Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение – новое инфекционное заболевание?

Открытие феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ), описание характерных для него морфологических и функциональных изменений, в первую очередь, инфильтрация жировой ткани иммунокомпетентными клетками: лейкоцитами и макрофагами, а также повышенная секреция воспалительных цитокинов и хемокинов [1], имеющих важное значение в регуляции иммунных реакций, поставили вопросы об этиопатогенетической роли инфекционного заражения и нарушении иммунитета при ожирении и связанных с ним заболеваний: сахарном диабете 2-го типа (СД-2) и атеросклерозе. В последние годы резко возросло число исследований, посвященных этой проблеме. Получены данные о возможности развития ожирения при заражении микроорганизмами. С другой стороны, в клетках жировой ткани, включая адипоциты, выявлены характерные для иммунных клеток рецепторы к компонентам микроорганизмов, а также показано, что при ожирении, СД-2, атеросклерозе развивается дисфункция иммунной системы. Обсуждению этих вопросов посвящена представляемая часть обзора проблемы ВЖТ.

1.    Инфекционная теория ожирения

В индустриально развитых странах с начала 80-х годов прошлого столетия наблюдается скачкообразный рост ожирения [22]. ВОЗ признала ожирение эпидемией современности [64]. В период 1980-2000 гг. заболеваемость ожирением среди взрослых выросла в 2 раза, среди детей и подростков – в 3 раза [27]. Подобный эпидемиобразный рост заболеваемости послужил основой гипотезы инфекционной природы ожирения [3]. Ее доказательством служит обнаружение в крови, различных органах, в том числе непосредственно в жировой ткани, антител к различным микроорганизмам, а также развитие ожирения у животных при их инфицировании. Резистентность к ожирению мышей, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, также указывает на необходимость наличия определенного микроба/микробов для развития ожирения [4]. В качестве возбудителей ожирения дискутируются вирусы, в первую очередь, аденовирусы, микробы (Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter  pylori), паразиты (Trypanosoma cruzi). 
Развитие ожирения при вирусной инфекции впервые было описано Lyons и соавт. в 1982 г. [34], наблюдавшими массивное ожирение с гипертрофией и гиперплазией адипоцитов у мышей-альбиносов, которые были инфицированы CDV (Canine Distemper Virus). Этот вирус поражает центральную нервную систему и реплицируется в нейронах и клетках глии, вызывает функционально-морфологические изменения гипоталамуса [25]. CDV не патогенен для человека, однако человеческий вирус кори родственен CDV и относится к тому же семейству парамиксовирусов [34]. В последующие годы были выявлены вирусы, вызывающие ожирение у цыплят, крыс, мышей, обезьян. Среди этих вирусов SMAM-1 первый, для которого найдена ассоциация с ожирением у человека [18]. Так как этот аденовирус животных может способствовать развитию ожирения у человека, то были детально исследованы аденовирусы человека. Оказалось, что среди 51 аденовирусов (Ад) человека 3 способны вызывать ожирение у животных: Ад36 и Ад37 – у цыплят, Ад5 – у мышей, Ад36 – у цыплят, крыс, хомяков и обезьян [18, 42, 54, 61]. Ожирение у человека способен вызывать лишь Ад36, обладающий необычно высокой аффиностью к жировой ткани. 
При исследовании антител к Ад36 у 502 жителей США установлено, что 30 % лиц с ожирением и 11% с нормальным весом являются носителями вируса [2]. У людей с антителами к Ад36 был достоверно повышен индекс массы тела (ИМТ), а уровень холестерола и триглицеридов  в крови был снижен [2]. Наличие антител к Ад2, Ад31, Ад7 в этой группе лиц не коррелировало с ИМТ или липидами крови. Исследование 89 пар близнецов, один из которых имел антитела к Ад36, а другой – нет, убедительно продемонстрировало, что наличие вируса в организме ассоциируется с развитием ожирения [2]. У первых ИМТ и количество жира в организме были достоверно выше.  
Экспериментальные исследования позволяют утверждать, что Ад36 реализует свои эффекты в жировой ткани. Заражение Ад36 вызывало у цыплят и мышей ожирение преимущественно за счет висцерального жира [19]. В этих экспериментах не находили повышение липидов в крови несмотря на ожирение, что соответствует данным, полученным при исследовании людей. В мозге животных изменения не были выявлены. Спустя 4 дня интраназального или интраперитонеального введения культуры Ад36 масса эпидидимального жира у крыс увеличивалась на 23% и содержала вирусную мРНК [43]. Вирусная ДНК определялась в печени, мозге и жировой ткани. Причем количество ДНК Ad36 в жировой ткани коррелировало с массой жирового депо организма [3]. Неожиданным был факт снижения уровня цитокинов крови при заражении крыс вирусом. Кроме того найдено, что Ад36 приводит к угнетению выработки лептина [58]. Возможно, что изменения секреции адипокинов и цитокинов лежат в основе повышения чувствительности к инсулину адипоцитов, полученных от инфицированных крыс [58].
При заражении обезьян Ад36 прирост веса тела был в 4 раза выше, чем в контроле, а масса висцерального жира увеличивалась на 66%. У обезьян также найдено уменьшение содержания холестерола в крови. Вирус определялся в тканях мозга, легких, печени, мышц и жировой ткани даже спустя 7 месяцев после заражения. В опытах с переливанием крови было показано, что вирус может от больной обезьяны к здоровой передаваться через кровь.
Ад36 стимулировал дифференцировку преадипоцитов, полученных у человека и животных, с достоверно более быстрой выработкой ферментов, контролирующих накопление жиров и дифференцировку клеток [18, 42, 47, 58, 61]. В другой серии исследований показано, что не только Ад36 ускоряет дифференцировку преадипоцитов, но и Ад31 и Ад37, в то время как Ад2 на этот процесс не влияет [61]. 
У инфицированных Ад36 крыс уровень базального инсулина был ниже, а чувствительность тканей к инсулину выше в сравнении с неинфицированными [42]. Уровень норэпинефрина в паравентрикулярных ядрах и уровень кортикостерона в крови были ниже у инфицированных крыс. Авторы заключили, что развитие ожирения связано не только с влиянием Ад36 на жировую ткань, но и на ЦНС [42]. Насколько эти результаты можно перенести на человеческий организм - неясно. 
Следует отметить, что экспрессия генов Ад36 в культуре адипоцитов подавляется под действием противовирусного средства цидофавира [47]. Особенно уменьшается экспрессия генов фрагмента 1, ответственного за дифференцировку преадипоцитов и накопление триглицеридов [49]. 
Представленные данные указывают на возможную роль Ад36 в патогенезе ожирения у человека. Действие вируса, по-видимому, реализуется в жировой ткани, где он ускоряет образование зрелых адипоцитов и повышает их чувствительность к инсулину. Этот механизм, а также активация ферментов синтеза липидов [58], может лежать в основе стимуляции накопления жира в адипоцитах.
Наряду с вирусами развитию ожирения могут способствовать бактериальные патогены. При наличии метаболического синдрома у 1791 жителей Ирана старше 25 лет найдено достоверное увеличение содержания в крови  IgG-антител к Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, CMV (Cytomegalovirus), herpes simplex virus type 1 [38]. Титр антител к указанным микроорганизмам в этой группе коррелировал с уровнем С-реактивного белка (СРБ). Хотя повышение уровня СРБ неспецифический показатель воспаления, эти результаты могут служить указанием на то, что ВЖТ при ожирении коррелирует с бактериальным и вирусным инфицированием организма. Почти аналогичное исследование проведено у 985 (средний возраст 42 года, ИМТ 25,6 кг/м2) жителей Швеции, Эстонии и Исландии. Определяли антитела к Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, CMV, herpes simplex virus type 1, Toxoplasma gondii, вирусу гепатита А, Эбштейн-Бар вирусу [56]. Среди этих микроорганизмов лишь содержание в крови антител к Сhlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori коррелировало с ожирением. В этой работе не установлено связи между титром антител и величиной СРБ. Авторы делают вывод, что ожирение, ассоциированное с Сhlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori-инфекцией, не сопровождается системным воспалением. При исследовании 174 больных с различными проявлениями атеросклероза найдено, что титр антител (IgA, IgG) к Сhlamydia pneumoniae прямо коррелировал с ИМТ и уровнем СРБ в крови [31]. Авторы заключили, что инфицирование Сhlamydia pneumoniae может иметь значение для развития ожирения и атеросклероза, а также характерных для этих заболеваний воспалительных реакций. Механизм развития ожирения под действием Сhlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori не исследовался.
Особое место занимает внутриклеточный паразит Trypanosoma cruzi, который вызывает болезнь Шагаса, эндемичную в Латинской Америке. Установлена ассоциация между болезнью Шагаса и ожирением и СД-2. Заболеваемость СД-2 достоверно выше  при поражении T. Cruzi по сравнению с общей популяцией [20, 26]. Интересно, что у мышей с моделью диабета или ожирением при заражении T. Cruzi наблюдается более высокая смертность. Также найдено накопление паразита в адипоцитах зараженных мышей, сохранявшееся практически у животного всю жизнь [17]. Это указывает на то, что жировые клетки являются резервуаром паразита. Заражение адипоцитов паразитом обусловливает накопление макрофагов в жировой ткани [13], указывающее на развитие ВЖТ. Механизм развития ожирения и диабета при болезни Шагаса неясен. Если у части людей при болезни Шагаса диагностицируется диабет, то у мышей при заражении паразитом у мышей выявляется гипогликемия [17]. Возможно это результат повреждения гепатоцитов вследствии инвазии печени. Хотя β-клетки при заражении T. Cruzi  не изменены, у пораженных животных уровень инсулина крови снижен, что согласуется с достоверным снижением секреции инсулина при болезни Шагаса у людей [26].      
В эксперименте при заражении T. Cruzi  найдено изменение секреции адипокинов и цитокинов [17]. Образование адипонектина несмотря на гипогликемию снижалось. Уровень лептина также снижался, резистина и ингибитора активатора плазминогена-1 - не менялся, а ИЛ-6, ФНО-α и CCL2 - повышался. 
Изолированные адипоциты также удалось инфицировать паразитом. Зараженные клетки в изолированной культуре в сравнении с контрольными продуцировали меньше адипонектина и больше ФНО-α, интерферона-γ, ИЛ-1-β [17]. Остается неясным являются изменения образования адипокинов и цитокинов следствием инфицирования T. Cruzi или отражением неспецифической слабо выраженной воспалительной реакции, характерной для ожирения.
Совокупность результатов исследования лиц с болезнью Шагаса, инфицированных животных и изолированной культуры адипоцитов свидетельствует, что жировые клетки являются мишенью для T. Cruzi  и служат резервуаром для паразита. При заражении меняется функциональное состояние адипоцитов, а также развивается ВЖТ. В итоге меняется спектр продуцируемых жировой тканью адипокинов, цитокинов, протеинов. По-видимому, они ответственны, по крайней мере частично, за развитие ожирения и СД-2 при болезни Шагаса. 
Таким образом, при ожирении чаще, чем у лиц с нормальным весом, обнаруживаются в крови антитела к ряду микроорганизмов. Экспериментальные исследования демонстрируют значение микроорганизмов в развитии ожирения, хотя патогенетический механизм остается неясным. Следует подчеркнуть, что у большинства исследованных лиц с ожирением антитела к Ад36, Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori не выявлялись. Болезнь Шагаса, как довольно редкое заболевание, в проблематике ожирения играет лишь маргинальную роль.

2.    Жировая ткань как орган иммунной системы. Значение иммунной системы в развитии ожирения и связанных с ним заболеваний. 

Общеизвестно, что заражение микроорганизмами влечет за собой реакцию иммунной системы. Иммунитет и иммунная система описаны в соответствующих руководствах, куда мы и отсылаем читателя. В аспекте обсуждаемой проблемы следует подчеркнуть, что клетки жировой ткани имеют в своем составе рецепторы врожденной иммунной системы - Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs). TLRs распознают структурные компоненты различных патогенов, так называемые молекулярные паттерны. Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные липопротеины, липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны грамположительных микроорганизмов, вирусная двуспиральная РНК, а также вирусная ДНК. В адипоцитах обнаружено большинство из 13 известных TLRs. В жировой ткани грызунов показано наличие TLR-1 до -9 [5]. В адипоцитах человека найдены TLR-1, -2, -4, -7, -8, -9 [24, 60]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и, особенно, TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах по сравнению с другими TLRs. Для TLR-2 специфичным лигандом является бактериальный липопротеин, для TLR-4 - ЛПС из стенки грамнегативных бактерий. В процессе связывания лигандов с TLRs также участвуют корецепторы: CD14 и MD-2, повышающие аффиность и стабильность всего комплекса. 
Связывание TLRs с лигандами меняет структуру внутриклеточной части рецептора и ведет к рекрутированию белков цитозоля, названных адапторами. Всего идентифицировано пять адапторов, среди которых в инсулинчувствительных тканях описано два: MyD88 (myeloid differentioation primary response protein 88) и TRIF (TIR domain-containing adapter including interferon-beta). Внутриклеточная сигнальная цепь TLRs соответственно обозначается как MyD88-зависимая и TRIF-зависимая [7].  Активация внутриклеточной сигнальной цепи на конечном этапе приводит к транслокации нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B) в ядро клетки, что приводит к повышению образования цитокинов, хемокинов и др. компонентов иммунитета [7, 55]. Стимуляция лигандами TLR-2 или TLR-4 адипоцитов ведет к синтезу провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-α, хемокинов CCL2, CCL5, CCL11, повышению активности IκB, JNK и уровня NF-κB, стимуляции NADPH-оксидазы [6, 10]. Следует подчеркнуть, что при активации TLR-2 или TLR-4 усиливается инфильтрация жировой ткани макрофагами [40, 53]. Блокирование TLRs и звеньев внутриклеточной сигнальной цепи ингибирует эффекты их активации. У животных с генетически обусловленным дефектом TLR-4 при введении его лиганда ЛПС типичные эффекты стимуляции рецепторов врожденного иммунитета не проявлялись [10]. Ингибитор NF-κB блокировал секрецию цитокинов и хемокинов в изолированных адипоцитах [14]. Добавление ингибитора MyD88 угнетало экспрессию NF-κB [65]. 
Стимуляция TLR-2 и TLR-4 клеток жировой ткани обусловливает развитие ВЖТ, инсулинрезистентность и, в итоге, ожирение, СД-2, атеросклероз. Наиболее детально исследована роль TLRs в развитии ожирения, которая особенно наглядно демонстрируется в опытах на животных с индуцированным дефектом рецептора (Knockout-модели). Установлено, что мыши с дефектом TLR-4 резистентны к ожирению. Эти животные по сравнению с контрольными при такой же высококалорийной пище отличаются меньшим количеством жира в организме, повышенным потреблением кислорода, повышенной чувствительностью к инсулину, активацией компонентов внутриклеточного инсулинового сигнального пути в жировой ткани, печени, мышцах [57]. Более того, TLR следует признать фактором, способствующим новообразованию жировых клеток. Обработка агонистами TLR-2 и TLR-4 мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека in vitro стимулировала их пролиферацию и дифференцировку [65]. Добавление ингибитора MyD88 предотвращало этот эффект [65]. 
Оказалось, что не только TLR-2 и TLR-4, но и их корецептор CD14 необходимы для развития ожирения. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира не приводило к ожирению при генетически вызванном нарушении СD14 [50]. Если же этим животным инъецировался растворимый рецептор CD14, то они, также как и контрольные мыши, реагировали развитием ожирения. 
В аспекте обсуждаемой проблемы особо важное значение имеет способность активированных рецепторов врожденного иммунитета нарушать действие инсулина. Роль TLR-4 в развитии инсулинрезистентности жировой ткани недавно наглядно показали Shi и соавт. [53]. При в/в введении мышам липидов в концентрации, соответствующей таковой при ожирении, активируется TLR-4 адипоцитов и макрофагов и стимулируется NF-κB. В результате угнетается действие инсулина в адипоцитах и мышцах и ухудшается его регулирующее влияние на метаболизм глюкозы [53]. Введение липидов мышам с дефектом TLR-4 описанные эффекты не вызывало. Они также предотвращались при инактивации IκBα, одного из ведущих ферментов внутриклеточного сигнального пути TLRs. Кроме того, в этом исследовании установлено, что в изолированных адипоцитах, полученных от мышей с ожирением, повышена экспрессия TLR [53]. По-видимому, увеличение плотности TLR на мембране адипоцитов лежит в основе достоверного превышения продукции цитокинов жировыми клетками, полученными у животных с ожирением, в ответ на введение лигандов TLR. В изолированных адипоцитах степень повышения секреции цитокинов и активации NF-κB при стимуляции агонистами TLR-2 и TLR-4 коррелировала с выраженностью нарушения чувствительности к инсулину [10]. Представленные данные свидетельствуют о том, что стимуляция TLR-2 и TLR-4 клеток жировой ткани активирует провоспалительные внутриклеточные механизмы и секрецию цитокинов, обусловливающие, наряду с развитием ВЖТ и ожирения, также нарушение чувствительности к инсулину.
Аналогичную роль играют TLRs  в других органах. Установлено, что TLR-4 способствует развитию инсулинрезистентности мышечных клеток. Найдена отрицательная корреляция между концентрацией TLR-4 в мышцах и их чувствительностью к инсулину. Кроме того, при СД-2 и ожирении в клетках скелетной мускулатуры снижено содержание IκBα, что указывает на активацию IκB/ NF-κB сигнального пути, способствующему развитию воспалительной реакции и инсулинрезистентности. 
Исследования животных и людей показали корреляцию между уровнем ЛПС и степенью накопления жира в печеночных клетках. Развитие стеатоза связывается с увеличением числа Купферовских клеток за счет активации TLR-4, последующей стимуляции секреции цитокинов с нарушением метаболизма липидов и оксидативным стрессом. Так же как и в адипоцитах, лиганды TLR-4 в печеночных клетках приводят к активации NF-κB [16]. В эксперименте изолированный стеатогепатоз сопровождался снижением чувствительности гепатоцитов к инсулину, а мероприятия, снижавшие накопление в них жира, сопровождались уменьшением инсулинрезистентности [9, 33]. 
Также как в жировых, печеночных и мышечных клетках, TLR-4 играет ключевую роль в развитии инсулинрезистентности и воспалительной реакции в сосудистой стенке. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира приводило к инсулинрезистентности клеток стенки аорты [10]. При этом развитие инсулинрезистентности было ассоциировано с активацией NF-κB-зависимого воспалительного сигнального пути, что проявлялось повышением фосфорилирования IKKβ, а также экспрессией генов, кодирующих образование ИЛ-6 и ICAM-1 [29]. Исследуя по такой же схеме мышей с генетически обусловленным отсутствием TLR-4, авторы продемонстрировали его роль в указанных выше реакциях. Высокожировая диета при отсутствии TLR-4 не приводила к инсулинрезистентности в стенке аорты и не вызывала в ней повышение секреции провоспалительных цитокинов. Эти данные были подтверждены в опытах in vitro. Экспозиция пальмитиновой кислотой (в концентрации, наблюдающейся при ожирении) изолированных клеток аорты вызывала в них инсулинрезистентность. В клетках аорты, полученных у мышей без TLR-4, этот эффект не проявлялся [10]. Так как инсулинрезистентность является одним из важнейших патогенетических механизмов развития атеросклероза, то очевидно, что TLR-4 способствует ему путем нарушения действия инсулина. Наряду с развитием инсулинрезистентности TLR-4 благоприятствует атеросклерозу путем стимуляции воспалительной реакции. Найдено, что TLR-4 макрофагов ответственны за их аккумуляцию не только в жировой ткани, но и в стенке артерий. Coenen и соавт. [12], впервые показали, что дефицит TLR-4 в макрофагах предупреждает развитие атеросклеротических изменений. Учитывая, что TLR-4 ответственен за локальные воспалительные процессы, значение которых в патогенезе атеросклероза убедительно доказано, есть все основания полагать, что элементы иммунной системы играют существенную роль в развитии этого заболевания.
Значение TLR-4 в развитии ВЖТ, ожирения, СД-2, атеросклероза заострило внимание на ЛПС – естественном лиганде этого рецептора. Оказалось, что при указанных заболеваниях уровень ЛПС в крови животных и людей повышен [8, 21, 62]. Причины роста ЛПС при этих состояниях остаются неясными. ЛПС постоянно определяется в циркулирующей крови здорового человека. Концентрация его довольно низка и колеблется от 1 до 200 пг/мл плазмы (21]. Уровень ЛПС в крови рассматривается как показатель эндотоксемии [21]. Источником ЛПС является микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент мембраны - ЛПС - транслоцируется в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь [41]. Нарушения кишечного барьера сопровождаются ростом эндотоксемии. Напр., прием внутрь больших количеств алкоголя, ведущего к повреждению барьерной функции желудочно-кишечного тракта, колоскопическое исследование, обширные хирургические вмешательства, сепсис при панкреатите сопровождаются повышением  концентрации эндотоксина в крови [46]. Однако при ожирении, СД-2, атеросклерозе изменения барьерной функции кишечника отсутствуют, либо минимальны, и не могут объяснить рост уровня ЛПС. Также нет оснований предполагать существенного изменения микрофлоры кишечника и повышения гибели грамнегативных микробов. Более вероятна роль жирных кислот. В/в введение триацилглицерола повышает уровень ЛПС у здоровых людей. Установлено, что при употреблении пищи с высоким содержанием жира или при дислипидемии уровень ЛПС в крови растет как у мышей [8], так и у человека [21] . 
Повышение уровня ЛПС в крови при гиперлипидемии ставит вопрос об их причино-следственных отношениях при ожирении, СД-2, атеросклерозе. Эти заболевания характеризуются повышенным уровнем триглицеридов и свободных жирных кислот, что может способствовать росту ЛПС и, тем самым, активировать TLR-4 со всеми описанными выше последствиями. Можно предположить наличие порочного круга с положительной обратной связью: дислипидемия при ожирении, СД-2, атеросклерозе повышает уровень ЛПС и активирует TLR-4-зависимую сигнальную цепь, в результате чего повышается продукция цитокинов, играющих патогенетическую роль при развитии ВЖТ и ИР и, как следствие, ожирении, СД-2, атеросклерозе.
Представленные результаты демонстрируют, что клетки жировой ткани являются составной частью врожденной иммунной системы, носителями ее рецепторов – TLRs. Жирные кислоты и молекулярные паттерны различных микрооорганизмов (напр. ЛПС), активируя эти рецепторы, ведут к стимуляции провоспалительной сигнальной цепи и, в итоге, за счет изменения секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов, способствуют развитию ВЖТ, инсулинрезистентности и, как следствие, развитию ожирения, СД-2, атеросклероза. С другой стороны, как описано выше, Ад36, Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter  pylori, T. сruzi способны вызывать ожирение. Могут ли эти микроорганизмы или их компоненты активировать TLR клеток жировой ткани и таким путем способствовать развитию ВЖТ и ожирения? Исследования с такой постановкой вопроса пока не проводились. Однако прямая корреляция повышенного уровня ЛПС Сhlamydia pneumoniae  у лиц с повышенным титром антител к этому патогену с СРБ и индексом массы тела [31] свидетельствует о возможности развития ожирения путем активации рецепторов врожденного иммунитета указанным микроорганизмом. В клинической практике более существенным является высокая частота инфекционных осложнений вследствии нарушения функциональной деятельности иммунной системы. В частности, после хирургических вмешательств у больных с ожирением чаще развиваются нозокомиальные инфекции, кожные инфекции, инфекции органов дыхания, хуже заживают послеоперационные раны [63]. Лица с предиабетом и СД-2, ассоциированными с ожирением, чаще и дольше болеют туберкулезом в сравнении с больными без превышения веса. Одной из причин повышенной чувствительности к инфекции при ожирении является снижение функциональной деятельности макрофагов жировой ткани: они теряют способность к фагоцитозу, а также демонстрируют нарушение оксидативного потенциала [39]. Кроме того, при ожирении описаны нарушения способности обезвреживать аутоантитела и устранять клетки, подвергшиеся мутационным изменениям, что cпособствует более частому развитию аутоаллергических заболеваний, бронхиальной астмы, злокачественных процессов. 

3.    Связь иммунной системы и метаболизма

Активирующее действие как ЛПС на TLR-4, так и бактериального липопротеина на TLR-2, эссенциально определяется входящими в их состав липидами, в первую очередь, насыщенными жирными кислотами (ЖК) [32]. При замещении последних полиненасыщенными ЖК, эти лиганды теряют свойства активировать TLR или даже действуют как их антагонисты. На основании этих данных было постулировано, что насыщенные ЖК являются лигандами TLR-2 и TLR-4 и способны их стимулировать. Последующие исследования эту гипотезу многократно подтвердили [7, 51, 53, 55]. Причем, лишь насыщенные ЖК активируют TLR-2 и TLR-4, а ненасыщенные ЖК угнетают их внутриклеточный сигнальный путь (как MyD88-, так и  TRIF –опосредованный) [32]. Различие эффектов насыщенных и ненасыщенных ЖК демонстрируют результаты опытов на мышах с дефектом TLR-4. При кормлении мышей высококалорийной пищей, содержащей большое количество насыщенных либо ненасыщенных ЖК, установлено, что лишь ненасыщенные ЖК как в контрольной группе, так и у животных без TLR-4 приводили к ожирению [15]. Противоположность эффектов насыщенных и ненасыщенных ЖК не является прерогативой жировых клеток. Она наблюдалась также в макрофагах/моноцитах и дендритных клетках, а также в изолированных мышечных клетках, полученных у человека, причем независимо от веса, наличия инсулинрезистентности или СД-2. Добавление пальмитиновой кислоты к изолированным клеткам скелетных мышц человека стимулировало в них активацию NF-κB. Блокада TLR-4 предупреждала этот эффект.    
Таким образом, насыщенные ЖК, также как и ЛПС, активируют TLR и, соответственно, индуцируют аналогичный комплекс реакций с конечным результатом в виде ВЖТ, ожирения, инсулинрезистентности, СД-2, атеросклероза. По-видимому, это объясняет, по крайней мере частично, патогенетическую роль свободных ЖК в развитии этих заболеваний.
Развитие и функционирование клеток иммунной системы требует наличие субстратов, в первую очередь глюкозу и липиды, для их энергетического обеспечения, снабжения пластическим материалом для синтеза энзимов и регуляторных молекул, обновления клеточных структур. Уровень глюкозы и липидов, наряду с поступлением с пищей, определяется эндогенным синтезом. Так как при активной деятельности иммунной системы повышается потребность в энергетическом и пластическом обеспечении, то следует ожидать усиления процессов гликогенолиза в печени и липолиза в адипоцитах. Действительно, при сепсисе, максимально мобилизирующем иммунитет, наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций – уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [17]. В модели бактериального воспаления у крыс показано, что при инфекции в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез.
Особое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липидам, которые играют роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками простагландинов и лейкотриенов – важнейших регуляторов воспалительной реакции [23]. По-видимому, это служит причиной того, что жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы и обеспечивает иммунные клетки липидами [44]. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [52]. Липиды составляют большую и функционально наиболее важную часть клеточных мембран. Тип липидов определяет особенности рецепторов клеток и внутриклеточных структур. В частности, структура липидов в Т клетках определяет сигнальную цепь и взаимодействие с антигенами и другими иммунными клетками [35]. Изменения в составе липидов пищи влияют на соотношение Th1/Th2 клеток в организме. Микродомены мембран Т клеток и их функциональное состояние меняются в зависимости от количества поступающих с пищей полиненасыщенных ЖК. Примечательно, что структура липидов в дендритных и лимфоидных клетках лимфоузлов коррелирует со структурой липидов в окружающих их адипоцитах [37]. Эти данные свидетельствуют о важной роли липидов в формировании и функциональном состоянии иммунных клеток.  
Основным энергетическим субстратом клеток иммунной системы служит глюкоза [63]. На примере Т клеток показано, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором эссенциальным. Доступность и усвоение глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В и Т клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ключевой роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует факт строгой корреляции их функциональной деятельности и активность ведущих ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы – Akt/PKB [11]. Интересно, что повышение экстрацеллюлярной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует факт наличия в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах. Стимуляция TLR4 иммунных клеток с помощью ЛПС усиливает в них экспрессию GLUT1, 3 и 4 [36]. Эти результаты свидетельствуют о том, что активированные иммунные клетки располагают механизмами, способными повышать усвоение такого энергетического субстрата как глюкоза. 

Заключение

Представленные данные свидетельствуют о возможности развития ожирения при заражении микроорганизмами. С другой стороны общеизвестно, что ожирение ослабляет сопротивляемость организма. Поэтому у лиц с ожирением более частое выявление антител к Ад36, Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter  pylori может быть не столько доказательством их патогенетического значения, сколько отражением ослабленной способности макроорганизма их элиминировать. 
Описание в клетках жировой ткани TLR-4, TLR-2 и других рецепторов врожденного иммунитета открыло новые аспекты проблемы взаимоотношения микро- и макроорганизма. Представленные в обзоре исследования показывают, что компоненты микроорганизмов, в первую очередь ЛПС и бактериальные липопротеины, активируя эти рецепторы, способствуют развитию инсулинрезистентности, ВЖТ и, тем самым, ожирения, СД-2, атеросклероза. Описана внутриклеточная сигнальная цепь TLRs, основными звеньями которой являются адапторы MyD88 и TRIF, киназа IκB, на конечном этапе NF-κB, стимулирующий экспрессию адипокинов, цитокинов, хемокинов, обусловливающих совокупность локальных и системных процессов, лежащих в основе указанных выше состояний. Чрезвычайно важным является то, что TLRs стимулируются не только компонентами микроорганизмов, но и насыщенными жирными кислотами. При этом их происхождение – эндогенное или экзогенное – не имеет значения. Повышение уровня насыщенных жирных кислот при патологических состояниях или чрезмерном потреблении их с пищей, также как и микроорганизмы, активирует TLRs  и вызывает описанные выше нарушения. TLRs на молекулярном уровне связывают в единый патологический комплекс ВЖТ с инсулинрезистентностью, СД-2 и ожирением. Наконец, в обзоре представлены данные о важности липидов и глюкозы в энергетическом и пластическом обеспечении иммунных процессов, показано, что иммунные клетки обладают всеми необходимыми механизмами их усвоения. Приведенные данные демонстрируют переплетение эндокринных, иммунных и метаболических процессов, и, соответственно, ставят вопрос о телеологическом смысле столь тесной связи. 
Есть все основания полагать, что в физиологических условиях активация TLRs компонентами патогенных микроорганизмов вызывает инсулинрезистентность в жировых, печеночных и мышечных клетках и, таким путем, повышает уровень глюкозы и липидов в циркулирующей крови, обеспечивая энергетическими и пластическими субстратами иммунные клетки и, тем самым, адекватность иммунных реакций на инфекционное начало. Важно, что это процесс самоподдерживающийся, сохраняющийся после элиминации возбудителя. Основой этому служит способность насыщенных жирных кислот стимулировать рецепторы врожденного иммунитета. Схематично можно обрисовать следующую последовательность событий: при инфекции  микроорганизмы вызывают комплексную иммунную реакцию, в том числе активацию рецепторов врожденной иммунной системы, обусловливающую развитие инсулинрезистентности. Последняя приводит к повышению уровня липидов и глюкозы в крови, что обеспечивает иммунные процессы энергетическим материалом. Рост образования и выделения насыщенных жирных кислот оказывают дальнейшее стимулирующее влияние на TLRs и секрецию энергетических субстратов: глюкозы и липидов. Этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекционного начала, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Поэтому не удивительно, что метаболизм и иммунитет столь тесно переплетены, причем не только функционально, но и морфологически. 
Однако описанная физиологическая реакция может приобрести черты патологического процесса и обусловить развитие различных заболеваний. Одной  из наиболее важных причин нарушения указанной схемы реакции является положительный энергетический баланс, ведущий к аккумулированию жиров и повышению уровня насыщенных жирных кислот в крови. В результате недостаточной физической активности и особенно избыточном питании у современного человека возникает непредусмотренное эволюцией состояние, когда к поступившим с пищей глюкозе и липидам присоединяются эти же субстанции из печени и адипоцитов вследствии активации TLRs насыщенными жирными кислотами и развитии инсулинрезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток. В условиях невостребованности энергетических субстратов стимуляция TLRs нарастает, развивается дисфункция иммунной системы, локальные и системные процессы воспаления. Надо полагать, что в этом заключается ключевой механизм развития ВЖТ. Гиперпродукция адипокинов и цитокинов при ВЖТ, наряду с нарушениями сигнальной цепи врожденной иммуннной системы, а также дислипидемия и гипергликемия лежат в основе прогрессирования ожирения и развития СД-2 и атеросклероза.
Внедрение ряда микроорганизмов может эти реакции усугублять. Накопленные данные указывают на сходство действия микроорганизмов и избытка пищи: оба фактора активируют врожденную иммунную систему, TLRs, повышают выделение энергетических субстратов и вызывают воспалительный процесс. При инфекции эти реакции являются компонентом защиты организма и обеспечивают его выживание. При переедании эти же реакции неадекватны и ведут к развитию заболеваний, укорачивающих жизнь индивидума. С нашей точки зрения, нельзя утверждать, что ожирение есть результат инфекции. Однако то обстоятельство, что насыщенные жирные кислоты и компоненты структур микроорганизмов являются лигандами рецепторов врожденной иммунной системы и вызывают идентичные физиологические и патофизиологические реакции, свидетельствует о возможности кумулятивного действия диетических излишеств и некоторых видов микроорганизмов.

Метки: Воспаление жировой ткани

Печать

Количество просмотров материалов
302278