Hoвый принцип лечения сахарного диабета типа 2: инкретины

1. Введение.

Сахарный диабет типа 2 (СД-2) характеризуется нарушениями секреции инсулина в В-клетках островков поджелудочной железы и снижением чувствительности тканей к этому гормону. Одной из причин недостаточности В-клеток является нарушение инсулинотропных стимулов из желудочно-кишечного тракта. Еще в начале прошлого века было обнаружено, что вытяжка из слизистой оболочки кишечника обладает способностью стимулировать секрецию инсулина (1, 2). Было предположено, что слизистая кишечника продуцирует инсулинотропный гормон и этот гипотетический гормон был назван «инкретин». Более поздние исследования показали, что в желудочно-кишечном тракте образуется ряд гормонов, которые выделяются в ответ на прием пищи и потенцируют глюкозостимулированную секрецию инсулина (4). Поиск инкретинов было особенно простимулирован наблюдениями, показавшими, что оральное введение глюкозы стимулирует секрецию инсулина в большей степени, чем внутривенное введение (5, 6). Причиной этого эффета является гуморальная субстанция, которая образуется в слизистой кишечника и стимулирует секрецию инсулина в В-клетках (7). Эта связь между жедудочно-кишечным трактом и полжелудочной железой была обозначена как «энтероинсулярная ось» (8). Полученные данные свидетельствуют, что энтероинсулярная ось ответствена за продукцию около 60% постпрандиального инсулина (6, 9). Paзличают нервную и гормональную составляющие энтероинсулярной оси (4). Последняя описывается термином «инкретин».

Признаками инкретина обладают такие гастроинтестинальные гормоны как секретин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный полипептид. Однако важнейшими инкретинами являются глюкагоно-подобный полипептид-1 (ГПП-1) и гастро-ингибирующий полипептид (ГИП) (10-12). ГИП, названный также глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид, синтезируется и секретируется в энтеро-эндокринных К-клетках (13), которые локализуются преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки. Стимулируется секреция ГИПа углеводами, жирами и аминокислотами, причем жир является наиболее мощным стимулятором секреции этого гормона (14, 15).

ГПП-1 синтезируется энтеро-эндокринными L-клетками, которые локализуются преимущественно в дистальной части тонкой кишки и в толстой кишке (16). ГПП-1 выделяется о ответ на прием пищи (17, 18), причем жиры и углеводы наиболее мощные стимуляторы секреции ГПП-1 (19).

Оба инкретина потенцируют глюкозостимулированную секрецию инсулина (20). Стимуляция или модулирование инкретинового эффекта для терапии СД-2 давно привлекали внимание исследователей, однако лишь в последнее время удалось разработать методы лечения, эффективность которых подтверждена клиническими наблюдениями.

2. Физиологические эффекты инкретинов – ГПП-1 и ГИП.

2.1. Синтез, секреция и выделение инкретинов.


Ген проглюкагона человека локализуется на длинном плече хромосомы 2 (21) и состоит из 6 экзонов и 5 интронов (16, 21 ).

Интестинальные L-клетки продуцируют глюкагоноподобный полипептид-1 (ГПП-1), глюкагоноподобный полипептид-2 (ГПП-2) (22) и глицентин (23). ГПП-1 является инсулинотропным гормоном (24, 25), ГПП-2 гормон, регулирующий рост тонкой киши (26). У млекопитающих ГПП-1 состоит из 30 аминокислот и примерно на 50% гомологичен глюкагону. Выделены различные иммунореактивные формы ГПП-1, включая амиды ГПП-1(7-37) и ГПП-1 (7-36). Основная масса цуркулирующего ГПП-1 представлена амидом ГПП-1 (7-36). ГПП-1 (7-36) и ГПП-1 (7-37) эквипотентны в стимуляции секреции инсулина и имеют идентичный период полураспада (27, 28).

Относительно мало известно о регуляции экспрессии гена проглюкагона и регуляции биосинтеза ГПП-1 в интестинальных L-клетках. У млекопитающих ген проглюкагона стимулирует синтез ГПП-1 путем транскрипции мРНК (16, 29). Определяющим звеном в этом процессе является образование специфической прогормональной конвертазы, фермента, который ответственен за образование ГПП-1 (30). Полагают, что регуляция синтеза ГПП-1 в L-клетках осуществляется нутритивными и гормональными факторами (31). Оральное введение нутриенов вызывает у человека очень быстрое (в течении 2-3-х минут) повышение ГПП-1 в плазме, с первым пиком 15-20 минут после приема пищи и вторым пиком примерно спустя 1-2 часа (17, 32). Так как продуцирующие ГПП-1 L-клетки преимущественно расположены в дистальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке (16, 33), то маловероятно, что быстрое повышение ГПП-1 в плазме обусловлено прямым влиянием нутриентов на L-клетки. Предположено, что существует проксимально-дистальная регуляторная петля в кишечнике, которая передает нервным или эндокринным путем стимулирующие сигналы, индуцированные приемом пищи на L-клетки в дистальных участках кишечника (34).

Ген ГИПа локализован на длинном плече хромосомы 17 (35) и состоит из 6 экзонов (16). Предшественник ГИПа – проГИП – под действием сигнального пептида делится на С-терминальный пептид и N-терминальный пептид. При отщеплении боковой аминокислоты аргинина образуется биологически активный, зрелый ГИП, состоящий из 42 аминокислот. У человека и грызунов ген ГИПа находится в клетках желудка, кишечника и подчелюстной слюной железы (13, 36-38). Прием богатой углеводами или жирами пищи стимулирует секрецию ГИПа с пиком спустя 15-30 минут (39-40).

При отщеплении аминокислоты аланин под влиянием дипептидилпептидазы- 4 (ДПП-4) ГИП и ГПП-1 инактивируются (41-44) и теряют способность стимулировать секрецию инсулина. ДПП-4 обнаружен на щеточной кайме кишечных клеток, мембраннах печеночных клеток, в капиллярах, а также в растворимой форме в плазме крови (45). Период полусуществования экзогенного биологического активного ГПП-1 составляет менее 2-х минут как у грызунов (44), так и у здоровых людей и больных сахарным диабетом (41). Период полусуществования ГИПа у грызунов меньше 2-х минут (44), около 7 минут у здоровых людей и около 5 минут у больных сахарным диабетом (42). ГПП-1 и ГИП инактивируются при пассаже через печень и далее метаболизируются периферическими тканями. Остатки инкретинов в основном выделяются из организма почками (46, 47).

2.2. Действие инкретинов на островковый аппарат поджелудочной железы.

Рецептор ГПП-1 выделен из числа цДНК островков поджелудочной железы крыс (48), рецептор ГИП из числа цДНК коры головного мозга крыс (49). Эти рецепторы относятся к локализованным на клеточных мембранах G-протеинам и имеют схожие структурные элементы, и входят вместе с рецепторами глюкагона, вазоактивного интестинального пептида, секретина в одно семейство (50). У человека и грызунов рецептор ГПП-1 обнаружен в разлиных тканях и органах, включая А-, В-, и Д-клетки отстровков Лангерганса, легкие, желудок, кишечник, почки, сердце, ствол мозга, гипоталамус, эпифиз (51-54). Рецептор ГИПа локализован в поджелудочной железе, желудке, кишечнике, жировой ткани, коре надпочечников, легких, эпифизе, сердце, костях, эндотелии сосудов и различных регионах мозга (49, 55).

Полученные данные свидетельствуют об идентичности изменений в мембранах и цитозоле про воздействии ГПП-1 и ГИП на соответствующие рецепторы. Эти инкретины активируют протеинкиназу-А путем стимуляции аденилатциклазы и протеинкиназу-С путем стимуляции фосфолипазы-С (48, 52, 56, 57). Активированные протеинкиназы угнетают АТФзависимые калиевые каналы, что ведет к деполяризации мембран и повышению содержания свободного Са в цитозоле (58). Свободный внутриклеточный Са непосредственно активирует процесс синтеза инсулина (59).

Инсулинотропный эффект ГПП-1 и ГИП проявляется только при повышенной концентрации глюкозы в плазме крови. Почему при низком и нормальном уровне глюкозы инкретины не оказывают инсулинотропное действие остается неясным. Одна из гипотез сводится к следующему. Повышенние концентрации глюкозы в ответ на прием пищи сопровождается уменьшением уровня АДФ. Только при недостатке АДФ активация протеинкиназы-А ведет к стимуляции секреции инсулина путем угнетения АТФзависимого тока калия через мембрану, ее деполяризации и освобождении свободного Са (60). В условиях нормогликемии отношение АДФ/АТФ повышено. При этом активация протеинкиназы-А стимулирует АТФзависимый ток калия, поляризация мембраны не меняется, соответственно секреция инсулина не претерпевает изменений (60).

ГПП-1 и ГИП активируют накопление запасов инсулина в В-клетках, обеспечивая его секрецию в ответ на последующие стимулирующие сигналы. Эта реакция инициируется активацией транскрипции гена инсулина с последующим повышением биосинтеза и стабильности мРНК (56, 61).

ГПП-1 также тормозит секрецию глюкагона (62, 63) и стимулирует секрецию соматостатина (63). Увеличение секреции соматостатина обусловлено прямым воздействием ГПП-1 на соматостатинпродуцирующие Д-клетки, в то время как торможение образования глюкагона осуществляется как путем прямого влияния ГПП-1 на рецепторы А-клеток, так и через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина, которые способны подавлять секрецию глюкагона (64).

Кроме модуляции секреции гормонов ГПП-1 вызывает и другие изменения в островках поджелудочной железы. ГПП-1 повышает чувствительность к глюкозе глюкозорезистентных В-клеток (65). Введение ГПП-1 индуцирует пролиферацию и неогенез островковых клеток. ГПП-1 стимулирует синтез ДНК (66) и дифференцировку плюропотентных панкреатических клеток в эндокринные инсулинсекретирующие клетки (67, 68).

Как однократное, так и хроническое введение ГПП-1 или его аналогов увеличивает массу В-клеток у здоровых и диабетических мышей (69-71). Длительное введение ГПП-1 уменьшает возрастное снижение толерантности к глюкозе у крыс, коррелирующее с увеличением массы В-клеток (72). Аналог ГПП-1 эксендин-4 предупреждает или затягивает развитие диабета у db/db мышей и уменьшает тяжесть диабета, вызванного стрептозотоцином или частичной панкреатэктомией (73-75). Активация рецептора ГПП-1 также предупреждает или тормозит гибель В-клеток, индуцированную стрептозотоцином, цитокинами, жирными кислотами, пероксидами (76-78).

Введение эксендин-4 смягчает проявления апоптоза В-клеток, вызванного токсическим эффектом стрептозотоцина (76). Индуцированные цитокинами апоптоз изолированных В-клеток также уменьшался под действием эксендин-4 (76). Степень выживания изолированных островков поджелудочной железы человека повышалась под действием ГПП-1 за счет угнетения каспазы-3 и за счет стимуляции антиапоптозного протеина Всl-2 (79).

Влияние ГИПа на островковый аппарат поджелудочной железы исследовано в меньшей степени. ГИП имеет как схожие так и отличающиеся от ГПП-1 эффекты. Также как и ГПП-1 ГИП ускоряет пролиферацию В-клеток и угнетает их апоптоз in vitro (80-82). ГИП стимулирует транскрипцию и транслокацию гена проинсулина (83, 84). ГИП стимулирует рост, дифференцировку, пролиферацию и выживание В-клеток (82, 85). В отличии от ГПП-1 ГИП оказывает глюкагонотропное действие у человека в условиях эугликемии (86).

Таким образом, ГПП-1 и ГИП ответственны за инкретиновый эффект. Количественная величина этого эффекта определяется разницей инсулинового эффекта в ответ на оральное и внутривенное введение глюкоза при идентичной концентрации глюкозы в крови в условиях этих нагрузок (20, 87-89).

2.3. Внепанкреатическое действие инкретинов.

ГПП-1 тормозит желудочную эвакуацию (90), замедляет транзит нутриентов из желудка в кишечник и тем влияет на повышение уровня глюкозы в крови в ответ на прием пищи. У больных сахарным диабетом внутривенное введение ГПП-1 достоверно уменьшает постпрандиальный рост гликемии без изменения секреции инсулина, а лишь за счет торможения эвакуации желудка (91). Тормозное влияние ГПП-1 на желудочную эвакуацию блокировалось антагонистами этого инкретина (92).

Разовое внутримозговое введение ГПП-1 у грызунов ведет к временному прекращению приема пищи (93). Длительное введение агониста рецептора ГПП-1 в периферическую кровь ведет к чувству сытости, снижению веса и угнетает прием энергетических субстратов у грызунов (94-96) и людей (97-99). Тормозное действие ГПП-1 на прием пищи может реализовываться как путем прямого или опосредованного влияния на гипоталамический центр насыщения, так и за счет томожения желудочной эвакуции. Рецепторы ГПП-1 и ГПП-1-иммунореактивные волокна обнаруживаются в тех регионах мозга, которые контролируют энергетический гомеостаз (100, 101). Тормозное действие ГПП-1 на прием пищи может быть также обусловлено негативным влиянием на вкусовые ощущения и активацией в центральной нервной системе соответсвующих центров (102-104).

ГИП в отличии от ГПП-1 не угнетает желудочную эвакуацию у человека (105). ГИП повышает интестинальный транспорт гексозы (106). ГИП тормозит продукцию глюкозы печеночными клетками (107), усиливает усвоение глюкозы в изолированной диафрагмальной мышце мышей (108). Рецептор ГИПа обнаружен в адипоцитах (109), в которых ГИП усиливает транспорт глюкозы (110), стимулирует синтез жирных кислот (111) и повышает активность липопротеиновой липазы (112). Кроме того ГИП способствует включению жирных кислот в жировую ткань (113). В итоге перечисленные эффекты ведут к отложению жира в организме. Ведение ГИПа снижает уровень триглицеридов в крови собак (114), тормозит липолитический эффект глюкагона на адипоциты ( 115, 116).

Значение ГИПа для энергетического обмена убедительно показано в опытах на мышах с генетическим дефектом рецептора этого полипептида. При отсутствии рецепторов ГИПа в организме стимулирующее действие глюкозы на секрецию инсулина как и чувствительность тканей к инсулину не менялись (117). Однокo у этих мышей несмотря на высокожировую пищу ожирение не развивалось (118). Более того, если мыши без рецептора ГИП скрещивались с популяцией мышей оb/оb с генетическим ожирением, то у потомков с двойным генетическим дефектом индуцированное кормлением ожирение выражено в меньшей степени, чем у оb/оb мышей (118). Эти данные свидетельствуют о том, что ГИП способствует ожирению.

Хотя рецепторы ГИПа представлены в различных регионах мозга, действие его на центральную нервную систему не ясно.

3. Изменения инкретинового эффекта, ГПП-1 и ГИП при СД-2.


При сравнении секреции инсулина в ответ на оральную и внутривенную нагрузку глюкозы при условии одинаковой концентрации глюкозы в крови оказалась, что превышение секреции инсулина на пероральное введение у здоровых людей достоверно выше, чем при СД-2 (9). На основании этого был сделан вывод, что при СД-2 нарушено инсулинстимулирующее действие инкретинов, и что это может иметь патогенетическое значение в развитии СД-2. Дефект действия инкретинов может являться следствием нарушения их секреции так и нарушения инмулинстимулирующего действиия на В-клетки.

Данные о секреции инкретинов весьма противоречивы. У больных с повышенным уровнем глюкозы в крови и у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе находили повышенную (119, 120), пониженную (121) или не измененую (122, 123) концентрацию ГПП-1 в плазме. При ожирении описаны как повышенная (124), так и пониженная (125, 126) секреция ГПП-1. Сообщалось, что у женщин она выше, чем у мужчин (121). Подобный разброс данных связан с методами исследования. В более ранних работах наряду с ГПП-1 определялись также пептиды из поджелудочной железы, включая продукты панкреатического проглюкагона, который, как известно, продуцируется в повышенных колическтвах при 2СД (120). В большинстве исследований использовались методы определения ГПП-1 и ГИПа, которые не способны различать активную и инактивированную форму гормона. Однако и более поздние методики определяют не только интактный ГПП-1, но его инактивный метаболит - ГПП-1(9 – 36) амид. Соответственно, все выводы о секреции этих полипептидов в различных условиях следует принимать с определенной оговоркой.

В ответ на прием небольшой порции пищи (230 ккал) не найдено повышения уровня ГПП-1 как при СД-2, так и сахарном диабете типа 1 (127). В ответ на прием большей порции пищи (566 ккал) у больных СД-2 найдено некоторое увеличение концетрации как суммарного так и интактного (биологически активного) ГПП-1 в раннюю фазу (30-45 мин) и достоверное снижение в позднюю фазу (75-150 мин) в сравнении со здоровыми людьми (128). Одним из обьяснений снижения секреции ГПП-1 может быть угнетение желудочной эвакуации, в результате чего пища адсорбируется в проксимальных отделах и не достигает дистальных отделов кишечника где преимущественно локализуются ГПП-1-продуцирующие L-клетки. Этот вывод подтверждается фактом повышения секреции ГПП-1 при применении препаратов активирующих желудочную эвакуацию, а также при применении ингибиторов α-глюкозидазы, ведущих к повышенному поступлению углеводов в дистальные отделы кишечника (129, 130).

У лиц с ожирением усилена абсорбция нутриентов в проксимальном отделе кишечника (131), что может служить обьяснением снижения секреции ГПП-1 у них (119, 126, 132), несмотря на преимущественную локализацию L-клеток в дистальных отделах. Возможно, что при приеме малых порций пищи она усвaивается большей степенью в проксимальных отделах и соответственно незначительно стимулируются дистальные отделы.

Почему при СД-2 концентрация ГПП-1 в крови ниже чем у здоровых неясно. Возможно как снижение секреции ГПП-1 в L-клетках, так и ускорение разрушения и выведения из организма. Сравнение кривых выведения инкретина при внутривенном введение различных доз ГПП-1 (2,5 и 25 нмоль) не выявило различий между больными СД-2 и у здоровыми людьми (133). Следовательно, уменьшение концентрации ГПП-1 после еды при СД-2 скорее результат нарушения секреции этого инкретина.

При сравнении секреции ГПП-1 у близнецов она была ниже у заболевших диабетом (121). У ближайших кровных родственников больных СД-2 секреция ГПП-1 не отличалась от здоровой популяции, не имевших в семье диабетиков (134). Следовательно, снижение секреции этого инкретина скорее развивается вследствие сахарного диабета. Приведенные данные не позволяют рассматривать снижение секреции ГПП-1 как фактор, приводящий к развитию сахарного диабета.

Секреция ГИП при сахарном диабете не меняется. Базальный уровень как интактного (биологически активного) так и суммарного ГИПа у здоровых и лиц с СД-2 одинаков(128). Также одинакова концентрация этого инкретина в крови в течение 120 мин после приема пищи (128).

Введение ГИП здоровым людям в условиях гипергликемии сопровождается торможением секреции инсулина. У больных СД-2 этот инсулинтормозный эффект ГИПа не выявляется (125).

Таким образом, при СД-2 нарушен инкретиновый эффект. Важно подчеркнуть, что при СД-2 снижена на 20-30% секреция ГПП-1 и сохранено его инсулинстимулирующее действие. Секреция ГИПа не меняется при сахарнос диабете, однако его стимулирующее действие на В-клетки снижено. Причины этих нарушений окончательно не выяснены. Нарушение секреции ГПП-1 по видимому, следствие СД-2. Нарушение инсулинотропного действия ГИПа трактовалось как первичное изменение влияния ГИП на В-клетки (123, 136). Однако это скорее проявление недостаточной реакции В-клеток на любые стимулирующие сигналы (137-139). Другие инсулистимулирующие субстанции как глюкоза, сульфонилмочевина, аргинин подобно ГИП по сравнению со здоровыми людьми при СД-2 проявляют себя как слабый стимулятор В-клеток (140-142).

4. Лечебное применение инкретинов при СД-2

4.1. Лечебный потенциал ГИПа.


В силу инсулинотропного действия многократно пытались использовать ГИП для лечения СД-2 (143-145). Особенно привлекает глюкозозависимость инсулинотропного действия ГИПа, которая практически исключает развитие гипогликемии, характерной для таких стимуляторов В-клеток как препараты сульфонилмочевины или глинид (146, 147). Однако инсулинотропное действие ГИПа при СД-2 ослаблено (123, 135, 143, 144) и уже в силу этого не следует ожидать выраженного терапевтического действия. Фармакокинетические свойства ГИПа также скорее свидетельствуют против скорого использования его при лечении СД-2. В силу очень высокой скорости энзиматического разрушения in vivo для достижения терапевтической концентрации ГИПа в организма требуется его непрерывное парентеральное введение (149, 150). В последние годы удалось синтезировать аналоги этого полипептида, которые не инактивируются столь быстро (151-153). Насколько они применимы для лечения СД-2 еще не исследовано.

Серьезным препятствием для применеия ГИПа при СД-2 является его глюкозозависимое глюкагонстимулирующее действие (86, 154), что может негативно сказаться на гликемии. Наконец ГИП способствует отложению жира в организме (155) и при длительном применении может привести к нежелательному повышению веса.

Накопленные данные и теоретические положения скорее свидетельствуют против применения препаратов ГИПа в лечении СД-2. Интерес представляют стимуляторы секреции этого инкретина, особенно способные воздействовать физиологическим путем на эндокрино-интестинальные К-клетки и повышать временно концентрацию ГИПа, например, в постпрандиальный период, когда особенно проявляется недостаточность В-клеток при СД-2.

4.2. Лечебный потенциал и применение ГПП-1.

Терапевтический эффект ГПП-1 доказан клиническими исследованиями (156-160) и не вызывает сомнений. В сравнении с другими антидиабетическими препаратами ГПП-1 имеет существенные преимущества. Он стимулирует секрецию инсулина глюкозозависимо, при нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови (27,88, 160, 161). По крайней мере при внутривенном введении ГПП-1 снижает при СД-2 уровень гликемии до нормальных параметров (27, 161). При уровне глюкозы в крови ниже 5 ммоль/л ГПП-1 не оказает дальнейшего сахароснижающего действия (27, 162). Эти данные исключают возможность развития гипогликемии при применении этого инкретина.

В снижении уровня гликемии играет роль не только инсулинотропное действие, но и способность ГПП-1 угнетать глюкозозависимо секрецию глюкагона (27, 62, 160, 163, 184), уменьшать примерно на 20% прием пищи, по-видимому за счет более быстрого развития чувства насыщения (164, 165), и в итоге приводить к стабильному снижению веса тела (166).

В исследованиях животных доказано увеличение массы В-клеток под действием ГПП-1 (160), как и снижение их апоптоза, активация пролиферации и неогенез (160, 167, 168). С одной стороны эти эффекты позволяют ожидать усиление регенерации островкового аппрата поджелудочной железы при СД-2, с другой стороны имеется и определенная опасность стимуляции опухолевого роста. В связи с этим следует отметить, что в исследованиях животных, как и в проведенных клинических набдюдениях ни в одном случае не наблюдалось развитие опухолей.

Хотя лечебное действии ГПП-1 описано еще в 1992 г. (169), только в 2005 г. допущен первый препарат этого инкретина для лечения СД-2. В силу очень быстрого разрушения в организме в качестве лечебного препарата используется не нативный ГПП-1, а его аналоги.

Фирмы Эли Лилли и Амилин Фармацеитикалс (США) разработали синтетический препарат эксенатиде, который под названием «Биетта» („Byetta“) американским комитетом по допуску медицинских препаратов допущен 28 апреля 2005 г. для лечения СД-2 в комбинации с метформином, с препаратами сулбфонилмочивины, либо в комбинации с этими обоими препаратами одновременно. Эксенатиде вводится подкожно, два раза в день. Разовая доза 5 либо 10 мг, стоимость месячного лечения 150 или 175 долларов США соответственно.

Ексенатиде – это естественный агонист рецептора ГПП-1. Его получают

из слюнной железы весьма редкой североамериканской ящерицы Gila Lizard. Впервые описан был новый полипептид в слюне этой ящерицы ньюйоркским эндокринологом Джон Энг (170) под названием эксендин-4. Ехендин-4 на 52% гомологичен ГПП-1. Его период полуразрушения составляет 2-4 часа и за счет этого после подкожной инъекции достигается достаточно длительная терапевтическая концентрация. Физиологические и терапевтические эффекты эксенатиде аналогичны ГПП-1.

Клинические наблюдения демонстрируют наличие ряда побочных эффектов этого препарата, которые как правило протекают в легкой форме и не являются препятствием для его использования. Наиболее часто развивается тошнота, порой до рвоты. Тошнота в начале лечения отмечается у 20-30% больных и четко зависит от дозы препарата (171, 172). Причина тошноты возможно кроется в прямом влиянии эксенатиде на рецепторы ГПП-1 в мозге (аreа pоstremа) (173) и в замедлении желудочной эвакуации и как следствие возникновение чувства полноты в эпигастрии (179). Со временем эти симптомы исчезают или по крайней мере становятся менее выраженными. В связи с этим рекомендуется лечение начинать с дозы 5 мг два раза в день и через месяц повышать дозу до 10 мг два раза в день.

Так как эксенатиде для организма чужеродный белок, то теоретически возможны иммунные реакции, направленные на элиминацию этого пептида из организма. Действительно, у 30% больных получавших эксенатиде обнаруживаются в крови антитела к нему (171). Однако это не сопровождалось ослаблением действия препарата или другими побочными нежелательными эффектами (171).

Ряд фармацевтических фирм интесивно ведут работы с целью разработки аналогов инкретинов для лечения сахарного диабета. Эти препараты, включая эксенатиде, получили групповое название «инкретин-миметики».

5. Лечебный потенциал ингибиторов ДПП-4.

ГПП-1 и ГИП очень быстро, в течении всего нескольких минут разрушаются и инактивируются в организме. В основном эта инактивация происходит путем отщепления аминокислоты аланин под действием ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 существенно продлевают период полусуществования инкретинов (174-176, 182), соответственно усиливают их инcулинотропное действи, и на этом базируется их терапевтическое применение.

Большинство ингибиторов ДПП-4, которые в настоящее время находятся в клиническом испытании, относятся к пирролидинам и ведут к необратимому энзиматическому разрушению ДПП-4 (174). За счет этого в ответ на прием пищи или раствора глюкозы концентрация ГПП-1 и ГИПа в плазме крови растет в большей степени (у людей в среднем в 2-3 раза) и на более длительный срок, чем без приема ингибиторов ДПП-4. Под влиянием ингибитора ДПП-4 концентрация активного ГПП-1 после приема смешанной пищи сохраняется в течении примерно одного часа на уровне 15-30 пмоль/л (177). Следует отметить, что эффективность ингибитора ДПП-4 лимитируется способностью эндокринных интестинальных клеток секретировать ГПП-1 и ГИП.

В настоящее время разработаны следующие препараты ингибитора ДПП-4: вилдаглиптин фирмы «Новартис», ситаглиптин фирмы «Мерк», саксаглиптин фирмы «Бристол-Майерс-Сквибб». Ситаглиптин под наименованием янувия (Januvia) допущен в 2007 г. для лечения СД-2 в США и Европе.

ДПП-4 относятся к семейству серин-пептидаз, которое также включает ДПП-8 и ДПП-9. Функция двух последних не ясна. Введение ингибиторов ДПП-8 и ДПП-9 крысам приводило к алопеции, тромбоцито- и ретикулоцитопении, увеличению селезенки, гистологическим изменениям в разных органах, а также к повышенной смертности. У собак ингибиторы ДПП-8 и ДПП-9 вызывали гастроинтестинальные побочные эффекты. In vitro они угнетали активирование Т-клеток. В сравнительных сериях выше перечисленных исследований побочные эффекты при применении ингибитора ДПП-4 не обнаруживались (178, 179). В экспериментальных и клинических исследованиях ингибиторы ДПП-4 показали себя эффективными и надежными, без побочных эффектов препаратами (180-182, 186).

Исследований действия и побочных эффектов ингибиторов ДПП-4 у больных СД-2 пока мало. Применение этого препарата у 93 больных СД-2 в течение 4-х недель снизило сахар на 20 мг/дл и НbА1с около 0,5% (177). Вилдаглиптин в комбинации с метформином дополнительно снижал НbА1с примерно на 1% (183). Как и ГПП-1-миметики ингибиторы ДПП-4 не вызывают гипогликемических состояний (176, 182, 187).

Лечебное применение ингибитора ДПП-1 в тeчение одного года сопровождалось ростом эффективности препарата (176, 185, 188). Обьясняют этот феномен возможным увеличением числа В-клеток под действием ГПП-1 (176).

В сравнении с инкретин-миметиками побочный эффект в виде тошноты при применении ингибиторов ДПП-4 выражен в меньшей степени. С другой стороны проведенные исследования ингибиторов ДПП-4 не продемонстрировали характерное для инкретин-миметиков снижение веса тела. Одним из обьяснений служит возможность усиления действия не только инкретинов, но и других пептидных гормонов, в частности, регулирующих энергетический обмен. Различные пептидные гормоны, нейропептиды, а также ряд других активных веществ, разрушающихся и инактивирующихся серин-пептидазами, под влиянием ингибиторов ДПП-4 могут видоизменять и усиливать свои биологические эффекты, что представляет потенциальный риск этой группы препаратов.

Сравнительных исследований различных ингибиторов ДПП-4 не проводилось, равно как и нет работ, в которых сопоставлялись бы эффекты ингибиторов ДПП-4 и инкретин-миметиков. Преимуществом в сравнении с ГПП-1-миметиком является возможность использовать ингибиторы ДПП-4 как таблетированный препарат (189).

6. Стимуляция инкретинового эффекта минеральной водой.

Питьевое лечение минеральной водой давно и успешно используется при сахарном диабете (190). Согласно современным представлениям минеральная вода реализует свое терапевтическое действие за счет инкретинового эффекта, за счет активации энтероинсулярной оси. Впервые это положение теоретически обосновали и доказали в 70-х годах прошлого столетия Б.Г.Кузнецов с сотрудниками.

В исследованиях на крысах, здоровых волонтерах и больных СД-2 было показано, что минеральные воды содержащие ионы гидрокарбоната, существенно повышают глюкозостимулированную секрецию инсулина, в то время как натощаковый (базальный) уровень гормона практически не меняется (191-193). Принцип этих исследований заключался в сравнении гликемических и инсулинемических кривых в динамике оральной нагрузкой глюкозой, растворенной один раз в водопроводной, а другой раз – в минеральной воде. Как у животных, так и у людей при нагрузке глюкозой, растворенной в минеральной воде, секреция инсулина была выше, чем при преме равного количества глюкозы, растворенной в водопроводной воде. Особенно наглядно это проявлялось в первые 20-30 минут теста. Уровень гликемии также был несколько выше при приеме минеральной воды, однако прирост инсулинемии был достоверно выше прироста гликемии. Отношение суммарной секреции инсулина к величине гликемии (оценивалась по площади ограниченной гликемической кривой) было во всех группах животных и людей достоверно выше при приеме глюкозы, растворенной в минеральной воде (192, 194).

Нет оснований пологать, что компоненты минеральной воды после резорбции оказывают непосредственное стимулирующее действие на В-клетки островков поджелудочной железы. Прием внутрь одной («чистой») минеральной воды не меняет концентрации инсулина в крови. С другой стороны, в минеральной воде не содержатся компоненты, не встречающиеся в пище. Из числа нутриентов, как известно, только глюкоза обладает свойством непосредственно стимулировать В-клетки. Соответственно сделан вывод, что инсулинстимулирующее действие минеральной воды опосредовано сигналами из гастро-интестинального тракта, т.е. реализуется путем активации энтероинсулярной оси (192, 194).

Островковый аппарат поджелудочной железы получает как нервные, так и гормональные сигналы из желудочно-кишечного тракта (4, 195). О значении нервных компонентов в функциональной деятельности энтеро-инсулярной оси известно сравнительно мало. Также мало данных о роли нервных элементов в реализации инсулинстимулирующего действия минеральной воды. По крайней мере, стволовая ваготомия ни у животных, ни у больных язвенной болезнью не меняла инсулинстимулирующее действие минеральной воды (196, 197).

Cущественно больше исследовано влияние минеральной воды на гормональную составляющую энтероинсулярной оси. Прием внутрь минеральной воды приводит к секреции ряда гастро-интестинальных гормонов, обладающих инсулинстимулирующим эффектом. Радиоиммунными методами доказано увеличение секреции гастрина, вазоактивного интестинального полипептида (198, 199), биологическими методами – секреции секретина и холецистокинина (200). Наконец, у здоровых людей в течение первого часа после приема минеральной воды установлено повышение концентрации в крови одного их признанных инкретинов – ГИПа (199).

Стимуляция эндокринно-интестинальных клеток может быть обусловлена прямым воздействием компонентов минеральной воды на рецепторы этих клеток. Кроме того, гормональный аппарат желудочно-кишечного тракта может активироваться опосредовано, за счет изменения функционального состояния пищеварительных органов. Прием внутрь минеральной воды вызывает обширный спектр функциональных сдвигов в органах пищеварения, которые по объему, направленности и выраженности схожи с изменениями, развивающимися в ответ на прием пищи. Минеральная вода меняет осмолярность содержимого желудка и кишечника, повышает внутрижелудочный рН, стимулирует желудочную секрецию и моторику, ускоряет желудочную эвакуацию и пассаж по кишечнику, активирует сократительную деятельность желчного пузыря, стимулирует функцию экскреторных клеток поджелудочной железы и продукцию желчи гепатоцитами, угнетает в течении часа резорбтивную функцию кишечника (201). Значительная часть этих изменений развивается при регуляторном участии интестинальных гормонов. Не вызывает сомнений, что гамма перечисленных реакций в органах пищеварения сопровождается изменениями секреции гастро-интестинальных гормонов, и в итоге, активацией энтероинсулярной оси.

Одной из причин повышения секреции инсулина при приеме внутрь глюкозы, растворенной в минеральной воде, может быть стимуляция желудочной эвакуации и более быстрое поступление глюкозы в кровь. Действительно, уровень гликемии в этих условиях выше, чем при приеме глюкозы, растворенной в водопроводной воде (192, 198). Однако рост инсулинемии при приеме минеральной достоверно выше роста гликемии, что свидетельствует о ведущей роли активации энтероинсулярной оси в стимуляции В-клеток. В связи с этим следует еще раз указать, что минеральная вода повышает лишь стимулированную секрецию инсулина, и не меняет секреторную функцию В-клеток в условиях эугликемии, т.е. демонстрирует наиболее характерные особенности инкретинов.

Хотя есть все основания полагать, что инкретиновый эффект является основополагающим механизмом лечебного действия минеральных вод, требуются дальнейшие исследования этой проблемы. В частности нет данных о влиянии минеральной воды на секрецию ГПП-1, не изучено как меняется секреция ГИПа под действиям минеральной воды у больных сахарным диабетом. Для понимания механизма действия питьевого лечения, чрезвычайно интересным было бы сопоставление эффектов орального введения минеральной и водопроводной воды в условиях хронического внутривенного введения глюкозы с темпом, обеспечивающий постоянный контролируемый уровень гипергликемии.

7. Заключение.

В последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям развилось новое направление в лечении СД-2, базирующееся на использовании инкретинового эффекта. Изучены свойства и лечебный потенциал ГПП-1 и ГИПа, интестинальных гормонов, играющих ведущую роль в реализации инкретинового эффекта. В то время как ГИП играет вероятно патофизиологическую роль в нарушении секреции инсулина при СД-2, применение его в качестве лечебного препарата малоперспективно. В противоположность этому сегодня нет сомнений в терапевтической эффективности ГПП-1. Его отличает основополагающее преимущество в сравнении с применяющимися антидиабетическими препаратами – глюкозозависимые стимуляция секреции инсулина и торможение секреции глюкагона. Возможные торможение апоптоза В-клеток и усиление их регенерации пока не могут быть учтены при клинической оценке дериватов ГПП-1, но дают надежду, что при СД-2 удастся остановить прогрессирующее снижение функциональной активности В-клеток и уменьшение их количества.

Оптимальным был бы инкретин-миметик, действующий 24 часа. Однократное введение такого препарата обеспечивало бы в течение суток адекватную секрецию инсулина в ответ на пищу не зависимо от времени ее приема и количества. Весьма перспективны ингибиторы ДПП-4, которые обладая преимуществами инкретин-миметиков, сохраняют более длительно свое действие и тому же имеют меньше побочных эффектов.

Благодаря исследованию инкретинового эффекта в новом свете предстали минеральные воды. Внутренний прием минеральных вод, содержащих ионы гидрокарбоната, активирует инкретиновый эффект. Так как эта активация весьма непродолжительна, всего 20-30 минут, то прием минеральной воды показан непосредственно перед каждой едой. Эмпирически, такая методика питьевого лечения применяется уже столетия. Учитывая широкий спектр терапевтических свойств питьевого лечения, минеральные воды заслуживают как один из дополнительных лечебных факторов определенное место в терапии СД-2.

Литература


1.    Moore B, Edie ES, Abram JH. On the treatment of diabetes mellitus by acid extract of duodenal mucous membrane. Biochem J: 1906, 1, 28-38.
2.    Zunz E. Contributions a l etude des variations physiologiques de la secretion interne du pancreas : relation entre les secretions externe et interne di pancreas. Arch Int Physiol: 1929, 31, 20-44.
3.    La Barre J. Sur les possibilities d un traitment du diabetes par l incretin. Bull. Acad R Med Belg : 1932, 12, 620-634.
4.    Creutzfeldt W. Incretin Concept today. Diabetologia: 1979, 16, 75-85.
5.    Elrick H, Stimmler L, Hlad Jr CJ, Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab: 1964, 46, 1076-1082.
6.    Perley MJ, Kipnis DM. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: stadies in normal and diabetes subjects. J Clin Invest: 1967, 46, 1954-1962.
7.    McIntyre N, Holdcworth CD, Turner DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet: 1964, 41, 20-21. 
8.    Unger RH, Eisentraut AM. Entero-insular axis. Arch Inten Med: 1969, 123, 261-266.
9.    Nauck MA, Homberger E,  Siegel EG, et al. Incretin effects of incrieasing glucose loads in man  calculated from venous insulin and C-peptid responses. J Clin Endocrinol Metab: 1986, 63, 492-498.
10.    Dupre J, Ross SA, Watson D, Brown JC. Stimulation of Insulin-Secretion by Gastric Inhibitory Polypeptide in Man. Journal Clin Endocrinol Metab: 1973, 37, 826-828.
11.    Andersen DK, Elahi D, Brown LC, et al. Oral Glucose Augmentation of Insulin-Secretion – Interactions of Gastric Inhibitory Polypeptide with Ambient Glucose and Insulin Levels. J Clin Invest: 1978, 62, 152-161.
12.    Elahi D, Andersen DK, Brown JC, et al. Pancreatic Alpha-Cell and Beta-Cell Responses to GIP Infusion in Normal Man. Amer J Physiology: 1979, 237, E185-E191.
13.    Buchan MT, Polak JM, Capella C, et al. Electronimmunocytochemical evidence for the K-cell localization of gastric inhibitory polipeptide (GIP) in man. Histochemistry, 1978, 56, 37-44.
14.    Morgan LM. The role of gastrointestinal hormones in carbohydrate and lipid metabolism and homeostasis: effects of gastric inhibitory polypeptide and glucagons-like peptide-1. Biochim Soc  Trans, 1998, 26, 216-222.
15.    O Harte FP, Abdel-Wahab yh, Conlon JM, Flatt PR. Amino terminal glycation of gastric inhibitory polypeptide enhancas its insulinitropic action on clonal pancreatic B-cells. Biochim  Biophys Acta: 1998, 1425, 319-327.
16.    Fehmann HC, Goke R, Goke B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulin relesing polypeptide. Endocr. Rev: 1995, 16, 390-410.
17.    Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, et al. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acute post-prandial and 24-h secretion patterns. J Endocrinol: 1993, 138, 159-166.
18.    Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Secretion of incretin hormones glucagon-like peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide correlates with insulin secretion in normal man throughout the day. Scand J Gastroenterol: 1966, 31, 665-670.
19.    Layer P, Holst JJ, Grandt D, Goebel H. Ileal release of glucagons-like peptide-1 (GLP-1). Association with inhibition of gastric acid secretion in humans. Dig Dis Sci. 1995, 40, 1074-1082.
20.    Creutzfeldt W, Nauck M. Gut hormones and diabetes mellitus. Diabetes/Metab Rev: 1992, 8, 149-177.
21.    White JW, Saunders GF. Structure of the human glucagons gene. Nucleic Acids Res: 1986, 14, 4719-4730.
22.    Orskov C, Bersani M, Johnsen AH, et al. Complete sequences of glucagon-like peptide-1 from human and pig small intestine. J Biol Chem: 1989, 264, 12826-12829.
23.    Thim L, Moody AJ. The primary Structure of Porcine Glicentin (Proglucagon). Regulatory Peptides: 1981, 2, 139-150.
24.    Holst JJ, Orskov C, Nielsen OV, Schwartz TW. Truncated glucagon-like peptide-1, an insulin-releasing hormone from the distal gut. FEBS Lett: 1987, 211, 169-174.
25.    Mojsov S, Weir GC, Habener JF. Insulinotropin – Glucagonlike Peptide-1 (7-37) Co-Encoded in the Glucagon Gene Is A Potent Stimulator of Insulin Release in the Perfused Rat Pancreas. J Clin Invest: 1987, 79, 616-619.
26.    Drucker DJ. Glucagon-like peptide-2. J Clin Endocrinol Metab: 2001, 86, 1759-1764.
27.    Nauck M, Kleine N, Orskov C, et al. Normalisation of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia: 1993, 36, 741-744.
28.    Orskrov C, Wettergren A, Holst JJ. Biological effects and metabolic rates of glucagon-like peptide-1 7-36 amide and glucagon-like peptide-1 7-37 in healthy subjects are indistinguishable. Diabetes. 1993, 42, 658-661.
29.    Mojsov S, Heinrich G, Wilson IB, et al. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. J Biol Chem: 1986, 261, 11880-11889.
30.    Dhanvantari S, Seidah NG, Brubaker PL. Role of prohormone convertases in the tissue-specific processing of proglucagon. Mol Endocrinol: 1996, 10, 342-355.
31.    Drucker DJ. Glucagon-like peptides. Diabetes: 1998, 47, 159-169.
32.    Rask E, Olsson T, Soderberg S, et al. Impaired incretin response after a mixed meal is associated with insulin resistance in nondiabetic man. Diabetes Care: 2001, 24, 1640-1645.
33.    Eissele R, Goke R, Willemer S, et al. Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract  and pancreas of rat, pig and man. Eur J  Clin Invest: 1992, 22, 283-291.
34.    Roberge JN, Brubaker PL. Regulation of intestinal proglucagon-derived peptide secretion by glucose-dependent insulinotropic peptide in a novel enteroendocrine loop. Endocrinology: 1993, 133, 233-240.
35.    Inagaki N, Seino Y, Takeda J, et al. Gastric inhibitory polypeptide : structure and chromosomal localisation of the human gene. Mol Endocrinol: 1989, 3, 1014-1021.
36.    Tseng CC, Jarboe LA, Landau SB, et al. Glucose-dependent insulinotropic peptide : structure of the precursor and tissue-specific expression in rat. Proc Natl Acad Sci USA: 1993, 90, 1992-1996.
37.    Takeda J, Seino Y, Tanaka K, et al. Sequence of an intestinal cDNA encoding human gastic inhibitory polypeptide precursor. Proc Matl Acad Sci USA: 1987, 84, 7005-7008.
38.    Yeung CM, Wong CK, Chung SK, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide gene expression in the stomach: revealed by a transgenic mouse study, in situ hybridization and immunohistochemical staining. Mol Cell Endocrinol, 1999, 154, 161-170.
39.    Ross SA, Dupre J. Effects of ingestion of triglyceride or galactose on secretion of gastric inhibitory polypeptide and on responses to intravenous glucosein normal and diabetic subjects. Diabetes: 1978, 27, 327-333.
40.    Pederson RA, Schubert HE, Brown JC. Gastric inhibitory polypeptide. Its physiologic release and inculinotropic action in the dog. Diabetes. 1975, 24, 1050-1056.
41.    Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen MB, et al. Both subcutanneously and intravenously administered gluccagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes: 1995, 44, 1126-1131.
42.    Deacon CF, Nauck MA, Meier J, et al. Degradation of endogenous and exogenous gastri inhibitory polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide. J Clin Endocrinol Metab: 2000, 85, 3575-3581.
43.    Pederson RA, Kieffer TJ, Pauly R, et al. The enteroinsular axis in dipeptidyl peptidase IV-negative rats. Metabolism: 1996, 45, 1335-1341.
44.    Kiefer TJ, MCintosh CHS, Pederson RA. Degradation of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide and Truncated Glucagon-like Peptide-1 in-vitro and in-vivo by Dipeptidyl Peptidase-IV. Endocrinology: 1995, 136, 3585-3596.
45.    Mentlein R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD26)-role in the inactivation of regulatory peptides. Regul Pept: 1999, 85, 9-24.
46.    Ruiz-Grande C, Alarcon C, Alcantara A, et al. Renal catabolism of truncated glucagon-like peptide 1. Horm Metab Res: 1993, 25, 612-616.
47.    O Dorisio TM, Sirinek KR, Mazzaferri EL, Cataland S. Renal effects on serum gastric inhibitory polipeptide (GIP). Metabolism: 1977, 26, 651-656.
48.    Thorens B. Expression cloning of the pancreatic beta cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagons-like peptide-1. Proc Natl Acad Sci USA: 1992, 89, 8641-8645.
49.    Usdin TB, Mezey E, Button DC, et al. Gastric inhibitory polipeptide receptor, a member of the secretin-vasoactive intestinal peptide receptor family, is widely distributedin peripheral organs and the brain. Endocrinology: 1993, 133, 2861-2870.
50.    Mayo KE, Miller LJ, Bataille D, et al. The glucagon receptor family. International union  ofpharmacology : XXXV. Pharmacol Rev: 2003, 55, 167-194.
51.    Wei Y, Mojsov S.  Tissue-specific expression of the human receptor for glucagons-like peptide-1: brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences. FEBS Lett: 1995, 358, 219-224.
52.    Wheeler MB, Lu M, Dillon JS, et al. Functional expression of the rat glucagon-like peptide-1 receptor, evidence for coupling to both adenylyl cyclase and phospholipase-C. Endocrinology: 1993, 133, 57-62.
53.    Dunphy JL, Taylor RG, Fuller PJ. Tissue distribution of rat glucagons receptor  and GLP-1 receptor gene expression. Mol Cell Endocrinol: 1998, 141, 179-186.
54.    Campos RV, Lee YC, Drucker DJ. Divergent tissue-specific  and developmental expression of receptors for glucagon and glucagons-like peptide-1 in the mause. Endocrinology: 1994, 134, 2156-2164.
55.    Yip RG, Boylan MO, Kieffer TJ, Wolfe MM. Functional GIP receptors are present on adipocytes. Endocrinology: 1998, 139, 4004-4007.
56.    Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, et al. Glucagon-like peptide-1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci USA: 1987, 84, 3434-3438.
57.    Kashima Y, Miki T, Shibasaki T, et al. Critical role of cAMP-GEFII-Rim2 complex in incretin-potentiated insulin secretion. J Biol Chem: 2001, 276, 46046-45053.
58.    MacDonald PE, Salapatek AM, Wheeler MB. Glucagon-like peptide-1 receptor activation antagonizes voltage-dependent repolarizing K(+) currents in beta-cells: a possible glucose-dependent inulinotropic mechanism. Diabetes: 2002, 51 (Suppl 3), S443-447.
59.    MacDonald PE, El-Kholy W, Riedel MJ, et al. The multiple actions of GLP-1 on the process of glucose-stimulated insulin secretion. Diabetes: 2002, 51 (Suppl 3), S434-442.
60.    Light PE, Manning Fox JE, Riedel MJ, Wheeler MB. Glucagon-like peptide-1 inhibits pancreatic ATP-sensitive potassium channels via a protein kinase A- and ADP-dependent mechanism. Mol Endocrinol: 2002, 16, 2135-2144.
61.    Fehmann HC, Habener JF. Insulinotropic hormone glucagons-like peptide-1 (7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC-1 cells. Endocrinology: 1992, 130, 159-166.
62.    Komatsu R, Matsuyama T, Namba M, et al. Glucagonostatic and insulinotropic action of glucagon-like peptide-1 (7-37)-amide. Diabetes: 1989, 38, 902-905.
63.    D Alessio DA, Fujimoto WY, Ensinck JW. Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on release of insulin, glucagon, and somatostatin by rat pancreatic islet cell monolayer cultures. Diabetes: 1989, 38, 1534-1538.
64.    Samols E, Bonner-Weir S, Weir GC. Intra-islet insulin-glucagon-somatostatin relationships. Clin Endocrinol Metab: 1986, 15, 33-58.
65.    Holz GG, Kuhtreiber WM, Habener JF. Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide 1 (7-37). Nature: 1993, 361, 362-365.
66.    Buteau J, Roduit R, Susini S, Prentki M. Glucagon-like peptide-1 promotes DNA synthesis, activates phosphatiddylinositol 3-kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells. Diabetologia: 1999, 42, 856-864.
67.    Zhou J, Wang X, Pineyro MA, Egan JM. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagons- and insulin-producing cells. Diabetes: 1999, 48, 2358-2366.
68.    Zhou J, Pineyro MA, Wang X, et al. Exendin-4 differentiation of human pancreatic duct cell line into endocrine cells : involvement of PDX-1 and HNF3beta transcription factors. J Cell Physiol: 2002, 192, 304-314.
69.    Kim JG, Baggio LL, Bridon DP, et al. Development and characterization of a glucagon-like peptide-1 – albumin conjugate: the ability to activate the glucagons-like peptide-1 receptor in vivo. Diabetes: 2003, 52, 751-759.
70.    Stoffers DA, Kiefer TJ, Hussain MA, et al. Insulinotropic glucagon-like peptide-1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes: 2000, 49, 741-748.
71.    Rolin B, Larsen MO, Gotfredsen CF, et al. The  long-acting GLP-1 derivative NN2211 ameliorates glycemia and uncreases beta-cell mass in diabetic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab: 2002, 283, E745-E752.
72.    Perfetti R, Zhou J, Doyle ME, Egan JM. Glucagon-like peptide-1 induced cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression und increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-intolerant rats. Endocrinology: 2000, 141, 4600-4605.
73.    Wang  Q, Brubaker PL, Glucagon-like peptide-1 treatment delays the onset of diabetes in 8-week-old db/db mice. Diabetologia: 2002, 45, 263-273.
74.    Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetzes: 1999, 48, 2270-2276.
75.    Tourrel C, Bailbe D, Meile MJ, et al. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate beta-cell neogenesis in streptozotocin-treated newborn rats resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age. Diabetes: 2001, 50, 1562-1570.
76.    Li Y, Hansotia T, Yusta B, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signalling modulates beta cell apoptosis. J Biol Chem: 2003, 278, 471-478.
77.    Hui H, Nourparvar A, Zhao X, Perfetti R. Glucagon-like peptide-1 inhibitis apoptosis of insulin-secreting cells via a cyclic 5-adenosine monophosphate-dependent protein kinase A- and a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway. Endocrinology: 2003, 144, 1444-1455.
78.    Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et al. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxicity. Diabetologia, 2004, 45, 1124-1135.
79.    Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of  freshly isolated human islets. Endocrinology: 2003, 144, 5149-5158.
80.    Ehses JA, Casilla VR, Doty T, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes beta-(INS-1) cell survival via cyclic adenosine monophophatemediated caspase-3 inhibition and regulation of p38 mitogen-avtivated protein kinase. Endocrinology: 2003, 144, 4433-4445.
81.    Trumper A, Trumper K, Trusheim H, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for beta-(INS-1) cells by pleiotropic signalling. Mol Endocrinol: 2001, 15, 1559-1570.
82.    Trumper  A, Trumper K, Horsch D. Mechanism of mitogenic and anti-apoptotic signalling by glucose-dependent insulinotropic polypeptide in beta(INS-1)-cells. J Endocrinol: 2002, 174, 233-246.
83.    Fehmann HC, Goke R. Characterization of GIP(1-30) and GIP(1-42) as stimulators of proinsulin gene transcription. Peptides: 1995, 16, 1149-1152.
84.    Wang Y, Montrose-Rafizadeh C, Adams L, et al. GIP regulates glucose transporters, hexokinases, and glucose-induced insulin secretion in RIN 1046-38 cells. Mol Cell Endocrinol: 1996, 116, 81-87.
85.    Pospisilik JA, Martin J, Doty J, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates beta-cell survival and islet neogenesis in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes: 2003, 52, 741-750.
86.    Meier JJ, Galwitz B, Siepmann N, ez al. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. Diabetologia: 2003, 46, 798-801.
87.    Cruetzfeldt W, Ebert R. New developments in the incretin concept. Diabetologia: 1985, 28, 565-573.
88.    Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet: 1987, 2, 1300-1304.
89.    Perley MJ, Kipnis DM. Plasma Insulin Responses to oral and intravenous Glucose – Studies in –normal and Diabetic Subjects. J Clin Invest: 1967, 46, 1954-1962.
90.    Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE, et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci: 1993, 38, 665-673.
91.    Meier JJ, Gallwitz B, Salmen S, et al. Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals during intravenous glucagons-like peptide-1 in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab: 2003, 88, 2719-2725.
92.    Imeryuz N, Yeegen BC, Bozkurt A, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent-mediated cental mechanisms. Am J Physiol: 1997, 273, G920-G927.
93.    Turton MD, O Shea D, Gunn I, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeling. Nature: 1996, 379, 69-72.
94.    Larsen PJ, Fledelius C, Knudsen LB, et al. Systemic administration of the long-acting GLP-1 derivate NN2211 induced lasting and reversible weight loss in both normal and obese rats. Diabetes: 2001, 50, 2530-2539.
95.    Meeran K, O Shea D, Edwards CM, et al. Repeated intracerebroventricular administration of glucagons-like peptide-1 (7-36)amide of exendin-(9-39) alters body weight in the rat. Endocrinology: 1999, 140, 244-250.
96.    Szayna M, Doyle ME, Betkey JA, et al. Exendin-4 decelerates food intake, weight gain, and fat deposition in Zucker rats. Endocrinology. 2000, 141, 1936-1941.
97.    Gutzwiller JP, Goke B, Drewe J, et al. Glucagon-like peptide-1: a potant regulator of food intake in humans. Gut: 1999, 44, 81-86.
98.    Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B, et al. Glukagon-like peptide-1 promotes satiety and reduced food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol: 1999, 276, R1541-R1544.
99.    Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest: 1998, 101, 515-520.
100.    Alvarez E, Roncero I, Chowen JA, et al. Expression of the glucagon-like peptide-1 receptor gene in rat brain. J Neurochem: 1996, 66, 920-927.
101.    Merchenthaler I, Lane M, Shughrue P. Distribution of pre-proglucagon and glucagons-like peptide-1  receptor messendger RNAs in the rat central nervous system. J Comp Neurol: 1999, 403, 261-280.
102.    Donahey JC, van Djik G, Woods SC, Seeley RJ. Intraventicular GLP-1 reduced short- but not long-term food intake or body weight in lean and obese rats. Brain Res: 1998, 779, 75-83.
103.    Kinzig KP, D Allesio DA, Seeley RJ. The diverse roles of specific GLP-1 receptors in the control of food intake and the response to visceral illness. J Neurosci: 2002, 22, 10470-10476.
104.    Seeley RJ, Blake K, Rushing PA, et al. The role of CNNS glucagons-like peptide-1 (7-36)amide receptors in mediating the visceral illness effects of lithum chloride. J  Neurosci: 2000, 20, 1616-1621.
105.    Meier JJ, Goetze O, Anstipp J, et al. Gastric inhibitory polypeptide does not inhibit gastric emptying in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab: 2004, 286, E621-E625.
106.    Cheeseman CI, Tsang R. The effect of GIP and glucagons-like peptides on intestinal basolateral membrane hexose transport. Am J Physiol: 1996, 271, G477-G482.
107.    Elahi D, Meneilly GS, Minaker KL, et al. Regulation of hepatic glucose production by gastric inhibitory polypeptide in man. Abstracts presented at the sixth international symposium on gastrointestinal hormones. Vancouver, British Columbia, Canada. Can J Physiol Pharmacol: 1986, 65. 18.
108.    O Harte FPM, Gray AM, Flatt PR. Gastric inhibitory polypeptide and effects of glycation on glucose transport and metabolism in isolated mouse abdominal muscle. J Endocrinol: 1998, 156, 237-243.
109.    Yip RG, Boylan MO, Kiefer TJ, Wolfe MM. Functional GIP receptors are present on adipocytes. Endocrinology: 1998, 139, 4004-4007.
110.    Eckel RH, Fujimoto WY, Brunzell JD. Gastric inhibitory polypeptide enhanced lipoprotein activity in cultured preadipocytes. Diabetes: 1979, 28, 1141-1142.
111.    Oben J, Morgan LM, Fletcher J, Maarks V. Effect of the entero-pancreatic hormones, gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like polypeptide-1(7-36)amide, on fatty acid synthesis in explants of rat adipose tissue. J Endocrinol: 1991, 130, 267-272.
112.    Knapper JM, Puddicombe SM, Morgan LM, Fletcher JM. Investigations into the actions of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagons-like peptide-1(7-36) amide on lipoprotein lipase activity in explants of rat adipose tissue. J Nutr. 1995, 125, 183-188.
113.    Beck B, Max JP. Gastric inhibitory polypeptide enhancement of the insulin effect on fatty acid incorporation into adipose tissue in the rat. Regul Pept: 1983, 7, 3-8.
114.    Wasada T, McCorkle K, Harris V, et al. Effect of gastric inhibitory polypeptide on plasma levels of chylomicron triglycerides in dog. J Clin Invest: 1981, 68, 1106-1107.
115.    Hauner H, Glatting G, Kaminska D, Pfeiffer EF. Effects of gastric inhibitory polypeptide on glucose and lipid metabolism of isolated rat adipocytes. Ann Nutr. Metab: 1988, 32, 282-288.
116.    Dupre J, Greenidge N, McDonald TJ, et al. Inhibition of actions of glucagons in adipocytes by gastric inhibitory polypeptide. Metabolism: 1976, 25, 1197-1199.
117.    Pamir N, Lynn FC, Buchan AM, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor null mice exhibit compensatory changes in the enteroinsular axis. Am J Physiol Endocrinol Metab: 2003, 284, E931-E939.
118.    Miyawaki K, Yamada Y, Ban N, et al. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. Nat Med: 2002, 8, 738-742.
119.    Naslund E, Hellstrom PM. Glicagon-like peptide-1 in the pathogenesisof obesity. Drug News & Perspectives: 1998, 11, 92-97.
120.    Orskov C, Jeppesen J, Madsbad S, Holst JJ. Proglucagon products in plasma of noninsulin-dependent diabetics and nondiabetic  controls in the fasting state and  after oral glucose and intravenous arginine. J Clin Invest: 1991, 87, 415-423.
121.    Vaag AA, Holst JJ, Volund A, Beck NH. Gut incretin hormones in identical twins discordant for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) – evidence for decreased glucagons-like peptide-1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins. Eur J Endocrinol: 1996, 135, 425-432.
122.    Ahren B, Larsson H, Holst JJ. Reduced gastric inhibitory polypeptide but normal glucagons-like peptide-1 response to oral glucose in postmenopausal women with impaired glucose tolerance. Eur J Endocrinol: 1997, 137, 127-131.
123.    Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) but not of syntetic human gastric inhibitopy polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest, 1993, 91, 301-307.
124.    Fukase N, Igarashi M, Takahashi H, et al. Hypersecretion of Truncated Glucagon-like Peptide-1 and Gastric Inhibitory Polypeptide in Obese Patients. Diabetic Medizin: 1993, 10, 44-49.
125.    Fukase N, Manaka H, Sugiyama K, et al. Response of Truncated Glucagon-like Peptide-1 and Gastric Inhibitory Polypeptide to Glucose Ingestion in Non-Insulin-Dependent Diabetes mellitus – Effect of Sulfanylurea Therapy. Acta Diabetologica: 1995, 32, 165-169.
126.    Ranganath LR, Beety JM, Morgan LM, et al. Attenuated GLP-1 secretion on obesity: Cause or consequence? Gut: 1996, 38, 916-919.
127.    Lugari R, Dell Anna C, Ugolotti D, et al. Effect of nutrien ingestion  on glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) secretion in human type 1 and 2 diabetes. Hormone and Metabolic Research: 2000, 32, 424-428.
128.    Vilsboll T, Krarup T, Deacon CF, et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. Diabetes: 2001, 50, 609-613.
129.    Miholic J, Orskov C, Holst JJ, et al. Emptying of the gastric substitute, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), and reactive hypoglycaemia after total gastrecectomy. Dig Dis Sci: 1991, 36, 1361-1370.
130.    Qualmann C, Nauck MA, Holst JJ, et al. Glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) secretion inresponce tu luminal sucrose from the upper and lower gut. A study using alpha-glucosidase inhibition (acarbose). Scand J Gastroenterol: 1995, 30, 892-896.
131.    Wisen O, Johansson C. Gastrointestinal finction in obesity: motility, secretion, and absorption following a liquid test meal. Metabolism: 1992, 41, 390-395.
132.    Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S, et al. Daterminants of the  impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetes patients. J Clin Endocrinol Metab: 2001, 86, 3717-3723.
133.    Vilsboll T, Agerso H, Krarup T, Holst JJ. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2diabetic patients and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab: 2003, 88, 220-224.
134.    Nyholm B, Walker M, Gravholt CH, et al. Twenty-four-hour insulin secretion rates, circulating concentrations of fuel substratesd and gut incretin hormones in  healthy offspring of type 2(non insulin-dependent) diabetic patients: evidence of several aberrations. Diabetologia: 1999, 42, 1314-1323.
135.    Mejer JJ, Hücking K, Holst JJ, et al. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory  polypeptide in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetes: 2001, 50, 2497-2504.
136.    Holst JJ, Gromada J, Nauck MA. The patogenesis of NIDDM involves a defective expression of the GIP receptor. Diabetologia: 1997, 40, 984-986.
137.    Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Defective amlification of the late phase insulin responce to glicose by GIP in obese type 2 Diabetic patients. Diabetologia: 2002, 45, 1111-1119.
138.    Vilsboll T, Knop FK, Krarup T, et al. The pathophysiology of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic-polypeptide-regardless of etiologie and phenotype. J Clin Endocrinol Metab: 2003, 88, 4897-4903.
139.    Nauck MA, El-Ouaghlidi A, Gabrys B, et al. Secretion of Incretin hormones (GIP and GLP-1) and incretin effect after oral glucose in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Regul Peptides: 2004, 45, 246-261.
140.    Kipnis DM. Insulin secretion in diabetes mellitus. Ann  Intern Med, 1968, 69, 891-901.
141.    Ward WK, Bolgiano DC, McKnight B, et al. Diminished B cell secretory capacityin patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest: 1984, 74, 1318-1328.
142.    Van Haevten TW, Gerich JE, Van der Veen EA. Decreased insulin secretory capacity and normal pancreatic B-cell glucose sensitivity in non-obese patients with NIDDM. Eur J Clin Invest: 1991, 21, 168-174.
143.    Amland PF, Jorde R, Aanderup S, et al. Effects of intravenously infused porcine GIP on serum insulin, plasma C-peptide, and pancreatic polypeptide in non-insulin-dependent diabetes in the fasting state. Scand J Gastroenterol: 1985, 20, 315-320.
144.    Jorde R, Burhol PG. The insulinotropic effect of gastric inhibitory  polypeptide in non-insulin dependent diabetes. Ital J Gastroenterol: 1987, 19, 76-78.
145.    Krarup T, Saurbrey N, Moody AJ, et al. Effect of porcine gastric inhibitory polypeptide on B-cell function in Type 1 and Type 2 diabetes mellitus. Metabolism: 1988, 36, 677-682.
146.    Groop LC. Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care: 1992, 15, 737-754.
147.    Holstein A, Egberts FH. Risk of hypoglycaemia with oral antidiabetic agents in patients with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes: 2003, 111, 405-414.
148.    Brown JC, Drygburgh  JR. A gastric inhibitory polypeptide II. The complete amino acid sequence. Can J Biochem: 1971, 49, 867-872.
149.    Mentlein R, Gallwitz B, Schmidt WE. Dipeptidyl-peptidase-IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1 (7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur  J Biochem: 1993, 214, 829-835.
150.    Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Secretion, degradation, and elimination of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and gastric inhibitora polypeptide (GIP) in patients with chronic renal insufficiency and healthy controls. Diabetes: 2004, 53, 654-662.
151.    O Harte FP, Mooney MH, Kelly CM, Flatt PR. Improved glycaemic control in obese diabetic ob/ob mice using N-terminally modified gastric inhibitory polypeptide. J Endocrinol: 2000, 165, 639-648.
152.    Hinke SA, Gelling RW, Pederson RA, et al. Dipeptidyl peptidase  IV – resistant (D-Ala 2) glucose-dependent insulinotropic polipeptide (GIP) improves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats. Diabetes: 2002, 51, 652-661.
153.    Gault VA, Flatt PR, Harriott P, et al. Improved biological activity of Gly2- and Ser2-substituted analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide. J Endocrinol: 2003, 176, 133-141.
154.    Pederson RA, Brown JC. Interaction of gasric inhibitory polypeptide glucose, and arginine on insulin and glucagons secretion from the perfused rat pancreas. Endocrinol: 1978, 103, 610-615.
155.    Yip RG, Wolfe MM. GIP biology and fat metabolism. Life Sci: 2000, 66, 91-103.
156.    Nauck MA, Holst JJ, Willms B, Schmiegel W. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) as a new therapeutic approach for type-2-diabetes. Exp Clin Endocrinol: 1997, 105, 187-195.
157.    Meier JJ, Gallwitz B, Nauck MA. Glucagon-like peptide-1 and Gastric inhibitory polypeptide: potential application in type 2 diabetes mellitus. Bio Druga: 2003, 17, 93-102.
158.    Holst JJ. Gut hormones as pharmaceuticals: from enteroglucagon to GLP-1 and GLP-2. Regul Pept: 2000, 93, 45-51.
159.    Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diaabetes. Diabetes Care: 2003, 26, 2929-2940.
160.    Gallwitz B. Glucagon-like peptide-1 – based therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Treat Endocrinol. 2005, 4, 361-370.
161.    Rachmann J, Gribble FM, Levy JC, Turner RC. Near-normalization of diurnal glucose concentracions by continuos administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. Diabetologia: 1997, 40, 205-211.
162.    Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on counterregulatory hormone responces, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycaemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab: 2002, 87, 1239-1246.
163.    Dunning BE, Foley JE, Ahren B. Alpha cell function in health and disease: influence of glucagons-like peptide-1. Diabetologia: 2005, 48, 1700-1713.
164.    Meier JJ, Gallwitz B, Schmidt WE, Nauck MA. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) as a regulator of food intake and body weight: therapeutic perspectives. Eur J Pharmacol: 2002, 440, 269-279.
165.    Schick RR, Zimmermann JP, vorm Walde T, et al. Peptides that regulate food intake: glucagon-like peptide-1 (7-36) amide at lateral and medial hypothalamic sites tu suppress feeding in rats. Am J Physiol: 2003, 284, R1427-1435.
166.    Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagons-like peptide-1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet: 2002, 359, 824-830.
167.    Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology: 2003, 144, 5149-5158.
168.    Wang Q, Li L, Xu E, et al. Glucagon-like peptide-1 regulates proliferation and apoptosis via activation of protein kinase B in pancreatic INS-1 beta cells. Diabetologia: 2004, 47, 478-487.
169.    Gutniak MK, Holst JJ, Orskov C, et al. Antidiabetogenic  effect of glucagons-like peptide-1 (7-36)amide in normal subjects and patients with diabetes mellitus. N Engl J Med: 1992, 326, 1316-1322.
170.    Eng J, Kleinman WA, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterisation  of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom: further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem: 1992, 267, 7402-7405.
171.    Fineman MS, Bicsak TA, Shen LZ, et al. Effect of glycemic control of exenatide (syntetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care: 2003, 26, 2370-2377.
172.    Elbrond B, Jakobsen G, Larsen S, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211, a long-acting glucagons-like peptide-1 derivate, in healthy male subjects. Diabetes Care: 2002, 25, 1398-1404.
173.    Orskov C, Poulsen SS, Moller M, Holst JJ. Glucagon-like peptide-1 receptors in the subfornical organ and the area postrema are accessible to circulating glucagons-like peptide-1. Diabetes, 1996, 45, 832-835.
174.    Deacon CF. Therapeutic strategies based on glucagons-like peptide-1. Diabetes: 2004, 53, 2181-2189.
175.    Deacon CF. What do we know about the secretion and degradation of incretin hormones. Regul Pept: 2005, 128, 117-124.
176.    Mest HJ, Mentlein R. Dipeptidyl peptidase inhibitors as new drugs for the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia: 2005, 48, 616-620.
177.    Ahren B, Simonsson E, Larsson H, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care: 2002, 25, 869-875.
178.    Lankas GR, Leiting B, Roy RS, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type 2 diabetes: Potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9. Diabetes: 2005, 54, 2988-2994
179.    Mejer JJ. Das Inkretin-Konzept beim Typ-2-Diabetes: Von der Grundlagenforschung zum Therapieprinzip. Diabetes und Stoffwechsel: 2004, 13, 303-316.
180.    Ahren B, Holst JJ, Martensson H, Balkan B. Improved glucose tolerance and insulin secretion by inhibition of dipeptiddyl peptidase IV  in mice. Eur J Pharmacol: 2000, 404, 239-245.
181.    Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth HU, et al. Long-term treatment with dipeptidyl peptidase IV inhibitor improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in the VDF Zucker rat: a euglycemic-hyperinsulinemic clamp  study. Diabetes: 2002, 51, 2677-2683.
182.    McIntosh CH, Demuth HU, Kim SJ, et al. Applications of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in diabetes mellitus. Int J Biochem Cell Biol: 2006, 38, 860-872.
183.    Ahren B, Pacini G, Foley JF, et al. Improved meal related B-cell function and insulin sencitivity by the dipeptidyl pepdidase IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over one year. Diabetes Care: 2005, 28, 1936-1940.
184.    Schirra J, Nicolaus M, Roggel R, et al. Endogenous glucagons-like peptide-1 controls endocrine pancreatic secretion and antro-pyloro-duodenal motility in humans. Gut: 2006, 55, 243-251.
185.    Yasuda N, Yamazaki K, Inoue T, Nagakura T. Therapeutic potencial of DPP-IV inhibitor for the treatment of Type 2 diabetes. Nippon Yakurigaku Zasshi: 2005, 125, 379-384.
186.    Burkey BF, Li X,  Bolognese L, et al. Acute and chronic effects of the incretin enhancer vildagliptin in insulin-resistant rats. J Pharmacol Exp Ther: 2005, 315, 688-695.
187.    Mari A, Sallas WM, He YL, et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab: 2005, 90, 4888-4894.
188.    Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA. Type 2 diabetes – therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Biochim Biophys Acta: 2005, 1751, 33-44.
189.    Holst JJ, Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes. Diabetes: 1998, 47, 1663-1670.
190.    Hildebrandt G. Balneologie. In: Ameling, W. und G. Hildebrandt (Hrsg.): Balneologie und medizinische Klimatologie. Band 2. Springer – Verlag, Berlin – Heidelberg – New-York – Tokio. 1985.
191.    Kузнецов БГ. Влияние внутреннего применения минеральной воды Ессентуки № 17 на функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы у крыс. Питьевые минеральные воды. Пятигорск, 1976. 7-10.
192.    Кузнецов БГ, Фролков ВК. Коррекция гормональных механизмов гастроэнтеропанкреатической системы питьевыми минеральными водами. Курортное лечение язвенной болезни. Пятигорск, 1983. 30-42.
193.    Кузнецов БГ, Саакян АГ, Осипов ЮС, и соавт. Гормональные механизмы действия питьевых минеральных вод при язвенной болезни. Вопр курортологии: 1984, 6, 1-7.
194.    Кузнецов БГ,  Осипов ЮС, Саакян АГ, и соавт. Ранние эндокринные реакции при приеме минеральной воды. Вопр курортологии: 1986, 5, 5-11.
195.    Creutzfeldt, W. The (pre-)history of the incretin concept. Regul Pept. 2005; 128 (2): 87 – 91.
196.    Фролков ВК, Шварц ВЯ, Картазаева ВА, Кузнецов БГ. Вляние поддиафрагмальной ваготомии на энтероинсулярную ось. Патолог физиология и эксперим терапия: 1987, 6, 71-76.
197.    Шварц В.Я. Курортное лечение больных с постваготомическими расстройствами. Автореф. дисс. ... доктора мед. наук. М., 1987, 48 с.
198.    Фролков В.К. Общепатологические аспекты нефармакологической коррекции гормональных механизмов пищеварительной системы: Автореф. дисс. … доктора биол. наук. М., 1995. 32 с.
199.    Шварц ВЯ, Попов АА, Фролков ВК, Данилов СР. Лечение заболеваний органов пищеварения минеральной водой Ессентуки-новая. Ессентуки, 1991, 123 с.
200.    Желтвай ВВ, Лященко НП, Бондаренко ВВ, Вощепинец ГА. Об изменении биологического действия гастроинтестинальных гормонов в результате сенсибилизации организма. Прблемы диагностики и поэтапного лечения гастроэнтерологических больных. Ессентуки, 1974, 34-35.
201.    Шварц ВЯ. Минеральная вода – фактор тренирования желудочно-кишечного тракта. Вопр курортологии: 1989, 4, 39-43.

Метки: лечения сахарного диабета, диабет

Печать

Количество просмотров материалов
304789