Воспаление жировой ткани (часть 6). Действие медикаментозных средств

В последние годы установлено, что ожирение сопровождается воспалительной реакцией жировой ткани (ЖТ),  характеризующейся клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма в ЖТ, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты, уровень которых отражает выраженность процесса [4]. Интерес к воспалению жировой ткани (ВЖТ) в первую очередь обоснован тем, что оно имеет важное патогенетическое значение для прогресирования ожирения, развития метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа (СД2), атеросклероза, а также играет роль при артериальной гипертонии, бронхиальной астме, некоторых форм злокачественных новообразований [6, 7]. Если на начальных этапах изучения этой проблемы большее внимание уделялось морфологическим изменениям ЖТ, то в последние годы пристальное внимание привлекают функциональные следствия, которые ответственены за развитие метаболических нарушений и различных заболеваний. Появилась и соответствующая терминология, описывающие изменения при ВЖТ. В частности, все больше исследователей использует понятие «нарушение функционального состояния жировой ткани», или в качестве аналога «дисфункция жировой ткани» [48]. Подобная терминология вытекает в первую очередь из представления о том, что функции ЖТ весьма сложны и многообразны. В частности, ранее нами было обосновано представление о том, что ЖТ можно понимать как орган эндокринной системы [3], а также как орган иммунной системы [5].

Роль ВЖТ в развитии наиболее значимых заболеваний современности объясняет интерес к проблеме терапевтического воздействия на него. Убедительно продемонстрировано, что снижение веса тела и массы ЖТ в организме, независимо от метода достижения этого эффекта, приводит к уменьшению ВЖТ. Одновременно уменьшаются выраженность атеросклероза, СД2 и др. заболеваний, при которых ВЖТ играет определенную  патогенетическую роль. Однако какое место в этом положительном эффекте занимает уменьшение ВЖТ остается неясным. Интуитивно принимается, что уменьшение ВЖТ имеет положительный эффект. Однако имеет ли этот эффект каузальную роль или является лишь сопуствующим снижению веса проявлением остается неясным.  
В настоящем обзоре представлены данные о влиянии различных медикаментозных средств на проявления ВЖТ, в первую очередь препаратов, широко использующихся для лечения его последствий – атеросклероза, СД2, артериальной гипертонии. Представленные клинические и экспериментальные данные получены в исследованиях, как правило, не преследовавших цель изучить влияние медикаментозных препаратов на ВЖТ, что затрудняет анализ и особенно сопоставление эффективности действия различных средств.

Противовоспалительные препараты

В обсуждаемой проблеме препараты с прямым противовоспалительным действием представляют особый интерес. Гипогликемическое действие салицилатов известно уже с 1876 г., когда Ebstein сообщил, что при приеме салицилата натрия исчезают симптомы сахарного диабета.  Этот эффект был неоднократно подтвержден и детально исследован. Высокие дозы ацетилсалициловой кислоты у больных СД2 снижали уровень гликемии натощак, а также в ответ на оральную нагрузку глюкозой. Кроме того найдено, что ацетилсалициловая кислота в дозе 3 г в день при СД2 повышала секрецию инсулина [30]. Установлено, что при СД2 салицилаты в дозе 3 и 4,5 г улучшали чувствительность к инсулину в условиях эугликемического-гиперинсулинемического клампа, снижали уровень свободных жирных кислот, гликемию натощак и после нагрузки, повышали секрецию адипонектина на 35-45%, не меняя вес тела [18]. Низкие дозы  ацетилсалициловой кислоты (100 и 300 мг) при приеме в течении 6 недель больными СД2 на влияли на гипогликемию и не меняли уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) и СРБ [23]. Основываясь на представлении о том, что снижение чувствительности к инсулину и гипергликемия являются отражением улучшения функционального состояния ЖТ, сделан вывод об угнетении ВЖТ под действием салицилатов. Морфологические исследования, подтверждающие эту гипотезу, к сожалению пока не проводились. 
Улучшение функционального состояния ЖТ связывается с угнетением ингибирования циклооксигеназы 2 (СОХ2). Подавляя IKKβ (Inhibitor of kappa B kinaseβ) , салицилаты угнетают фосфорилирование IκВ (Inhibitor of kappa B), ингибитора нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B), и тем самым ведут к уменьшению транслокации NF-kB в ядро клетки, что ведет к подавлению продукции провоспалительных цитокинов. Наряду с этим получены данные указывающие, что салицилаты действуют с участием PPAR-γ, играющим важную роль в дифференцировании адипоцитов, их функции, а также определении соотношения количества подкожного и висцерального жира. Салицилаты повышают продукцию PPAR-γ, активирует ее транслокацию из цитоплазмы в ядро клетки, обеспечивая рекрутирование коактиваторов и стимулицию PPAR генов в эпителиальных клетках человека, что в итоге способствует уменьшению выраженности воспалительного процеса [40]. Наконец, повышение секреции адипонектина при приеме салицилатов [18] также может быть одним из путей реализации их противовоспалительного действия в ЖТ по описанному нами ранее механизму [8].
Примечательно, что ингибиторы таких провоспалительных цитокинов как ФНОα (фактор некроза опухоли-α), ИЛ-1 и ИЛ-6 так же как и салицилаты улучшают функциональное состояние ЖТ. Из этого следует, что препараты с прямым противовоспалительным действием перспективны для лечения ВЖТ. Необходимость  использование высоких доз и связанная с этим высокая частота побочных действий препятствуют их использование в клинической практике. Следует указать, что новая группа препаратов - неацитилированные салицилаты - имеют меньше побочных эффектов при сохранении эффекта ингибирования NF-κB  путем прямого подавления IKKβ. Они не вызывают столь частые и длительные кровотечения. Начаты исследования этих противовоспалительных препаратов при СД2.

Препараты, используемые для лечения ожирения

Орлистат. 
Действие орлистата основано на угнетении активности кишечной липазы, что ведет к уменьшению резорпции жиров из кишечника после приема пищи. Метаанализ 16 исследований, включавших 10631 лиц с ожирением при наблюдении от 1 до 4 лет, показал, что орлистат приводит к снижению веса на 2,9 кг; 5% веса потеряли 21% больных, 10% веса 12% больных; частота СД2 уменьшилась с 9% до 6,2% [41]. При приеме 120 мг орлистата 3 раза в день в сочетании с диетой уровень в крови лептина и адипонектина не менялся, а резистина снижался на 36% спустя 6 месяцев лечения. Если орлистат сочетался с ограничением калорий до 600 ккал в день, то вес снижался на 14-24%, содержание жира в организме - на 21%, концентрация лептина, СРБ, ИЛ-6, ФНОα и резистина снижалась, а адипонектина повышалась, что указывает на улучшение функционального состояния ЖТ [10]. Хотя прямых рандомизированных сравнений клинического эффекта орлистата с другими препаратами не проводилось, полученные рузультаты позволяют полагать, что действие орлистата относительно слабее и проявляется лишь при комбинировани препарата и ограничения количества жиров в пище.

Сибутрамин 
Сибутрамин - высокоселективный ингибитор обратного захвата нейромедиаторов — серотонина и норадреналина в нервных окончаниях. Разработанный изначально как антидепрессивое средство сибутрамин влияет на усвоение энергетических субстанций и в меньшей степени на расход энергии. Метаанализ плацебо контролированных исследований показал, что сибутрамин снижает вес на 4,2 кг. В сравнении с плацебо сибутрамин однако повышал систолическое давление на 1,7 мм рт.ст. и частоту пульса на 4,5 ударов в мин. Другими частыми (7- 20%) неблагоприятными последствиями были сухость во рту, бессоница и тошнота. Сочетание диеты с 500-600 ккал в день и сибутрамина в дозе 10-15 мг в день снижало вес на 5-7%, при этом уровень ФНОα, ИЛ-6, резистина, лептина и СРБ снижался. Сибутрамин приводил к повышению уровня адипонектина и ИЛ-10. Снижение веса на 7% и уменьшение содержание жира в организме на 14% под действием сибутрамина сочеталось с улучшением резистентности к инсулину и повышением уровня адипонектина[28]. Примечательно, что сибутрамин уменьшает количество висцерального жира и мало влияет на подкожный жир. Преимущественное действие сибутрамина на висцеральный жир объясняет его выраженное влияние на адипокины и цитокины и улучшение функционального состояния ЖТ. 
Однако недавно показано, что применение сибутрамина повышает риск инфаркта миокарда и мозгового инсульта у лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [25]. С октября 2010 года сибутрамин запрещен к применению.

Ингибиторы каннабиноид-1 рецепторов эндоканнабиноид системы.
Наиболее исследованным препаратом этой группы является римонабант, который детально описан нами ранее [2]. Римонабант подавляет чрезмерную активность эндоканнабиноид системы (ЭКС) и таким путем уменьшает вес тела и метаболические факторы риска. В свете анализируемой проблемы существенно, что ВЖТ активирует ЭКС. Оказалось, что при ожирении степень активации ЭКС строго коррелировала с увеличением концентрации в висцеральном жире ФНОα и уменьшением экспрессии адипонектина. При лечении римонабантом снижаются гипертриглицеридемия, гипергликемия, инсулинрезистентность, повышается уровень ЛПВП. Препарат оказывает противоспалительное действие: снижает уровень СРБ, ФНОα в крови, повышает секрецию адипонектина. Хотя римонабант в силу неврологических побочных эффектов: депрессия, суицид, страх, агрессивность изъят в 2008 году из обращения, исследование других ингибиторов каннабиноид-1 рецептора продолжается.

Противодиабетические препараты

Метформин 
Клиническое применение метформина основано на известных фактах снижения уровня гликемии натощак и после нагрузки, уменьшении инсулинрезистентности, уменьшении частоты развития осложнений СД2. Наряду с уменьшением усвоения глюкозы клетками печени и в периферических тканях метформин обладает противовоспалительным действием. Существенно, что противоспалительный эффект метформина независим от влияния на гипергликемию. У лиц с инсулинрезистентностью при умеренной степени выраженности метаболического синдрома 16 недельное лечение метформином достоверно снижало уровень СРБ и ИЛ-6, но не ФНОα [11]. У женщин с полицистным овариальным синдромом, часто сочетающимся с СД2, применение метформина (6 месяцев, 850 мг 2 раза в день) снижало уровень лейкоцитов в крови и СРБ, уровень васпина, при одновеменном повышении оментина. При СД2, сочетающимся с ожирением, 12-недельное лечение метформином снижало уровень ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и васкулярного эндотелиального фактора роста, причем независимо от динамики индекса массы тела и параметров метаболизма углеводов.
В эксперименте найдено, что метформин дозозависимо угнетает активацию фактора транскрипции NF-κB, активность IKKβ-киназы и экспресию адгезивных молекул МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1), индуцированных ФНОα. В этой  же серии исследований наблюдалась активация АМФ-зависимой протеинкиназы, играющей центральную роль в регуляции энергетического гомеостаза и метаболического стресса и реализующей свое действие путем угнетения NF-κB [20]. Вследствии активации АМФ-зависимой протеинкиназы метформин угнетает процессы липолиза в адипоцитах через АМФ-активированную протеинкиназу, что ведет к снижению уровня жирных кислот в крови, отражающее улучшение функционального состояния ЖТ.  Авторы пришли к заключению, что метформин проявляет свое противовоспалительное действие за счет угнетения факторов транскрипции. Причем решающую роль они отводят ингибированию активности АТФ-зависимой протеинкиназы и считают перспективным целенаправленный поиск субстанций, обладающих подобным эффектом.
Уменьшение оксидативного стресса под влиянием метформина отражают снижение уровня оксидированных протеинов и липидов [20], а также ингибирование протеинкиназы-С и никотинамид-динуклеотидфосфат-оксидазы [33]. Совокупность этих эффектов объясняют наблюдаемое под влиянием метформина уменьшение эндотелиальной дисфункции и торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также продемонстрированное в  клинических исследованиях уменьшение числа кардиоваскулярных осложнений. Все это приводит к заключению, что метформин, имеющий важное значение в лечении СД2, оказывает положительное влияние на функциональное состояния ЖТ и угнетает ВЖТ. 

Тиацолидиндионы (глитазоны)
Тиацолидиндионы (розиглитазон и пиоглитазон) - высокоэффективные антидиабетические препараты,  синтетические лиганды РРАR – факторов транскрипции, действующие с участием ядерных рецепторов. Терапевтический эффект глитазонов реализуется путем связывания с РРАR-γ ядра клетки и активации этого рецептора. В результате повышается экспрессия рецепторов инсулина на клеточной мембране и число транспортеров глюкозы ГЛУТ4, что улучшает действие инсулина, уменьшает инсулинрезистентность, повышает усвоение глюкозы периферическими тканями, продукция глюкозы в печени уменьшается. Розиглитазон – селективный агонист PPAR-γ, а пиоглитазон действует на PPAR-γ и – α, что определяет различное действие этих препаратов на метаболизм. 
Тиацолидиндионы могут непосредственно повышать чувствительность к инсулину ЖТ, в которой они существеннейший фактор дифференцировки адипоцитов. Вследствии активации PPAR-γ тиацолидиндионы повышают массу висцерального жира. Агонисты PPAR-γ также стимулируют усвоение свободных жирных кислот (СЖК) и их отложение в жировых клетках и таким путем защищают печень и мышцы от высоких концентраций жирных кислот и их токсического действия, ведущее к инсулинрезистентности. Глитазоны снижают уровень циркулирующих СЖК. Агонисты PPAR-γ могут и опосредовано влиять на инсулинрезистентность путем изменения продукции адипокинов. Пиоглитазон повышает продукцию высокомолекулярного адипонектина и снижает уровень ФНОα и ретинолсвязывающего протеина-4 (RBP-4) у больных СД2. Эффект пиоглитазона на уровень адипонектина существенно зависит от его исходного уровня. Соответственно ожиданиям розиглитазон повышает уровень лептина вследствии увеличения количества висцерального жира и влияет на секрецию адипокинов как это показано на примере снижения секреции PAI-1(Plasminogen activator inhibitor-1) и повышения уровня адипонектина.
РРАR-γ преимущественно локализуются в скелетной мускулатуре, жировых и печеночных клетках. В свете обсуждаемой проблемы существенно, что РРАR-γ представлены также в эндотелиальных клетках, макрофагах и других иммунных клетках. Глитазоны угнетают пролиферацию и миграцию этих клеток, подавляют экспрессию цитокинов, NF-κB, что определяет противоспалительное действие этих субстанций [50]. Глитазоны тормозят клеточные эффекты ФНОα и уменьшают уровень свободных радикалов кислорода. Оказалось, что глитазоны также проявляют противовоспалительное действие без участия РРАR-γ, активируя рецепторы глюкокортикоидов [24]. Совокупность полученных в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях данных обосновывает вывод, что глитазоны оказывают положительное влияние на ВЖТ.
Хотя агонисты PPAR-γ проявляют выраженное положительное действие на течение СД2 и функциональное состояние ЖТ остаются сомнения относительно их влияния на ССЗ. Оба тиацолидиндиона повышают вес на 3-4 кг, вероятно за счет ретенции жидкости, что повышает опасность сердечной недостаточности. Лечение розаглитазоном сочетается с повышенным риском развития инфаркта сердца , что привело к изъятию его в 2010 году из обращения. С другой стороны дуальный агонист PPAR-γ и -α - пиоглитазон - не только благоприятно влияет на гликемию, но и улучшает показатели липидов в крови и этим возможно уменьшает сосудистые факторы риска. 

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) -  относительно новая группа медикаментозных средств, снижающая гипергликемию за счет активации секреции инсулина β–клетками поджелудочной железы. Механизм действия и терапевтическая эффективность ингибиторов ДПП-4 описана нами ранее [1]. Сведения об их влиянии на ВЖТ весьма скудны и отличаются противоречивостью. Ингибиторы ДПП-4 уменьшали воспалительную реакцию в жировой ткани и гепатоз, индуцированные перееданием [44]. В модели сахарного диабета у крыс продемонстрировано снижение уровня высокочувствительного СРБ и ИЛ-1β под действием ситаглиптина, а таже уменьшении перекисного окисления жиров и артериальной гипертонии [16]. Однако уровень ФНОα повышался, а секреция адипонектина на изменялась. Примечательно, что ингибиторы ДПП-4 способны блокировать действие липополисахаридов на клетки иммунной системы и этим путем реализовывать противовоспалительной действие [45]. 

Производные сульфонилмочевины. 
В сравнении с глитазонами и метформином они в меньшей степени влияют на показатели воспалительной реакции. При непосредственном сравнении метформина и глибенкламида последний достоверно меньше снижал уровень СРБ. 8-недельное лечение глитазоном и фенофибратом достоверно повышало в крови содержание адипонектина и снижало секрецию резистина, в то время, как в группе больных, получавших глибенкламид в комбинации с аторвастатином изменение секреции этих адипокинов было недостоверным [49]. При сравнении двух производных сульфонилмочевины: глибенкламида и глимепирида, установлено, что лишь последний достоверно снижает уровень ФНОα, ИЛ-6 и СРБ [27].Следует отметить, что во всех указанных выше работах наблюдавшиеся группы больных СД2 были малочисленными (менее 25 пациентов). Тем не менее можно утверждать, что производные сульфонилмочевины, реализующие свой лечебный эффект путем стимуляции секреции инсулина β-клетками, обладают определенным противоспалительным действием, хотя и не столь выраженным, как глитазоны и метформин.

Препараты, применяемые при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ)

Статины
Уменьшение гиперхолестеринемии лежит в основе противоатеросклеротического действия статинов и снижения частоты острых кардиоваскулярных осложнений. Противоатеросклеротическое действие статина также связывается с его способностью подавлять воспалительную реакццию. Противовоспалительное действие статинов отражает снижение уровня СРБ и цитокинов при их применении. То, что статины могут уменьшать проявления ишемической болезни сердца независимо от влияния на холестерин, также указывает на роль их противовоспалительного эффекта. Использующиеся в клинике статины уменьшают активность NF-κB, что коррелирует со снижением экспресии протромботических и воспалительных цитокинов. Статины могут различными путями непосредственно влиять на функции ЖТ: тормозя TLR4 они угнетают экспрессию интерферона-γ в макрофагах, в изобилии представленных в ЖТ,  и тем самым увеличивают экспрессию РРАR-γ [9]. Инкубация адипоцитов грызунов с кровью больных, принимавших правастатин, стимулировало продукцию адипонектина [46]. 
Действие статинов на ЖТ существенно определялось их растворимостью в жирах и степенью гидрофильности. Правастатин, являющийся гидрофильной субстанцией, у здоровых людей не влияет на инсулинрезистентность, продукцию лептина или адипонектина. Однако у лиц с низким исходным уровнем адипонектина правастатин повышал его, что не наблюдалось при исходном высоком уровне адипонектина.
В зависимости от липофильности статины могут оказывать различное действие на функции ЖТ. Аторвастатин, более липофильный чем правастатин, повышает уровень адипонектина у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), у лиц с высоким риском ССЗ, но не меняет уровень адипонектина у больных с диабетом. Наиболее липофильный статин – симвастатин снижает уровень адипонектина [17]. Розувастатин, один из наиболее сильных гидрофильных статинов, снижал уровень висфатина у больных с высоким риском ССЗ, в то время как симвастатин не оказывал этого действия [31]. Это указывает на преимущество положительного действия гидрофильных статинов на дисфункцию ЖТ в сравнении с липофильными статинами. Вначале полагали, что статины уменьшают частоту развития сахарного диабета. Oднако два недавно проведенных метаанализа показали, что статины не влияют или незначительно повышают риск развития диабета, без определенных различий между препаратами. Можно сделать вывод, что статины положительно действуют на ВЖТ, однако вопрос о различии между рпепаратами остается неясным.
Непосредственное сравнение эффектов симвастатина и метформина показало в равной степени выраженное противоспалительное действие при различном влиянии на углеводный и жировой обмен [11]. Аналогичные данные получены при сравнении розувастатина и метформина: оба препарата  при метаболическом синдроме в равной степени снижали уровень ИЛ-6, ФНОα и показатели оксидативного стресса. Можно заключить, что противовоспалительное действие статинов и метформина в значительной степени реализуется независимо от их действия на метаболизм. Интересно, что при добавлении к статину препарата эцитимибе – ингибитора абсорпции холестерола в кишечнике – снижается в большей степени не только уровень ЛПНП, но и СРБ [27].

Фибраты
Фибраты снижают частоту развития СД2 и реализуют свое противоспалительное действие путем агонистического действия на РРАR-α. Противоспалительные эффекты фибратов отражает угнетение активности макрофагов при участии NF-κB и AP-1 путей [39]. Такие фибраты как бецафибрат влияют на все изученные формы PPAR и реализуют свое действие через PPAR-γ и/или PPAR-β/δ. Это может иметь существенное значение особенно в отношении PPAR-γ, который ограет  важную роль в определении фукции и дифференцировке адипоцитов. Фибраты тормозят экспрессию PAI-1 в адипоцитах и преадипоцитах человека. Этот эффект уменьшается при инкубации клеток с ингибитором PPAR-α. У крыс фенофибрат  повышал уровень mRNA адипонектина и висфатина при одновременном снижении экспрессии ФНОα в висцеральном жире, не меняя уровень ФНОα в крови. При относительно недлительном применении фибратов их действие на функции ЖТ выражается в снижении уровня ФНОα, ИЛ-
6, PAI-1, MCP-1 и RBP-4 и повышении на 12% уровня адипонектина с высоким молекулярным весом у больных с гипертриглицеридемией [38].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) широко используются для лечения сердечной недостаточности и артериальной гипертонии. Установлено, что применение рамиприла уменьшает число новых случаев диабета у больных с высоким риском ССЗ. У больных с ССЗ, сочетающихся с патологическими изменениями гликемии натощак, рамиприл не уменьшал частоту диабета, но достоверно способствовал снижению уровня глюкозы в крови до нормогликемии. У людей уровень ангиотензина II ассоциирован с массой висцерального жира [42]. Противовоспалительное действие ингибиторов АПФ отражает улучшение инсулинрезистентности, путем угнетения фосфорилирование серина в рецепторе инсулина, субстрате рецептора инсулина 1, и в фосфадидилинозитол-3 киназе. Ангиотензин II оказывет пряме провоспалительного действия на адипоциты и повышает продукцию МСР-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 через NF-kB сигнальный путь, а также стимулирует продукцию лептина на ЕРК1/2 зависимом пути [47]. Применение ингибиторов АПФ угнетает эти эффекты. Наконец, в эксперименте на крысах ингибитор АПФ уменьшал общую массу ЖТ и уровень лептина в крови [35]. Лизиноприл связывается с РРАR-γ, что указвает на возможную роль агонистическую роль РРАR-γ в действии ингибиторов АПФ. В сравнении с блокаторами рецетора ангиотензина II типа 1ингибиторы АПФ в меньшей степени повышают уровень адипонектина плазмы [38], что, вероятно, следствие различного действия на PPAR-γ.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны)
Сартаны не только эффективны при лечении больных с артериальной гипертонией или сердечной недостаточностью, но и предупреждают развитие СД2. В клинических исследованиях показано, что применение сартанов снижает инсулинрезистентность. Наряду с блокадой рецептора ангиотензина II сартаны способны играть роль агониста РРАR-γ, причем даже при отсутствии функционирующего ангиотензин II рецептора [26]. У мышей ирбесартан повышал уровень адипонектина в плазме без изменения mRNA адипонектина, что указывает на вовлечение посттранскрипционального механизма. Влияние сартанов на РРАR-γ следует из исследований их действия на распределение жира в организме. В частности, данные компьютерной томографии показали, что тельмисартан уменьшает массу висцерального жира на 10%, не влияя на подкожный жир [14, 43]. Противовоспалительное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II выражается в снижении уровеня ФНОα  и ИЛ-6 у больных СД2 и гипертонией [14]. В гладкомышечных клетках сосудов тельмисартан, но не вальсартан, на РРАR-γ зависимом путем угнетатает продукцию ИЛ-6, индуцированную ФНОα. Агонистическое действие сартанов на РРАR-γ повышает уровень адипонектина в крови, без изменения его высокомолекулярной разновидности [43]. 

β-адреноблокаторы
Несмотря на имеющиеся сообщения о возможности развития диабета при приеме β-адреноблокаторов (β-Б), некоторые новые β-Б показали себя благоприятно влияющими на дисфункцию ЖТ [13]. Связь СД2 и β-Б может быть обусловлена блокадой β-2 рецепторов, ведущей к угнетению термогенеза и в итоге к повышению веса тела. Сочетанное действие агонистов β-1 и β-2 рецепторов способно в адипоцитах мышей снижать уровень адипонектина и повышать ФНОα [15]. Новые β-Б положительно влияют на инсулинрезистентность и адипокины, не меняя массы тела. Например, небивилол, обладающий β-2 внутренним симпатомиметическим действием, в дозе 5 мг в день повышает уровень адипонектина у лиц с гипертонией [12]. Целипролол - комбинированный β-1 антагонист и β-2 агонист в дозе до 400 мг в день снижает уровень лептина в плазме, не меняя вес тела у лиц с дислипидемией [34]. 

Антагонисты альдостерона
Антагонист альдостерона спиронолактон применяются для лечения сердечной недостаточности и артериальной гипертонии. О влиянии антагонистов альдостерона на дисфункцию ЖТ известно мало. Установлено, что спиронолактон в изолированных мононуклеарных клетках человека тормозит продукцию ФНОα, ИЛ-6 и интерферона-γ (IFN-γ) [21]. ЖТ способна секретировать не идентифицированный релизинг фактор рецептора минералокортикоидов, который стимулирует секрецию альдостерона [32]. Уменьшение дифференциации адипоцитов 3Т3-L1 в присутсивии дексаматазона и спиронолактона свидетельствует о значении рецепторов минералокортикоидов в дифференцировании адипоцитов. У ожиревших мышей с диабетом блокирование рецептора минералокортикоида угнетает экспрессию провоспалительных цитокинов в ЖТ и повышает экспрессию адипонектина в ЖТ и сердце [19]. Дальнейшее доказательство роли рецептора минералокортикоидов в ЖТ предоставляет исследование мышей с ожирением, у которых блокада рецептора минералокортикоидов эплерероном улучшала инсулинрезистентность, уменьшало количество гипертрофированных адипоцитов и число макрофагов в ЖТ [22]. Эплерерон также способен угнетать действие альдостерона и индуцированных H2O2 свободных радикалов кислорода на образование специфичных генов ожирения в 3Т3-L1 адипоцитах. Эти данные, полученные как при исследовании изолированных клеток, так и в опытах на мыщах, доказывают важную роль альдостерона в биологии адипоцитов. Это подтверждается изменением секреции адипокинов под влиянием антагонистов альдостерона. В частности, уровень в плазме PAI-1 под действием спиронолактона у больных СД2 и диабетической нефропатией снижается [36].

Заключение
ВЖТ играет существенную роль в патогенезе наиболее распространенных и социально значимых заболеваний современности. ВЖТ новая проблема медицины и его исследование находится лишь на начальных этапах. Патогенетическая роль ВЖТ обосновывает поиск средств терапевтического воздействия на него. Схем лечения ВЖТ пока не существует. В обзоре представлены данные о влиянии различных медикаментозных средств на функциональное состояние ЖТ. Для большинства обсуждаемых групп препаратов действие на ВЖТ относится к плейотропным эффектам. Пути реализации действия этих средств на ЖТ весьма различны. Пока они не могут быть рекомендованы для лечения ВЖТ. Однако их влияние на ВЖТ уже сегодня может учитываться при выборе препарата в схеме лечения больных, у которых ожирение и возможное воспаление в ЖТ являются сопутствующим патологическим процессом. Представленные данные позволяют заключить, что поиск средств, целенаправлено влияющих на ВЖТ и, тем самым, на широкий спектр его осложнений, перспективен.

Метки: Воспаление жировой ткани

Печать

Количество просмотров материалов
304529