Воспаление жировой ткани (часть 5). Взаимосвязь с физиологической инсулинрезистентностью.

Инсулинрезистентность (ИР) определяется как неадекватная реакция на физиологическое действие циркулирующего инсулина ведущих инсулинсенситивных тканей: жировой ткани, печени, скелетных мышц. Нарушения чувствительности к инсулину проявляются снижением инсулинстимулированного усвоения глюкозы в скелетных мышцах, нарушением тормозного действия инсулина на продукцию глюкозы в печени, угнетением способности инсулина ингибировать липолиз в жировой ткани. Развитие ИР обусловлено генетическими факторами, избытком энергетических субстратов в организме вследствии переедания и малоподвижного образа жизни, а также старением. Реализуется действие этих факторов в первую очередь через ожирение и обусловленное им воспаление жировой ткани (ВЖТ).

Физиологические эффекты инсулина проявляются в результате активации клеточного каскада реакции, инициирующейся при связывании гормона со специфическим рецептором плазменной мембраны. Связывание инсулина с рецептором ведет к фосфорилированию остатков тирозина в молекуле субстрата рецептора инсулина-1 (ISR-1; insulin substrat receptor-1). Активация ISR-1 cчитается ключевым звеном внутриклеточного проведения инсулинового сигнала. На последующих этапах определяющим является активация  PKB/Akt (Proteinkinase B) и PKC-λ/ζ (proteinkinase C-λ/ζ), что ведет к транслокации GLUT4 из внутриклеточного пула на плазменную мембрану клетки, обеспечивая транспорт глюкозы внутрь клетки [1, 2]. Антилиполитический эффект инсулина в жировой ткани и угнетение выделения жирных кислот из адипоцитов связано с подавлением активности липазы и жировой триглицеридлипазы (ATGL) [3]. В печени инсулин угнетает гликогенолиз (расщепление гликогена до глюкозы) и секрецию основных ферментов гликонеогенеза, что в итоге ведет к подавлению выделения глюкозы.

Угнетение нормального проведения инсулинового сигнала на одном или нескольких звеньях внутриклеточного каскада реакции ведет к ИР. Центральное место в развитии ИР занимает инактивация IRS-1 вследствии фосфорилирования сериновых остатков в составе его молекулы (у человека Ser36, Ser312, Ser1101). Их фосфорилирование нарушает нормальную связь IRS-1 с рецептором инсулина, препятствуя проведению инсулинового сигнала. Хотя пути и факторы, ведущие к фосфорилированию серина в молекуле IRS-1 окончательно неясны, несомненна роль киназ серина, включая  IκB (Inhibitor of kappa B) киназу (IKK), JNK(c-Jun N-terminal  kinase), mTOR (mammalian target of rapamycin) и PKC-θ [4]. Примечательно, что эти киназы серина, особенно IKK и JNK, являются компонентами двух основных провоспалительных путей [5, 6], что объясняет связь ВЖТ и ИР. Существенно, что такие нутриенты, как жирные кислоты и аминокислоты, также способны индуцировать ИР, стимулируя фосфорилирование серина в молекуле IRS-1.

Meханизмы развития ИР и сахарного диабета 2 типа (СД2) при ВЖТ представлены в части 2 данной серии обзоров [5]. Проведенный анализ позволил выделить три пути развития ИР под влиянием ВЖТ: 1) нарушение секреции адипокинов, 2) метаболические сдвиги, индуцированные ВЖТ, 3) собственно воспалительная реакция в жировой ткани, особенно на внутриклеточном уровне. Изменение секреции таких адипокинов как лептин, адипонектин, резистин (по-видимому, более значимый для грызунов, чем для людей), ингибитор активатора плазминогена-1, адипсин, оментин, васпин, связывающий протеин-4 ретинол, обестатин, цитокинов - ФНО-α, ИЛ-1,  ИЛ-6, хемокина - CCL-2 обусловливает развитие ИР в первую очередь за счет активации серин киназ и, тем самым, усиления фосфорилирования сериновых остатков в молекуле IRS-1, что в итоге препятствует проведению инсулинового сигнала. Среди метаболических сдвигов особенно следует подчеркнуть повышение концентрации насыщенных жирных кислот, ведущее к ИР.

ИР обычно рассматривается как фактор патологический, способствующий развитию ожирения, метаболического синдрома (МС), СД2, атеросклероза, дислипидемии, артериальной гипертензии. Наряду с этим накапливаются данные, указывающие на то, что ИР в определенных условиях играет протективную роль, обеспечивая оптимальное развитие организма и функциональную деятельность отдельных органов и систем. Подобную протективную, положительную ИР в противоположность общепризнанной патологической ИР мы предлагаем обозначать термином «физиологическая инсулинрезистентность». Признание того, что наряду с патологической имеет место также физиологическая ИР неминуемо ставит вопрос о соотношении этих видов ИР, о возможности и механизмах трансформации физиологической ИР в патологическую. В настоящем обзоре представлены отличительные признаки физиологической ИР и сделана попытка анализа ее взаимосвязи с ВЖТ.

Важнейшей функцией физиологической ИР является обеспечение функциональной деятельности и развития организма и его систем, органов, тканей. Соответственно, она проявляется при повышенной потребности органов и систем организма в энергетическом обеспечении. Физиологическая ИР характеризуется тем, что она ограничивается определенными органами и тканями и не носит системный генерализованный характер. Физиологическая ИР в отдельных органах, в первую очередь в печени и жировой ткани, ведет к повышению образования и выделения в циркулирующую кровь глюкозы и жирных кислот. Этим гарантируется их доступность для работающих органов и систем, для размножающихся и растущих клеток. Особенно ярко демонстрируется физиологическая ИР и ее особенности при беременности, иммунно-воспалительных реакциях, физическоой деятельности. На примере этих состояний мы опишем характерные свойства, роль и значение физиологической ИР.

При беременности наличие ИР продемонстрировано многочисленными исследованиями. Изменения эффектов инсулина и углеводного обмена при беременности достаточно детально описаны в соответствующих руководствах, куда мы и отсылаем читателя. В аспекте анализируемой проблемы необходимо подчеркнуть наличие трех состояний: СД2 беременных, гестационный диабет и физиологическую ИР беременных. СД2 беременных развивается до либо во время беременности, имеет типичные для этого заболевания клинико-лабораторные изменения, сохраняющиеся после родов. Гестационный диабет отличается тем, что диабетические изменения развиваются во время беременности. Он протекает асимптоматически и выявляется лишь при оральной пробе толерантности к глюкозе.

Наличие ИР при СД2 и гестационном диабете очевидно. У оставшейся (большей) части беременных также наблюдается ИР, которая однако не находит отражения при определении таких параметров как базальная и постпрандиальная гликемия, толерантность к глюкозе при стандартном оральном тесте. ИР в этой группе проявляется базальной и стимулированной гиперинсулинемией, повышением необходимых количеств в/в вводимого инсулина для сохранения постоянного уровня гликемии в условиях инфузии глюкозы (глюкозный кламп).

Многочисленные исследования убедительно показали, что чувствительность тканей организма к инсулину снижается по мере прогрессирования беременности и возвращается к норме в послеродовом периоде. В третьем триместре беременности действие инсулина снижено на 45-70% по сравнению с небеременными женщинами. Аналогичные данные получены у животных. При изучении отдельных органов и тканей при беременности установлена ИР скелетных мышц [7, 8], жировых клеток [9], печени [8, 10]. В результате повышается образование глюкозы и жирных кислот, уменьшается их утилизация скелетными мышцами и жировой тканью организма матери и улучшается доступность этих ключевых энергетических субстратов для плода. Развитие ИР обычно связывается с увеличением секреции плацентарных гормонов. Эта точка зрения подтверждается тем, что типичные для беременности метаболические сдвиги развиваются у небеременных при введении плацентарного лактогена, прогестерона, эстрогена [11]. Кроме того, в культуре адипоцитов установлено нарушение действия инсулина при обработке клеток прогестероном, кортизолом, пролактином и плацентарным лактогеном. Роль плацентарных гормонов подтверждается тем, что по мере роста их секреции при беременности усиливается выраженность ИР. Наконец, восстановление нормальных параметров углеводного обмена или исчезновение симптомов диабета беременных после удаления плаценты в послеродовом периоде убедительно демонстрирует значение плацентарных факторов.

Таким образм, беременность всегда сопровождается ИР. СД2 беременных отражает состояние патологической ИР, беременность без СД2 и без гестационного диабета – состояние физиологической ИР. Гестационный диабет можно рассматривать как переходное состояние между физиологической ИР и патологической ИР. В аспекте анализируемой проблемы это чрезвычайно важно, так как указывает на возможность трансформации физиологической ИР в патологическую, а также на отсутствие четких границ между ними. Косвенно это свидетельствует о том, что физиологическкая и патологическая ИР имеют общие механизмы развития.

Другим состоянием, вызывающим физиологическую ИР является мышечная активность. Деятельность скелетных мышц сопровождается повышением образования и потребления энергии в мышечных клетках за счет усиления метаболизма глюкозы, гликогена, жирных кислот. Их содержание в клетках довольно ограничено. Поэтому при достаточно продолжительной физической активности мышцы нуждаются в постоянном притоке глюкозы и жирных кислот. Их поставщиком является печень и жировая ткань. Физическая активность сопровождается усилением гликонеогенеза и гликогенолиза в печени, активацией синтеза жирных кислот в адипоцитах. Усвоение глюкозы и жирных кислот мышцами при физической активности повышается. Концентрация этих субстанций в крови определяется соотношением их образования в печени и жировой ткани, с одной стороны, и усвоением мышцами, с другой. Уровень жирных кислот при длительной физической нагрузке растет, в то время как концентрация глюкозы в крови не меняется.

Метаболические процессы в адипоцитах, гепатоцитах, мышечных клетках, а также уровень в крови таких важнейших энергоносителей как глюкоза и жирные кислоты определяются, в первую очередь, действием инсулина. На уровне целого организма ведущими являются эффекты гормона в мышечных клетках, составляющих у взрослого человека весом 70 кг 35-40% массы тела. Хорошо известно, что мышечная деятельность повышает чувствительность организма к инсулину. Более детальные исследования показали, что органы и ткани по разному реагируют на физическую нагрузку: в мышечных клетках чувствительность к инсулину повышается, а в печеночных и жировых - снижается [12, 13]. Частично этот эффект может быть обусловлен повышением образования при мышечной работе таких гормонов как кортизол, глюкагон, катехоламины, обладающие контраинсулярным действием. Однако только влиянием этих гормонов невозможно объяснить противоположные изменения чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток с одной стороны, и мышечных - с другой. При физической деятельности постулируется секреция фактора или факторов, стимулирующих усвоение глюкозы и жирных кислот мышечными клетками и их повышенное образование печенью и адипоцитами. Наиболее реальный претендент на роль этого гипотетического фактора – интерлейкин-6 (ИЛ-6), обладающий свойством усиливать инсулинстимулированное усвоение глюкозы мышечными клетками и ингибировать действие инсулина в печеночных и жировых клетках. Дуальное действие ИЛ-6 детально обсуждено нами ранее [14]. Этот цитокин, наряду с иммунными клетками, секретируется различными другими органами и тканями, в том числе - мышечными клетками. У здоровых людей уровень ИЛ-6 в плазме крови колеблется в пределах 1-2 пг/мл. При физической активности секреция ИЛ-6 существенно возрастает [15, 16], достигая максимума спустя 1-3 часа после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки [15]. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [17], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 часа езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [18]. При экстремальной нагрузке, как, напр., марафоне, концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [19]. Возможность регуляторного действия этого цитокина на обменные процессы следует из факта наличия в печени, мышцах и жировой ткани рецепторов ИЛ-6 [12].

Примечательно, что разнонаправленность метаболических сдвигов в разных органах в условиях физической деятельности найдена не только у здоровых, но и у больных с умеренным ожирением и легкой формой СД2, т.е. при наличии ИР. При ежедневной 50-минутной физической нагрузке (70% максимального потребления кислорода) в течение 7 дней у больных СД2 установлено достоверное повышение чувствительности к инсулину периферических тканей (практически определяющееся скелетными мышцами), но не печени [13]. Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что физиологическая ИР может определяться в организме одновременно с патологической ИР. 
Особый интерес представляет развитие физиологической ИР при иммуно-воспалительных реакциях. Необходимость энергетического обеспечения подобных реакций очевидна и находит отражение в активации процессов метаболизма и синтеза энергоносителей (НАДФ) в иммунных клетках. Поэтому при сепсисе (состоянии, максимально мобилизирующем иммуно-воспалительные реакции) наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций: уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [20]. Эти клинические наблюдения подтверждены экспериментальными исследованиями. При бактериальном воспалении у крыс в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез [21]. При острой инфекции у животных усиливается гликонеогенез в печени, гиперлипидемия и развивается ИР [22]. В другом исследовании наряду с указанными изменениями в адипоцитах находили повышение синтеза жирных кислот и образования триглицеридов, активацию липолиза и уменьшение оксидации жирных кислот [23]. Во всех экспериментальных исследованиях параллельно с увеличением образования и выделения глюкозы и липидов печеночными и жировыми клетками определялся повышенный уровень цитокинов. Последние рассматривались при этих состояниях как причина ИР и последующего повышения уровня энергетических субстанций.

Иммунокомпетентные клетки обладают механизмами и системами, обеспечивающими в период их активации повышенное поглощение и утилизацию глюкозы и жирных кислот. Основным энергетическим субстратом иммунных клеток является глюкоза. На примере Т клеток установлено, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором эссенциальным [24]. Доступность и степень усвоения глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В и Т клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ведущей роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует факт строгой корреляции их функциональной деятельности и активности ведущих ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы – PKB/Akt [25]. Интересно, что повышение экстрацеллюлярной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует факт наличия в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах. 
Большое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липидам, играющим роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками простагландинов и лейкотриенов – важнейших регуляторов воспалительной реакции [26]. О роли липидов свидетельствует уже то, что жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы. Этим  соседством созданы анатомические предпосылки обеспечения иммунных клеток липидами. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [27]. 
При острых заболеваниях, включая иммуно-воспалительные процессы, характеризующиеся гиперметаболическим статусом, всегда развивается ИР, которая ведет к гипергликемии и гиперлипидемии [28]. Как в условиях физической деятельности, так и при иммунных процессах ИР может быть частично связана с продукцией стрессовых гормонов с контраинсулярным действием. Однако результаты современных исследований свидетельствуют о том, что ИР при иммуно-воспалительных реакциях в первую очередь обусловлена активацией рецепторов врожденного иммунитета. Наряду с клетками иммунной системы, эти рецепторы также локализованы в инсулинсенситивных тканях. Среди них наиболее важное значение имеют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), особенно TLR-4, количество которого в печеночных, жировых и мышечных клетках существенно больше, чем число других рецепторов врожденного иммунитета. В этих клетках определяется также в физиологически значимых концентрациях TLR-2.

Стимуляция TLR-4 и TLR-2 приводит в инсулинсенситивных тканях к нарушению внутриклеточной сигнальной цепи инсулина, соответственно, к ИР. Активация этих рецепторов вызывает в адипоцитах, гепатоцитах и мышечных клетках  стимуляцию внутриклеточного каскада молекулярных сдвигов, которые на конечном этапе обеспечивают транслокацию нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B) в ядро клетки. NF-κB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB-белками, преимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипции NF-κB  высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез регуляторных субстанций, включая адипокины, цитокины, хемокины [29, 30], способствующие развитию ИР. Активация TLR-4 через описанный каскад молекулярных сдвигов приводит к ИР в адипоцитах [31], гепатоцитах [6] , мышечных клетках [32]. Следует подчеркнуть, что молекулярный механизм развития ИР при стимуляции TLR-4 и TLR-2 аналогичен ранее описанному нами (5) механизму развития ИР при активации внутриклеточного воспалительного каскада при ВЖТ. Из этого факта следует, что механизмы физиологической и патологической ИР при определенных состояниях идентичны, и что строгое разграничение этих видов ИР не всегда возможно.

Естественным лигандом TLR-4 является липополисахарид (ЛПС). Источником ЛПС здорового человека служит микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент их мембраны ЛПС транслоцируется в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь. ЛПС содержит в своем составе липиды, включая насыщенные жирные кислоты [33]. Если последние заместить полиненасыщенными жирными кислотами, то ЛПС теряют свойства активировать TLR или даже действуют как антагонисты этих рецепторов. На основании этого предположили, что насыщенные жирные кислоты наряду с ЛПС являются лигандами TLR-4 и способны их активировать. Последующие исследования многократно подтвердили эту гипотезу [31, 34].

В части 4 данной серии обзоров представлены данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований, убедительно демонстрирующих нарушение действия инсулина в инсулинсенситивных органах – мышцах, печени, жировой ткани - при активации иммунных процессов [35]. Последнее, вызывая ИР, ведет к повышению высвобождения и концентрации в крови глюкозы и липидов, делая их доступными для иммунных клеток. Есть все основания полагать, что ведущим механизмом развития ИР при иммуно-воспалительных процессах является активация рецепторов врожденного иммунитета, представленных не только в иммунных, но и во всех инсулинсенситивных клетках. Выделение цитокинов и адипокинов в ответ на стимуляцию TLR обусловливает ИР и активации процессов липолиза, что приводит к высвобождению насыщенных жирных кислот, оказывающих дополнительное активирующее действие на TLR-2 и TLR-4. Тем самым формируется регуляторный замкнутый круг с положительной обратной связью. Этим гарантируется персистирующее состояние ИР и продолжающееся образование энергетических субстратов. Физиологический смысл подобной реакции очевиден: обеспечение восстановительных процессов после элиминации возбудителя. По-видимому, этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекции, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Таким же образом может обеспечиваться, напр., заживление ран. Однако при переедании активация TLR-4 адипоцитов и гепатоцитов насыщенными жирными кислотами ведет к непредусмотренному эволюцией состоянию, когда выделяющиеся энергетические субстраты остаются невостребованными и, как следствие, избыточно накапливаются в жировых и печеночных клетках. Это имеет следствием развитие ожирения и стеатоза печени, последующей слабо выраженной хронической воспалительной реакции в жировой ткани и печени, и, наконец, развитие МС, СД2, неалкогольного стеатогепатоза.

Представленные выше данные свидетельствуют о наличии физиологической ИР и демонстрируют ее отличительные черты, суммированные в таблице. Физиологическая ИР развивается при повышении потребности в энергетическом снабжении. Причина этой повышенной потребности, по-видимому, роли не играет. Выше показано развитие физиологической ИР при таких крайне различных состояниях как беременность, физическая активность, иммуно-воспалительные процессы. Перечень подобных состояний можно расширить. Усиленный рост и развитие организма в период полового созревания также сопровождается ИР [36], которая носит все черты физиологической. ИР и связанные с ней высокий уровень глюкозы и жирных также находят при различных острых заболеваниях [28], в частности, при инфаркте миокарда. Повышение уровня глюкозы и жирных кислот при этом служит энергетическому обеспечению защитных и восстановительных процессов. Наконец, ИР рассматривается как фактор, благоприятствующий эволюции высших животных, включая человека. Установлено, что при голодании, стрессе и др. состояниях чрезмерного напряжения ИР обеспечивает накопление жира [37] и уменьшает оксидативный стресс, особенно в мышцах и адипоцитах [38, 39], гарантируя существенные преимущества организма. В ходе эволюции эти положительные свойства закрепились генетически. Можно полагать, что физиологическая ИР у человека, по крайней мере частично, обусловлена генетически. На основании этого для характеристики взаимосвязи физиологической и патологической ИР можно привлечь теорию антагонистичной плейотропии. Согласно этой теории генетически обусловленные функциональные сдвиги положительные для молодого организма, у лиц пожилого возраста могут проявлять себя негативно, приводить к развитию заболеваний и сокращать продолжительность жизни [40]. Напр., врожденный дефект рецептора липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ведет к повышению уровня холестерола. Так как все половые гормоны в конечном итоге образуются из холестерола, а повышенный уровень этих гормонов улучшает репродуктивность, то в плане эволюции и сохранении рода подобная гиперхолестеролемия должна играть положительную роль. Нежелательные последствия повышения уровня холестерола в виде атеросклероза проявляются обычно лишь в возрасте около 50 лет и старше, т.е. после окончания репродуктивного периода и для продолжения рода роли не играют. Аналогичным образом можно рассматривать физиологическую ИР, обеспечивающую рост и развитие организма, защитные и восстановительные процессы, активную функциональную деятельность органов и систем. Генетические факторы, старение, избыток энергетических субстратов, ожирение и связанное с ним ВЖТ обусловливают трансформацию физиологической ИР в патологическую ИР, лежащую в основе многих заболеваний. На основании положений теории антагонистичной плейотропии можно высказать гипотезу о том, что физиологическая ИР проявляется преимущественно у лиц молодого возраста, а патологическая ИР – у пожилых.

Предпосылкой для развития физиологической ИР является дефицит энергетических субстратов. Поэтому неудивительно, что в рамках физиологической ИР усиливаются процессы депонирования энергетических субстратов – явление, обозначенное термином «экономичное функционирование» [41]. Как полагают Nunn и соавт. [41] депонирование энергетических субстратов при голодании и стрессе эссенциально для иммунной системы. Однако этот же процесс может быть исходным стимулом для развития ВЖТ. Феномен активации депонирования энергетических субстратов, будучи целесообразным в условиях их дефицита, становится предпосылкой для патологического накопления (ожирения) при избытке. Активация процессов накопления углеводов и жиров (при их экзогенном избытке) в печени и жировой ткани ведет к таким состояниям как ожирение, ВЖТ, неалкогольный стеатогепатоз. Следовательно, физиологическая ИР является предпосылккой развития ожирения и ВЖТ в условиях избыточного поступления в организм энергоносителей.

Инициальная регуляция физиологической ИР весьма специфична и определяется видом активированных клеток и систем. При физической активности это повышенное образование ИЛ-6 в мышечных клетках, который способствует усвоению энергетических субстратов скелетной мускулатурой и развитию ИР в адипоцитах и гепатоцитах. При иммунных процессах угнетение действия инсулина зависит от активации рецепторов врожденного иммунитета, локализованных в мышечных, печеночных и жировых клетках. Косвенные данные указывают на то, что активация этих рецепторов усиливает усвоение глюкозы и жирных кислот иммунными клетками. Большие и сложные гормональные изменения при беременности определяют особенность и многогранность регуляторных механизмов развития ИР при этом состоянии.

Вне зависимости от причин и особенностей начальных сдвигов, конечные этапы физиологической ИР практически идентичны и сводятся к прерыванию внутриклеточного сигнального пути инсулина за счет угнетения фосфорилирования тирозина в рецепторе инсулина, в IRS-1, угнетении активности киназы PKB/Akt, активации IκB/NF-κB, а также к уменьшению транслокации GLUT4 на поверхностные клеточные мембраны. Единство конечных механизмов нарушения эффектов инсулина  подчеркивает универсальность ИР как составного элемента различных адаптивных процессов. ИР как физиологическая реакция, очевидно, развилась в ходе эволюции как универсальный фактор энергетического обеспечения адаптивных процессов, независимо от их характера, локализации или участвующих в них органов и тканей.
Исследования как феномена ВЖТ так и физиологической ИР находятся на самом начальном этапе. Их взаимосвязь не вызывает сомнений, однако характер и механизм этой взаимосвязи неясен. ВЖТ является примером состояния, ведущего к развитию как физиологической, так и патологической ИР. Такие составные элементы ВЖТ как рекрутирование иммуно-воспалительных клеток из кровеносного русла в жировую ткань, повышенный синтез экстрацеллюлярного матрикса, фиброзирование, могут осуществляться лишь при наличии дастоточного количества энергетических ресурсов. Как следует из вышеизложенного, механизмом энергетического обеспечения в условяих недостатка энергии является физиологическая ИР. Хотя развитие физиологической ИР как составной части ВЖТ несомненно важный и интересный феномен, в медицине несопоставимо большее значение имеет развитие патологической ИР, которая на современном этапе развития науки рассматривается как один из патогенетических факторов, объясняющих развитие и тесную связь таких заболеваний как ожирение, МС, СД2, атеросклероз. В конце концов, феномен ВЖТ так детально описан именно при исследовании патогенеза и взаимосвязи перечисленных выше заболеваний, составляющих наибольший и важнейший раздел современной медицины.


Примечательно, что стимуляция рецепторов врожденного иммунитета эндогенными насыщенными жирными кислотами в условиях энергетического дефицита вызывает физиологическую ИР [35], а при их избыточном поступлении в организм насыщенные жирные кислоты обусловливают развитие ВЖТ и ИР [5, 35]. Молекулярные механизмы физиологический и патологической ИР при ВЖТ в значительной степени идентичны. Следовательно, есть все основания полагать, что ВЖТ при ожирении и/или чрезмерном посуплении энергетических субстратов с пищей способствует трансформации физиологической ИР в патологическую. Возможность подобной трансформации следует из наличия гестационного диабета, состояния, занимающего промежуточное место между физиологической ИР и СД2 (патологической ИР). Несомненно, что генетические факторы и старение также способствуют этой трансформации. Так как мы не в состоянии изменить последние, то общеизвестная рекомендация избегать избыток употребляемых с пищей калорий и вести физически активный образ жизни для профилактики и лечения ожирения и ВЖТ, предупреждения трансформации физиологической ИР в патологическую остаются актуальными в свете современной патофизиологии.

TB

Метки: Воспаление жировой ткани

Печать

Количество просмотров материалов
304764