Воспаление жировой ткани (часть 7). Немедикаментозное лечение

Открытие феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ) и его значения как связующего звена между ожирением и его последствиями определяют интерес врачей и исследователей к проблеме терапевтического воздействия на воспалительный процесс в жировой ткани (ЖТ). Современная медицинская наука пока не разработала методы лечения, имеющие терапевтической целью ВЖТ. Однако накопилось довольно много данных о влиянии на ВЖТ методов, использующихся при лечении ожирения и его осложнений. В предыдущей части обзора мы представили данные действия на ВЖТ различных медикаментозных средств [1]. В настоящей части обзора обсуждаются немедикаментозные методы – изменение образа жизни, физическая активность и спорт, диетические ограничения. 

ВЖТ проявляется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма в ЖТ, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты, фактор некроза опухоли-α (ФНОα), интерлейкины (ИЛ), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), уровень которых отражает выраженность процесса. Рост концентрации провоспалительных регуляторных субстанций при ожирении выявляется  не только в крови, но также локально: в ЖТ повышается экспрессия mRNA ФНОα и ИЛ-1 [2], растет концентрация этих цитокинов [3]. Перечисленные морфологические и биохимические параметры используются для оценки выраженности ВЖТ и воздействия на него лечебных факторов.
Влияние различных факторов на ВЖТ, в первую очередь, определяется динамикой ожирения. Повышение степени ожирения сопровождается усиленным ростом уровня маркеров воспаления на локальном и системном уровне. Уменьшение количества жира, особенно висцерального, протекает с уменьшением уровня маркеров воспаления как в крови, так и в ЖТ. Снижение параметров ВЖТ наблюдалось при уменьшении ожирении независимо от применявшегося метода лечения. Особенно наглядно значение снижения ожирения демонстрируется результатами хирургического лечения: желудочно-кишечного шунтирования или бандажирование желудка, при которых вес тела снижался на 30%. Спустя 6 месяцев после операции желудочно-кишечного шунтирования уровень ИЛ-6 снижается на 59% [4]. Спустя год после бандажирования желудка уровень СРБ снизился на 70% [5]. Указанные хирургические вмешательства уменьшают преимущественно массу висцерального жира. Примечательно, что липидосакция подкожного жира не влияла на СРБ, ФНО-α, ИЛ-6, адипонектин, инсулинрезистентность (ИР) [6]. 
В большинстве клинических работ противовоспалительное действие терапевтических факторов определяли преимущественно косвенным путем: на основании уменьшения содержания в крови маркеров воспаления, улучшения функционального состояния ЖТ, а также уменьшения проявлений последствий ожирения – сахарного диабета 2-го типа (СД2) и атеросклероза. Этим обусловлена сложность интерпретации полученных данных. Снижение концентрации маркеров воспаления свидетельствует об уменьшении воспалительной реакции, но не дает указаний на его локализацию. Уменьшение гипергликемии, ИР, атеросклеротических изменений, улучшение липидного профиля не обязательно следствие влияния на ВЖТ. Наиболее наглядным показателем уменьшения ВЖТ является снижение инфильтрации ЖТ воспалительными клетками. Необходимые для  этого морфологические и гистохимические исследования у людей имеют понятные ограничения.

Изменение образа жизни.
В лечении ожирения и ВЖТ изменение образа жизни имеет основополагающее значение. Успех лечения ожирения и ВЖТ определяется тем, насколько удается преодолеть малоподвижный образ жизни и переедание, характерные для современного общества индустриально развитых стран. Снижение веса при изменении образа жизни закономерно приводило к уменьшению ВЖТ. Исследование 316 взрослых людей в течение 18 месяцев, которые с помощью диетических ограничений и регулярной физической деятельности снизили вес в среднем на 5,1 кг, показало снижение СРБ на 3% и уровня ИЛ-6 на 11% [7]. Наблюдение в течение 1 года 406 больных ожирением в рамках исследования DPS (Diabetes Prevention Study) показало, что уменьшение калорийности пищи за счет увеличения продуктов с высоким содержанием растительных волокон в сочетании с регулярной умеренной физической активностью приводит к снижению индекса массы тела (ИМТ) и риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также уменьшению содержания в крови СРБ и ИЛ-6 [8]. В другом исследовании у 120 женщин с ожирением при снижении исходного веса на 14,7% найдено достоверное уменьшение уровня СРБ в крови на 34%, ИЛ-6 – на 33% [9]. У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и метаболическим синдромом снижение веса приводило к понижению уровня ИЛ-1, ФНОα, повышению уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 [10]. У подростков с ожирением 6-месячное лечение диетой в сочетании с ежедневной спортивной деятельностью привело к уменьшению ИМТ на 4%, содержания жира в организме на 8,8%, повышению тренированности, выражавшемся в значительном увеличении потребления кислорода в условиях стандартизированной велоэргометрии, а также достоверному снижению высокочувствительного СРБ, ИЛ-6, уровня гликемии и инсулинемии, повышению чувствительности к инсулину [11]. Совокупность представленных результатов убедительно доказывает снижение параметров воспаления при изменении образа жизни, сопровождающегося уменьшением ожирения. Проблема заключается в том, что у большинства больных достигается лишь временное снижение веса. Возврат к привычному образу жизни ведет не только к восстановлению изначального веса, но и к возврату прежних параметров воспаления [12]. 

Физическая активность
Mалоподвижный образ жизни наряду c курением, артериальной гипертонией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, ожирением относится к наиболее значимым факторам риска развития хронических заболеваний. Положительное влияние физической активности (ФА) на СД2, ожирение, ССЗ, дислипидемию, гликемию, чувствительность к глюкозе подчеркивается всеми исследователями и врачами и убедительно продемонстрировано в многочисленных исследованиях. Различные виды спорта и регулярная физическая тренировка уменьшают параметры ВЖТ. Отсутствие мышечной деятельности, наоборот, фактор, способствующий воспалительному процессу. Эпидемиологические исследования показывают, что физическая бездеятельность у здоровых людей сопровождается субклиническим системным воспалением, проявляющимся в повышении уровня СРБ и ФНОα [13]. Систематическая ФА снижает уровень воспалительных цитокинов, что показано у животных [14] и у людей [15]. У женщин с ожирением ФА в течении 5 месяцев приводила к снижению уровня ФНОα  в крови и торможению его рецепторов [16]. Снижение уровня СРБ при регулярной ФА наблюдалось как у здоровых людей, так и при ожирении, СД2, ИР, различных ССЗ [14]. Физическая тренировка 3 раза в неделю в течение 1 года была связана с уменьшением уровня СРБ и ФНОα, и одновременно, с увеличением уровня тaких противовоспалительных цитокинов как ИЛ-4 и ИЛ-10 [14], что подчеркивает противовоспалительный характер ФА [17, 18]. Особый интерес представляют данные о влиянии ФА на адипонектин – адипокин, который практически синтезируется лишь адипоцитами и, соответственно, отражающий функциональное состояние ЖТ [19]. С другой стороны, адипонектин извeстен как фактор, угнетающий воспалительный процесс в ЖТ [19]. Оказалось, что регулярные тренировки повышают уровень адипонектина у людей [20] и животных [21]. Повышение уровня адипонектина отражает уменьшение выраженности воспалительных изменений в ЖТ под влиянием ФА. 
Таким образом, регулярная ФА подавляет ВЖТ, что, вероятно, оказывает положительное профилактическое и лечебное действие при ожирении и связанных с ним заболеваниях. Сложнее интерпретировать эффекты разовой тренировки. Установлено, что сеанс тренировки (различные виды: велоэргометрия, плавание, бег) приводит к увеличению образования провоспалительных цитокинов, а также лейкоцитозу и росту уровня СРБ [22]. Эта провоспалительная реакция на физическую нагрузку сопровождалась увеличением окислительного стресса и последующей активацией адаптивных противовоспалительных механизмов [14]. 
Особый интерес представляют изменения ИЛ-6, который наряду с провоспалительным эффектом в определенных условиях обладает также противовоспалительным действием и улучшает чувствительность к инсулину скелетных мышц при физической нагрузке [23]. При физической активности секреция ИЛ-6 существенно возрастает [24], достигая максимума спустя 1-3 часа после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [25], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 часа езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [26]. При экстремальной нагрузке, как напр. марафоне, концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [27]. Прирост ИЛ-6 при ФА обеспечивается секрецией этого цитокина мышечными клетками [28]. Важно отметить, что повышение секреции ИЛ-6 при физической активности зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [25]. С этими данными согласуется установленное уменьшение секреции ИЛ-6 при введении глюкозы в период физических упражнений [29]. Следовательно, уровень секреция цитокина при сократительной деятельности скелетных мышц определяется доступностью энергоносителей: дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6. В ранее опубликованном нами обзоре [30] приведены данные научных исследований, демонстрирующих, что ИЛ-6 повышает чувствительность к инсулину мышечных клеток и угнетает действие инсулина в печени и жировой ткани. В результате глюкоза и СЖК потребляются преимущественно мышечными клетками. Повышение образования цитокина при физической нагрузке способствует высвобождению в печени и ЖТ энергетических субстанций и их усвоению мышцами. Следовательно, ИЛ-6 регулирует энергетические потоки и обеспечивает возросшие потребности мышечных клеток при ФА. ИЛ-6 также способствует долгосрочной адаптации к физическим нагрузкам, которая заключается в новообразовании митохондрий и изменении состава мышечных волокон. На основании подобных сдвигов было высказано предположение, что именно ИЛ-6 является уже давно постулированным гипотетическим «фактором тренировки» скелетных мышц.
Разнонаправленность сдвигов ИЛ-6 демонстрирует сложность трактовки изменений маркеров воспаления, имеющих весьма обширный спектр регуляторных влияний. В зависимости от функциональной деятельности органов и систем, степени энергетического и пластического обеспечения, меняется продукция  отдельных цитокинов и адипокинов, порой в противоположных направлениях. С нашей точки зрения, острые сдвиги концентраций в крови регуляторных субстанций, понимаемых как маркеры ВЖТ, не могут быть использованы в качестве показателей воспалительного процесса при разовой физической нагрузке. Сдвиги уровня маркеров воспаления, определяемые в результате систематической тренировки, можно интерпретировать, по крайней мере частично, как отражение изменения выраженности воспалительного процесса. К сожалению пока не исследовалось действие ФА на морфологические проявления ВЖТ. Тем не менее, основываясь на уменьшении уровня в крови общепринятых маркеров воспаления, росте секреции адипонектина, следует признать, что регулярная ФА способствует улучшению функционального состояния ЖТ и снижению выраженности ВЖТ. 

Диетические ограничения

A. Влияние переедания на ВЖТ
Переедание, особенно при малоподвижном образе жизни, закономерно ведет к ожирению, сопровождающемуся ВЖТ. Поэтому высококалорийная диета признанный метод для получения модели ВЖТ у животных. Найдено, что скорость ожирения имеет важное значение в развитии ВЖТ. У крыс с нормальным исходным весом его быстрое нарастание приводило к существенно большему повышению уровня СРБ и провоспалительных цитокинов, по сравнению с тучными животными, лишь мало менявшими свой вес в условиях приема аналогичной высококалорийной пищи [31]. 
Повышение уровня метаболитов жирных кислот и глюкозы вследствии избыточного поступления и накопления рассматривается как одна из ведущих причин развития ВЖТ [32, 33]. Метаболиты жирных кислот и глюкозы включают диаглицериды, церамиды и реактивные формы кислорода. Они реализуют свое провоспалительное действие несколькими путями [34, 35]: 1) взаимодействуя непосредственно с внутриклеточными киназами, такими как PKCs (Protein kinase C), JNK (c-Jun N-terminal kinase), IKK (Inhibitor of kappa B kinase), 2) активируя рецепторы клеток (TLR4, CD36, GPR), 3) вызывая оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума. Окисление глюкозы и липидов в митохондриях приводит к образованию реактивных форм кислорода, активирующих воспалительные киназы (JNK и IKK). Кроме того, липиды индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума, что также активирует JNK и IKK [35, 36]. 
Другой причиной воспалительной реакции может быть изменение секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов в ЖТ. Адипоциты и макрофаги ЖТ продуцируют воспалительные цитокины, включая ФНОα, ИЛ, MCP-1, ИАП-1. Адипокины, в первую очередь лептин и адипонектин, также вовлечены в регуляцию воспалительного процесса. Адипоциты и макрофаги ЖТ особенно активируются при интенсивном накоплении жиров и увеличении массы ЖТ, что является одной из причин выраженности ВЖТ в этот период.
Рост ЖТ сопровождается локальной гипоксией, которая несет генеральную ответственность за развитие оксидативного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума и воспалительного стресса, известных как факторы, обусловливающие развитие ВЖТ [37, 38]. Кроме того, гипоксия непосредственно участвует в патогенезе ВЖТ за счет активации факторов транскрипции (NF-kB [nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells] и HIF-1 [hypoxia-inducible factor]) как в адипоцитах, так и в макрофагах [39, 40]. 
Локальные и системные патологические расстройства, вызываемые ВЖТ, обусловлены в первую очередь внутриклеточными воспалительными изменениями. В клетках ЖТ среди последних наиболее значимы активация IKK, JNK , ферментов эндоплазматического ретикулума, PKC, нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами, определяемое как окислительный стресс. Активация IKK, JNK, PKC приводит в цитозоле к высвобождению нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, который мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов многочисленных регуляторных субстанций, в том числе адипокинов, ФНОα, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др. Цитокины, в первую очередь ФНОα, индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе, ФНОα). Этот факт послужил основой представления о том, что ВЖТ процесс самоподдерживающийся: однажды инициированный он  прогрессирует без наличия дополнительных факторов.
Особый интерес для понимания патогенеза ВЖТ при переедании представляют недавно полученные данные о представительстве в жировых клетках компонентов иммунитета и их физиологической роли [41]. В составе мембран жировых клеток установлено наличие рецепторов врожденного иммунитета – Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors - TLRs), в первую очередь TLR4. TLRs распознают молекулярные компоненты бактерий, вирусов, грибов и др. патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены. Специфичным лигандом TLR4 является липополисахарид (ЛПС) из стенки грам-негативных бактерий. У здорового человека источником ЛПС являются микроорганизмы, населяющие кишечник. Активация TLR4 стимулирует внутриклеточныe киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κB  в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины, адипокины. В частности, стимуляция TLR4 изолированных адипоцитов повышала секрецию IL-6, ФНОα, резистина, снижала уровень адипонектина. Совокупность этих  реакций обусловливает развитие инсулинрезистентности (ИР), причем не только в адипоцитах, но и гепатоцитах и мышечных клетках. Активация TLRs также усиливает липолиз. В исследованиях грызунов установлено, что наличие TLR4 является необходимым условием инфильтрации ЖТ макрофагами, т.е. условием развития ВЖТ. Следовательно, активация TLRs вызывает в ЖТ комплекс изменений, характерных для ВЖТ. 
Прием пищи с высоким содержанием жира повышает уровень ЛПС в крови в два-три раза. Высокожировая диета, ведущая к ожирению, активирует внутриклеточную провоспалительную реакцию, вызывает изменение секреции адипокинов и цитокинов, т.е. сдвиги, аналогичные тем, которые инициируются стимуляцией TLR4. Как повышение уровня ЛПС, так и высокожировая диета ведут к ВЖТ. Косвенно ведущую роль ЛПС подчеркивает тот факт, что у грызунов, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, при кормлении высококалорийной пищей ожирение не развивается. 
Принципиально важным для понимания патогенеза ВЖТ является факт стимуляции TLR4 насыщенными жирными кислотами как экзогенными, поступившими с пищей, так и эндогенными, высвобождающимися из гепатоцитов и адипоцитов. Примечательно, что ненасыщенные жирные кислоты этим свойством не обладают. Значение стимуляции адипоцитов лигандами TLRs – ЛПС и насыщенными жирными кислотами – описано нами ранее [41] и сводится к следующему. Прием пищи с высоким содержанием животных жиров, следовательно, с высоким содержанием насыщенных жирных кислот стимулирует TLRs и вызывает каскад вышеописанных внутриклеточных реакций, в итоге – ИР и липолиз. В результате повышаются уровень гликемии и липидемии, в том числе концентрация в крови насыщенных жирных кислот. Последние оказывают дополнительное стимулирующее действие на TLRs, обеспечивая тем самым дальнейшую активацию ВЖТ. По-видимому, этим также можно объяснить самоподдерживающийся характер ВЖТ. 
Таким образом, избыточное поступление энергетических субстратов с пищей следует признать ведущим патогенетическим механизмом ВЖТ. Аккумуляция липидов в жировых клетках обусловливает их гипертрофию и активацию внутриклеточных воспалительных регуляторных путей, ведущее к изменению метаболических процессов и секреции биологически активных субстанций, включая адипокины и цитокины. Рост ЖТ проводит к локальной гипоксии, имеющей самостоятельное значение в патогенезе ВЖТ. Решающим звеном, возможно, является активация рецепторов врожденного иммунитета адипоцитов, экзо- и эндогенными насыщенными жирными кислотами, что инициирует каскад внутриклеточных воспалительных реакций, секрецию провоспалительных цитокинов и адипокинов. 

Б. Влияние ограничения калорийности пищи на воспаление жировой ткани
Ограничение калорийности пищи (ОКП) и поступления энергии является единственным известным методом, который продлевает жизнь различных организмов – от одноклеточных до приматов [42], что определяет интерес к влиянию ОКП на ВЖТ. Увеличивает ли ОКП продолжительность жизни человека из-за методологических сложностей не исследовано. Однако у людей показано значительное  снижение заболеваемости при ОКП [43]. 
Исходя из патогенетической роли переедания уменьшение ВЖТ при ОКП было предсказуемо и подтвердилось в многочисленных экспериментальных и клинических работах. Морфологические исследования показали при ОКП уменьшение инфильтрации ЖТ как у животных [44], так и у людей [45]. Снижение в крови маркеров воспаления при ОКП многократно продемонстрировано в эксперименте [44, 46, 47] и клинике [43, 45].
В настоящем обзоре мы приведем лишь некоторые результаты исследования людей. Под ОКП в лечебных целях понимают снижение количества калорий на 30-40% от уровня обычного питания без появления проявлений истощения или недостаточности микроэлементов и витаминов. Установлено, что 28-дневное ОКП уменьшало количество жира в организме, сопровождающееся снижением провоспалительных факторов в ЖТ людей и увеличением концентрации противовоспалительных цитокинов [48]. 10-недельное снижение количества калорий у 25 больных с ожирением ведет в ЖТ к снижению экспрессии генов, регулирующих секрецию лептина, остеонектина, фосфодиэстеразы, гормон-сенситивной липазы, липопротеин-липазы, PPAR-γ, коррелировавшее с уменьшением выраженности ВЖТ [49]. ОКП у лиц с метаболическим синдромом обусловливало снижение образования генов в ЖТ, регулирующих продукцию экстрацеллюлярного матрикса и апоптоз клеток [50].
Рандомизированное исследование лиц без ожирения показало, что ОКП на 20% в течение 1 года привело к снижению массы висцерального жира и уровня воспалительных цитокинов в крови, повышению чувствительности к инсулину и секреции адипонектина в крови [51]. Имеется лишь одно сообщение о долгосрочных последствиях ОКП, проведенное у членов Общества ограничения калорий в США. Члены этого общества практикуют добровольное ОКП, считая, что оно продлит их жизнь. Наблюдение длилось 7 лет. Калорийность пищи была снижена примерно на 30% (1770 ± 350 ккал/сут), содержала все макроэлементы в дозах, рекомендованных здоровым людям, и была обогащена микроэлементами. Пища контрольной группы соответствовала типичной западной диете и содержала 2490 ± 479 ккал/сут. ОКП привело к снижению содержания жира в теле (общего и висцерального), повышению чувствительности к инсулину, более низкому артериальному давлению и показателям липидного обмена, удивительно низкому уровню СРБ ~ 0,3 мг/л (1,5 до 2 мг/л у здоровых контрольной группы), снижению уровня ФНОα примерно на 50% [52]. Эти данные демонстрируют, что воспалительный процесс угнетается ОКП, и что этот эффект регистрируется в течение многих лет при сохраняющихся диетических ограничениях. 
Уменьшение ВЖТ при ОКП в первую очередь объясняется уменьшением ожирения, и соответственно, уменьшением степени гипертрофии адипоцитов и инфильтрации ЖТ макрофагами с последующим снижением секреции провоспалительных цитокинов и адипокинов. Наряду с этим обсуждается возможная роль повышения образования кортизола, противовоспалительное действие которого общеизвестно. Установлено, что при ОКП как у животных, так и у людей уровень кортизола в крови умеренно, но достоверно повышается [53]. У людей после 2-6 месяцев ОКП уровень кортизола определяется на границе нормальных и повышенных показателей [52]. Так как секреция АКТГ при ОКП снижалась как у грызунов, так и у людей, то повышение образования кортикостерона обусловлено повышением реакции надпочечников на стимулирующие сигналы [54], а не активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Противовоспалительное действия ОКП может быть также обусловлено снижением гликемии. Как известно, гипергликемия активирует воспалительный процесс, стимулируя экспрессию провоспалительных генов и секрецию ИЛ-6, ФНОα и ИЛ-18 [55]. 
Интересную гипотезу противовоспалительного действия ОКП предложили Nunn и соавт.[56]. Авторы привлекают теорию гормезиса и приводят в своих обзорах работы, демонстрирующие развитие хронического безсимптомного системного воспаления, включая ВЖТ, при отсутствии слабых раздражителей внешней среды. ОКП является таким раздражителем и вызывает состояние гормезиса (повышение устойчивости организма к разного рода стрессовым воздействиям), которое помимо прочего, характеризуется противовоспалительным статусом. Причем гормезис реализует свое противовоспалительное действие путем угнетения оксидативного стресса и повышения функциональной активности митохондрий в клетках ЖТ.
Таким образом, ОКП приводит к уменьшению ВЖТ, что в первую очередь, обусловлено снижением количества ЖТ. Важно отметить, что уменьшение выраженности ВЖТ наблюдается как при ожирении, так и при нормальном весе. Это указывает на то, что благотворное действие ОКП реализуется не только через снижение ожирения. Механизм действия ОКП вероятно многофакториален и до конца не ясен. Можно полагать, что угнетающее действия ОКП на ВЖТ является одним из путей реализации известных эффектов ОКП при СД2, атеросклерозе, метаболическом синдроме и других заболеваниях, а также увеличения продолжительности жизни. 

В. Противовоспалительное действие некоторых компонентов питания.
В последние десятилетия опубликовано необозримое количество работ, посвященных различным аспектам влияния витаминов, антиоксидантов, полифенолов, микро- и макрокомпонентов пищи при самых разных заболеваниях. В настоящем разделе обсуждаются компоненты пищи с доказанным действием на воспалительный процесс. Особое внимание уделяется жирам - наиболее энергоемкому продукту. Выше показано, что насыщенные жирные кислоты (НЖК), как лиганды TLR4, способствуют развитию ВЖТ. Вероятно, именно это свойство лежит в основе неблагоприятного влияния НЖК на липидный обмен и атеросклероз. Растительные  масла, не содержащие НЖК, рекомендуются как основной источник жиров при ожирении, ССЗ, СД2 и т.д. Клинические исследования, сравнивавшие различные растительные масла, показали преимущество нерафинированного оливкового масла [57]. Большинство применяющихся в пищу рафинированных растительных масел богаты омега-6 жирной кислотой (О-6ЖК), известной как линолевая кислота. Например, подсолнечное, кукурузное, соевое масло содержат 50-75% линолевой кислоты. Установлено, что линолевая кислота в организме превращается в арахидоновую. Арахидоновая кислота является предшественником омега-6 эйкозаноидов, обладающих выраженнм провоспалительным эффектом. Процесс превращения линолевой в арахидоновую кислоту ускоряется инсулином, соответственно, при употреблении в пищу рафинированных углеводов. Следовательно, сочетание рафинированных углеводов и растительных жиров может обусловить увеличение уровня арахидоновой кислоты. Ответной реакцией организма является увеличение количества адипоцитов, накапливающих арахидоновую кислоту, что ведет к снижению липотоксичности. Однако повышение уровня провоспалительных омега-6 эйкозаноидов, гипертрофия адипоцитов с последующей секрецией цитокинов (ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-18 и др.) обусловливают развитие ВЖТ [58]. Следует отметить, что провоспалительное действие ненасыщенных жирных кислот, включая линолевую, существенно меньше, чем НЖК.  
Всеобъемлющий обзор 223 проспективных когортных и 66 рандомизированных контролируемых клинических исследований влияния питания на ССЗ, проведенных с 1950 по 2008 год [59], показал, что лишь средиземноморская диета (высокий уровень потребления растительной пищи, включая растительные белки, мононенасыщенных жиров, преимущественно нерафинированного оливкового масла, рыбы, при низком потреблении продуктов животного происхождения и насыщенных жиров) достоверно уменьшает заболеваемость и смертность. Хотя многими авторами подчеркивается значение оливкового масла как компонента средиземноморской диеты, убедительных доказательств его преимуществ в сравнении с другими растительными маслами не приводится. Экспериментальные исследования демонстрируют угнетение эндоплазматического стресса и выраженности воспалительной реакции под влиянием ненасыщенных жирных кислот оливкового масла [60]. Благоприятное влияние на ожирение, СД2, атеросклероз и его последствия оказывает увеличение содержания в пище растительной клетчатки, особенно растворимой. Она приводит к снижению уровня СРБ и ИЛ-6 в крови, улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению гликемии и инсулинемии натощак, причем независимо от снижения веса [61], т.е. проявляет противовоспалительное действие.
Положительное действие средиземноморской диеты прежде всего связывается с высоким содержанием в ней рыбы. Рандомизированные контролируемые клинические исследования показали положительный эффект потребления рыбы два раза в неделю или добавок рыбьего жира в дозе 0,85 г/день до 5,4 г/день в первичной и вторичной профилактики ССЗ [62]. Рыба и рыбий жир содержат длинноцепочные полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты: эйкозапентаеновую  (ЭПК) и докозагексаеновую кислоты (ДГК). Эти омега-3 жирные кислоты снижают уровень ЛПОНП,  риск тромбообразования за счет уменьшения адгезии тромбоцитов, а также снижают частоту сердечных сокращений, артериальное давление, сосудосуживающую реакцию в ответ на ангиотензин. Наконец, ЭПК и ДГК проявляют противовоспалительное действие, вследствии угнетения синтеза эйкозаноидов из омега-6 жирных кислот и образования арахидоновой кислоты путем ингибирования фосфолипазы A2. Они также конкурируют с липоксигеназой и циклоксигеназой, уменьшая тем самым уровень провоспалительных эйкозаноидов и лейкотриенов, и увеличивая образование простагландина E3, простациклина I3 и тромбоксана A2. EPA и DHA могут ингибировать TLR-2 и -4, способные индуцировать воспаление путем активации NF-κB [63]. Оксигенированные метаболиты ЭПК и ДГК (резолвин Э и Д) угнетают воспалительные простагландины. Кроме того, омега-3 жирные кислоты улучшают метаболический статус и оказывают противоспалительное действие, влияя на макрофаги и адипоциты. Показано, что ЭПК и ДГК уменьшают инфильтрацию ЖТ макрофагами [64, 65]. У диабетических мышей с ожирением включение омега-3 жирных кислот в пищу предупреждало экспрессию воспалительных генов в макрофагах ЖТ [65]. Несмотря на достоверное повышение веса омега-3 жирные кислоты предотвращали индуцированное диетой развитие воспалительной реакции в ЖТ, включая экспрессию поверхностного маркера СD68 в макрофагах, снижали уровень МСР-1 и липолисахаридного рецептора СD14 [65]. В этой серии исследований также продемонстрировано повышение секреции адипонектина и уменьшение триглицеридемии под влиянием омега-3 жирных кислот. Примечательно, что противовоспалительное действие омега-3 жирных кислот проявляется не только при ВЖТ, но и при таких хронических воспалительных заболеваниях, как ревматоидный артрит и болезнь Крона.
Описанные благоприятные эффекты обосновывает не только рекомендацию увеличения потребления с пищей рыбы, но и привели к созданию препарата омега-3 жирной кислоты, назначаемого при вторичной профилактике ишемической болезни сердца.
Следует отметить, что не все исследования демонстрируют положительные эффекты омега-3 жирных кислот. На конгрессе европейского общества кардиологов в 2010 году были доложены результаты самого большого исследования влияния различных ненасыщенных жирных кислот на течение заболевания после острого инфаркта сердца. Более 4000 больных с высоким риском ССЗ были рандомизированы на 4 группы: получавшие а) комбинацию ЭПК и ДГК, б) линоленовую кислоту, в) комбинацию ЭПК, ДГК и линоленовой кислоты, г) плацебо. Оказалось, что применение насыщенных жирных кислот в любой вариации не привело к уменьшению числа обострений и осложнений ССЗ. Так как базисная терапия, включавшая бета-блокаторы, статины, ингибиторы агрегации тромбоцитов и ангиотензинпревращающего фермента, была очень хорошей, соответственно, число обострений и осложнений ССЗ было во всех 4-х группах довольно низким, то на конгрессе это обстоятельство обсуждалось как причина невыявления эффекта омега-3 жирных кислот. 
Противовоспалительными свойствами обладают также флавоноиды и полифенолы. В частности, нарингенин и гесперидин, которых много в апельсинах и грейпфруктах, угнетают образование свободных радикалов кислорода, предупреждают постпрандиальный оксидативный и воспалительный стресс [66]. Аналогичные свойства проявляет расвератрол, содержащийся в красном вине. Расвератрол, кроме того, активирует сиртуины, обладающие противовоспалительными свойствами и увеличивающие продолжительность жизни грызунов. Расвератрол также подавляет активность провоспалительных внутриклеточных киназ, повышая тем самым чувствительность тканей к инсулину [67]. Представлены свидетельства уменьшения выраженности воспалительного процесса в ЖТ человека под влиянием расвератрола [68]. Следует указать, что умеренное количество чистого алкоголя (не содержащего полифенолы), также способно влиять противовоспалительно, угнетая активность PPAR-γ и увеличивая секрецию адипонектина [69]. Наконец, установлено противовоспалительное действие куркумина, способного подавлять факторы транскрипции АР-1 и NF-κB [70]. 

Заключение
Благоприятное действие ФА и ОКП при ожирении, метаболическом синдроме, СД2, атеросклерозе и его последствиях не вызывает сомнений и рекомендуется в качестве базисной терапии. Приведенные выше данные демонстрируют противовоспалительные эффекты ФА и ОКП. Однако являются ли изменения ВЖТ причиной положительных эффектов ФА и ОКП, или же это явление сопутствующее, следствие уменьшения массы жира? Учитывая патогенетическую роль ВЖТ мы имеем право признать уменьшение выраженности воспалительного процесса на системном и локальном (ВЖТ) уровне одним из механизмов лечебного действия ФА и ОКП. Изменение образа жизни, подразумевающее регулярную физическую деятельность и спорт в сочетании со снижением калорийности пищи до величин, рекомендованных ГУ НИИ питания РАМН, является физиологическим методом лечения ВЖТ, соответственно, лучшим методом профилактики и лечения обусловленных им заболеваний. Род физической активности, вид спорта при этом имеет лишь относительное значение. Критически следует оценивать многочисленные, чаще «модные» диеты для похудения. Обоснованное современной наукой о питании оптимальное соотношение белков, жиров и углеводов, достаточное количество микроэлементов и витаминов, обязательное включение рыбы и растительных продуктов при калорийности пищи, соответствующей возрасту, полу, ИМТ, роду деятельности следует признать достаточным для предупреждения и лечения ВЖТ и его последствий. Исходя из преимуществ cредиземноморской диеты можно рекомендовать питание соотвественно ее принципам.
Трудности претворения в повседневную жизнь ОКП определяют интерес к действию отдельных компонентов пищи и пищевых добавок, так называемых миметиков ОКП. Их противовоспалительное действие продемонстрировано в эксперименте на животных. Рандомизированных клинических исследований пищевых добавок, за исключением омега-3 жирных кислот и расвератрола, практически нет. Для научно обоснованных рекомендаций их использования при ВЖТ и его последствий пока данных явно недостаточно. Однако исследования в этом направлении, имеющие целью создание противовоспалительной диеты, несомненно перспективны.

Метки: Воспаление жировой ткани

Печать

Количество просмотров материалов
304775