadventitial adipose tissue in the regulation of arterial tone. - Trends Pharmacol. Sci. – 2004. – V. 25. – P. 647-653.
36.    Gomez-Garcia A, Martinez TG, Ortega-Pierres LE, et al. // Rosuvastatin and metformin decrease inflammation and oxidative stress in patients with hypertension and dyslipidemia. – Rev. Esp. Cardiol. – 2007. – V.  60. – P. 1242-1249.
37.    Gotsman I, Stabholz A, Planer D et al. // Serum cytokine tumor ne¬crosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? – IMAJ. – 2008. – V. 10. – P. 494–498.
38.    Grekin R.J., Vollmer A.P., Sider R.S. // Pressor effects of portal venous oleate infusion. A proposed mechanism for obesity hypertension. - Hypertension. – 1995. – V. 26. – P. 193–198. 
39.    Guzik TJ, Marvar PJ, Czesnikiewicz-Guzik M, Korbut R. // Perivascular adipose tissue as a messenger of the brain-vessel axis: role in vascular inflammation and dysfunction. – J. Physio. Pharmacol. – 2007. – V. 58. – P. 591-610.
40.    Haslam DW, James WP. // Obesity. - Lancet. – 2005. – V. 366. - P. 1197-1209.
41.    Hannori Y, Suzuki K, Hattori S, et al. // Metformin inhibits cytokine-induced nuclear factor kappaB activation via AMP-activated protein kinase activation in vascular endothelial cells. - Hypertension. – 2006. – V. 47. – P. 1183-1188.
42.    Hess K, Marx N. // Bedeutung der Fettinflammation fur Insulinresistenz and Atherogenese. - Diabetes, Stoffw.  Herz. – 2007. – V. 16. – P. 433-440.
43.    Hwang N, Rosen ED, Lander ES, et al. // Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. – Vasc. Pharm. – 2007. – V. 46. – P. 456-462.
44.    Ialenti A, et al. // Mechanism of the anti-inflammatory effect of thiazolidinediones: relationship with the glucocorticoid pathway. – Mol. Pharmacol. – 2005. – V. 67. – P. 1620-1628.
45.    Iwashima Y, Katsuya T, Ishikawa K, et al. // Hypoadinopectinemia is an independent risk factor for hypertension. - Hypertension. – 2004. – V. 43. – P. 1318-1323.
46.    Johnson JA, Simpson SH, Toth EL, et al. // Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes. – Diabetic. Med. – 2005. – V. 22. – P. 497-502.
47.    Jung HS, Park KH, Cho YM, et al. // Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis. – Cardiovasc. Res. – 2006. – V. 69. – P. 76-85.
48.    Kastelein JP, Akdim F, Stroes ES, et al. // Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. – N. Engl. J. Med. – 2008. – V. 358(14). – P. 1431-1443.
49.    Kazumi T, Kawaguchi A, Hirano T, et al. // Serum adiponectin is aassociated with high-density lipoprotein, cholesterol, triglycerides, and low-density lipoprotein particle size in young healthy men. - Metabolism. – 2004. – V. 53. – P. 589-593.
50.    Kempf K, Hector J, Strate T, et al. // Immune-mediated activation of the endocannabinoid system in visceral adipose tissue in obesity. – Horm. Metab. Res. – 2007. – V. 39. – P. 596-600.
51.    Kerekes G., Szekanecz Z., Der H., et al.  // Accelerated atherosclerosis in rheumatiod arthritis. – Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. – Vol. 1108. – P. 349-358.
52.    Khaw K.T., et al. // Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. - Ann. Intern. Med. – 2004, - V. 141. – P. 413–420. 
53.    Klein S, Fontana L, Young VL, et al. // Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. – N. Engl. J. Med. – 2004. – V. 350. – P. 2549-2557. 
54.    Kobayashi H, Ouchi N, Kihara S, et al. // Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin. – Circ. Res. – 2004. – V. 94. – P. e27-e31.
55.    Kojima S, Funahashi T, Sakamoto T, et al. // The variation of plasma concentrations of a novel, adipocyte derived protein, adiponectin, in patients with acute myocardial infarction. - Heart. – 2003. – V. 89. – P. 667.
56.    Kojima S, Funahashi T, Maeuyoshi H, et al. // Levels of the adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, have a close relationship with atheroma. – Thromb. Res. – 2005. – V. 115. – P. 483-490.
57.    Konstantinikdes S, Schafer K, Koschnik S, et al. // Leptin-dependent plapelet aggregation and arterial thrombosis suggest a mechanismfor atherothrombotic disease in obesity. – J. Clin. Invest. – 2001. – V. 108. – P. 1533-1540.
58.    Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. // Disruption of adiponectin  causes insulin resistance and neointimal formation. – J. Biol. Chem. -2002. – V. 277. – P. 25863-25866.
59.    Kumada M, Kihara S, Sumitsuj S, et al. // Association of hypoadinopectinemia with coronary artery disease in men. – Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – V. 23. – P. 85-89.
60.    Kunnari A, Ukkola O, Paivansalo M, et al. // High plasma resistin level is associated with enhanced highly sensitive cßreactive protein and leucocytes. – J. Clin. Endocrinol. Metab. -  2006. – V. 91. – P. 2755-2760.
61.    Laimer M, Ebenbichler CF, Kaser S, et al. // Markers of chronic inflammation and obesity: a prospective study on the reversibility of this association  in middle-aged women undergoing weight loss by surgical intervention. – Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -2002. – V. 26. – P. 659-662.
62.    Li L, Mamputu JC, Wiernsperger N, et al. // Signsling pathways involved in human vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression induced by leptin: inhibitory effect of metformin. - Diabetes. – 2005. – V. 54. – P. 2227-2234.
63.    Mahrouf M, Ouslimani N, Peynet J, et al. // Metformin reduced angiotensin-mediated intracellular production of reactive oxygen in endothelial cells through the inhibition of protein kinase C. – Bioch. Pharm. – 2006. – V. 72. – P. 176-183.
64.    Meisner F, et al. // Effect of pioglitazone treatment  on plaque inflammation and collagen content in nondiabetic patients: date from randomized placebo-controlled trial. – Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – V. 26. – P. 845-850.
65.    Mu H, Ohashi R, Yan S, et al. // Adipokine resistin promotes in vitro angiogenesis of human endothelial cells. – Cardiovasc. Res. – 2006. – V. 70. – P. 146-157.
66.    Nakamura Y, Shimada K, Fukuda D, et al. // Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease. - Heart. – 2004. – V. 90. – P. 528-533.
67.    Naya M, Tsukamoto T, Morita K, et al. // Plasma interleukin-6 and tumor necrosis phactor-alpha can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients. – Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – V. 23. – P. 124-129.
68.    Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. // Statin therapie, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. – N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 29-38.  
69.    Ohsuzu F. // The roles of cytokines, inflammation and immunity in vascular disease. – J. Atheroscler. Thromb. - 2004. – Vol. 11. – P. 313-321.
70.    Okamoto M, Ohara-Imaizumi M, Kubota N, et al. // Adiponectin induced secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration. - Diabetologia. – 2008. – V. 51. – P. 516-519.
71.    Orio F, Manguso F, Di Biase S, et al. // Metformin administration improves leukocyte count in women with polycystic ovary sindrome: a 6-month prospective study. – Eur. J. Endjcrinol. – 2007. – V. 157. – P. 69-73.
72.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. // Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. - Circulation. – 1999. – V. 100. – P. 2473 – 2476.
73.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. // Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, supresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. - Circulation. – 2001. – V. 103. – P. 1057 – 1063.
74.    Ouchi N, Kobayashi H, Kihara S, et al. // Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells. – J. Biol. Chem. – 2004. – V. 279. – P. 1304-1309.
75.    Ouslimani N, Peynet J, Bonnefont-RousselotD, et al. // Metformin decreases intracellular production of reactive oxygen species in aortic endothelial cells. – Met. Clin. Exper. -2005. – V. 54.- P. 829-834.    
76.     Paletti R., Bolego C., Poli A., Cignarella A. // Metabolic Syndrome, Inflammation and Atherosclerosis. – Vasc. Health. Risk. Manag. - 2006. -Vol.2. N 2. – P. 145-152.
77.    Panousis CG, Zuckerman SH. // Interferon-gamma induces downregulation of Tangier diesease gene (ATP.binding-cassette transporter 1) in macrophage-derived foam cells. – Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. – Vol. 20. – P. 1565-1571.
78.    Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. // Plasma adiponectin levels  and risk of myocardial infarction in men. - Jama. – 2004 – V. 291. – P. 1730-1737.
79.    Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, et al. // Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. - Circulation. – 2005. – V. 111. – P. 932-939.
80.    Ridker PM. // Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. - Circulation. - 2003. - V.107. - P. 363-369.
81.    Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. // C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. – N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 20-28.
82.    Rosen P, Wiernsperger NF. // Metformin delays the manifestation and vascular dysfunction in Goto-Kakizaki rats by reduction of mitochondrial oxidative stress. – Diabetes. Met. Res. Rev. – 2006. – V. 22. – P. 323-330.
83.    Rosenson RS. // New approaches in the intensive management of cardiovascular risk in the metabolic syndrome. – Curr. Probl. Cardiol. – 2005. – V. 30. – P. 241-279.
84.    Ross R. // Atherosclerosis – an inflammatory disease. – N. Engl. J. Med. -1999. – V. 340. – P. 115-126. 
85.    Saremi A, Anderson RJ, Luo P, et al. // Association between IL-6 and the existent of coronary atherosclerosis in the veterans affairs diabetes trial (VADT). - Atherosclerosis. – 2009 – V. 203. - P - 610-614.
86.    Schafer K, Halle M, Goeschen C, et al. // Leptin promotes vascular remodeling and neointimal growth in mice. – Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – V. 24. – P. 112-117.
87.    Schulze MB, Shai I, Rimm EB, et al. // Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes. - Diabetes. – 2005. – V. 54. – P. 534-539.
88.    Shibata R, Sato K, Pimentel DR, et al. // Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury throzgh AMPK- and COX-2-dependent mechanisms. - Circulation. – 2005. – V. 111. – P. 1096-2103.
89.    Silswal N, Singh AK, Aruna B, et al. // Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappa B-dependent pathway. –Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005. – V. 334. – P. 1092-1101.
90.    Starkie R, Ostrowski SR, Jauffred S, et al. // Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-alpha production in humans. - FASEB J. – 2003. – V. 17. – P. 884-886.
91.    Stefan N, Stumvoll M, Vozarova B, et al. // Plasma adiponectin and endogenous glucose production in humans. - Diabetes Care. – 2003. – V. 26. – P. 3315-3319.
92.    Stirban A, Negrean M. // Endotheldysfunktion: Verbindung mit Insulinresistenz,     Diabetes und Atherosclerose. – Diab. Stoffw. Herz. -2006. – V. 15. – P. 41-52.
93.    Szapary P.O., Rader D.J. // The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important target of therapy? - Am. Heart J. . 2004. – V. 148. – P. 211–221.
94.    Tan KCB, Xu A, Chow WS, et al.  // Hypoadinopectinemia is aassociated with impaired endothelium-dependent vasodilation. – J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – V. 89. – P. 765-769.
95.    Tenger C., Sundborger A., Jawien J., et al. // IL-18 accelerates atherosclerosis accompanied by elevation of IFN-gamma and CXCL16 expression independently of T-cells. – Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. – Vol. 25. – P. 791-796.
96.    Thalmann S, Meier CF. // Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors. – Cardiovasc. Res. – 2007. – V. 75. – P. 690-701.
97.    Tham DM, Martin MB, Wang YX, et al. // Angiotensin II is associated with activation of NF-kB-mediated genes and downregulation of PPARs. – Physiol. Genomics. – 2002. – V.  11. – P. 21-30.
98.    Thogersen  AM, Janson JH, Boman K, et al. // High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women: evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor. - Circulation. – 1998. – V. 98. – P. 2241-2247.
99.    Trayhurn P, Wood IS. // Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity. – Biochem. Soc. Trans. – 2005. – V. 33. – P. 1078-1081.
100.    Tschritter O, Fritsche A, Thamer C, et al. // Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. - Diabetes. -2003, - V. 52. – P. 239-243.
101.    Tsukui S, Kanda T, Nara M, et al. // Moderate-intensity regular exercise decrease serum tumor necrose factor-alpha and HdF1c levels in healthy women. – Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2000. – V. 24. – P. 1207-1211.
102.    Vendrell J, Broch M, Vilarassa N, et al. // Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationship in obesity. - Obes Res. – 2004. – V. 12. – P. 962-971.
103.    Verma S, Li SH, Wang CA, et al. // Resistin promotes endothelial cell activation further evidence of adipokine-endothelial interaction. - Circulation. – 2003. – V. 108. – P. 736-740.
104.    Villena J.A., Roy S., Sarkadi-Nagy E., Kim K.H., Sul H.S. // Desnutrin, an adipocyte gene encoding a novel patratin domain-containing protein, is induced by fasting and glucocorticoids: ectopic expression of desnutrin increases triglyceride hydrolysis. - J. Biol. Chem. – 2004. – V. 279. – P. 47066–47075. 
105.    Wajchenberg B L. // Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. – Endocr. Rew. – 2000. – V. 21. – P. 697 – 738.
106.    Wang YX, Martin MB, Freay AD, et al. // Angiotensin II increases urokinase-type plasminogen activator expression and induces aneurysm in the abdominal aorta of apolipoprotein E-deficient mice. – Am. J. Pathol. – 2001. – V. 159. – P. 1455-1464.
107.    Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. // Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. – J. Clin. Invest. – 2003. – V. 112. – P. 1796-1808.
108.    Wellen KE, Hotamisligil GS. // Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. – J. Clin. Invest. – 2003. – V. 112. – P. 1785-1788.
109.    Whitman SC, Ravisankar P., Elam H., et al. // Exogenous interferon-gamma enhances atherosclerosis in apolipoprotein E-/- mice. – Am. J. Pathol. - 2000. - V. 157. – P. 1819-1824.
110.    Xiang AH, et al. // Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. - Diabetes. – 2006. – V. 55. – P. 517-522.
111.    Xu W, Yu I, Zhou W, et al. // Resistin increases lipid accumulation and CD36 expression in human macrophages. – Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2006. – V. 351. – P. 376-382.
112.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. // Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. – J. Biol. Chem. – 2003. – V. 278. – P. 2462-2468.
113.    Yki-Jarvinen H. // Thiazolidinediones. – N. Engl. J. Med. – 2004. – V. 351. – P. 1106-1118.
114.    Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. // Adiponectin, a new member of the family of soluble defence collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrofages. - Blood. – 2000. – V. 96. – P. 1723 – 1732.
115.    Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, et al. // The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetes subjects. - Diabetes. – 2002. – V. 51. – P. 2968-2974.
116.    Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. // Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. - Lancet. – 2004. – V. 364. - P. 937-952.

Метки: Воспаление жировой ткани

Печать

Количество просмотров материалов
302258