Новые направления медикаментозного лечения сахарного диабета 2 типа (СД-2)

По данным ВОЗ число  больных сахарным диабетом в начале 21-го столетия во всех странах мира составляет 194 миллиона (1), причем 93 –  95% имеют СД-2 (2). Столь большая и с каждым годом растущая заболеваемость оправдывают большие людские и материальные ресурсы, отдаваемые поиску новых методов лечения СД-2. В 2005 - 2007 годах допущены для лечения СД-2 субстанции, основанные на ранее не использовавшихся принципах механизма действия. В настоящем обзоре обсуждаются препараты с инкретиновым эффектом и препарат, действующий на эндоканнабиноид-систему.

Инкретиновый эффект

Прием пищи или оральная нагрузка глюкозой стимулируют секрецию инсулина. Как оказалось, это не столько следствие повышения уровня глюкозы в крови, сколько результат увеличения секреции гастроинтестинальных гормонов, обладающих инсулинотропным действием (3). Секрецией этих гормонов – инкретинов – обьясняется  большее выделение инсулина в ответ на оральное введение глюкозы в сравнении с внутривенным введением (4, 5). Этот феномен получил название: инкретиновый эффект. Как полагают, за счет инкретинового эффекта обеспечивается примерно 60% постпрандиальной секреции инсулина. Известны два ведущих инкретина: гастро-ингибирующий полипептид (ГИП), вырабатывающийся в К-клетках, локализующихся в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки, и глюкагоноподобный полипептид – 1 (ГПП-1), вырабатывающийся в L-клетках, локализующихся в дистальной части тонкой кишки и в толстой кишке (6-8). Секреция инкретинов стимулируется из полости кишечника компонентами пищи: в первую очередь углеводами и жирами (9-11). Важнейшим физиологическим эффектом этих гормонов является способность потенцировать глюкозостимулированную секрецию инсулина (12). Инсулинотропный эффект ГПП-1 и ГИП проявляется только при повышенной концентрации глюкозы в крови.
Почему при низком и нормальном уровне глюкозы инкретины не оказывают инсулинотропное действие - остается неясным. Одна из гипотез сводится к следующему. Повышение концентрации глюкозы в ответ на прием пищи сопровождается уменьшением уровня АДФ. Только при  недостатке АДФ активация протеинкиназы-А ведет к стимуляции секреции инсулина путем угнетения АТФзависимого тока калия через мембрану, ее деполяризации и  освобождении свободного кальция (13). В условиях нормогликемии отношение АДФ/АТФ повышено. При этом активация протеинкиназы-А стимулирует АТФзависимый ток калия, поляризация мембраны не меняется, соответственно секреция инсулина не претерпевает изменений (13).
ГПП-1 и ГИП активируют накопление запасов инсулина в β-клетках, обеспечивая его секрецию в ответ на последующие стимулирующие сигналы. Эта реакция инициируется активацией транскрипции гена инсулина с последующим повышением биосинтеза и стабильности мРНК (14, 15).
Кроме непосредственной стимуляции инсулинсекретирующих клеток поджелудочной железы ГИП и ГПП-1 ускоряют пролиферацию β-клеток и угнетают их апоптоз. 
ГПП-1 также тормозит секрецию глюкагона (16, 17) и стимулирует секрецию соматостатина (17). Увеличение секреции соматостатина обусловлено прямым воздействием ГПП-1 на соматостатинпродуцирующие δ-клетки, в то время как торможение образования глюкагона осуществляется как путем прямого влияния ГПП-1 на рецепторы α-клеток, так и через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина, которые способны подавлять секрецию глюкагона (18).
В отличии от ГПП-1 ГИП оказывает глюкагонотропное действие у человека в условиях эугликемии (19). 
Физиологические эффекты инкретинов проявляются и вне островкового аппарата поджелудочной железы. ГПП-1 тормозит желудочную эвакуацию (20), замедляет транзит нутриентов из желудка в кишечник и тем самым влияет на повышение уровня глюкозы в крови в ответ на прием пищи.
ГИП в отличии от ГПП-1 не угнетает желудочную эвакуацию у человека (21). ГИП повышает интестинальный транспорт гексозы (22), тормозит продукцию глюкозы печеночными клетками (23), усиливает усвоение глюкозы в изолированной диафрагмальной мышце мышей (24). Рецептор ГИПа обнаружен в адипоцитах (25), в которых ГИП усиливает транспорт глюкозы (26), стимулирует синтез жирных кислот (27) и повышает активность липопротеиновой липазы (28). Кроме того ГИП способствует включению жирных кислот в жировую ткань (29). В итоге перечисленные эффекты ведут к отложению жира в организме.
При СД-2 нарушено инсулинстимулирующее действие инкретинов, что может иметь патогенетическое значение в развитии СД-2.  При сравнении секреции инсулина в ответ на оральную и внутривенную нагрузку глюкозой при условии одинаковой концентрации глюкозы в крови оказалось, что превышение секреции инсулина в ответ на пероральное введение глюкозы у здоровых людей достоверно выше, чем при СД-2 (30). Дефект действия инкретинов может являться как следствием нарушения их секреции, так и нарушения инсулинстимулирующего действия на β-клетки.
При СД-2 секреция ГПП-1 снижена, а секреция ГИП такая же, как и у здоровых людей (31, 32). Инсулинстимулирующее действие ГПП-1 при СД-2 не нарушено. Введение ГПП-1 у здоровых людей и у больных СД-2 вызывает равное инсулинстимулирующее действие (33). ГИП при СД-2 не стимулирует ß-клетки (34). 
Причины этих нарушений окончательно не выяснены. Нарушение секреции ГПП-1, по видимому, следствие СД-2. Нарушение инсулинотропного действия ГИП трактовалось как первичное изменение влияния на ß-клетки (35, 36). Однако это скорее проявление недостаточной реакции ß-клеток на любые стимулирующие сигналы (37-39). Другие инсулинстимулирующие субстанции как глюкоза, сульфонилмочевина, аргинин подобно ГИП по сравнению со здоровыми людьми при СД-2 проявляют себя как слабый стимулятор ß-клеток (40, 41).
В физиологических условиях действие инкретиновых пептидов ограничивается 2-3 минутами, так как они быстро разрушаются под влиянием энзима дипептидилпептидазы – 4 (ДПП-4) и выводятся из организма почками (42).
Сегодня мы имеем в распоряжении два класса субстанций, использующих потенциал инкретиновых гормонов для лечения СД-2 – инкретин-миметики и ингибиторы ДПП-4. 
Применение  нативных ГПП-1 и ГИП для терапевтических целей в силу их быстрого разрушения бесперспективно. Действие ГИП при СД-2 не проявляется вовсе, а применение ГПП-1 возможно лишь при изменении его аффинитивности в отношении ДПП-4. Это достигается либо за счет изменения молекулярной  структуры (последовательности аминокислот), либо за счет связывания пептида с другими молекулами.
Последнее реализовано при синтезе препарата лираглутида (фирма Novartis) который проходит 3-ю стадию клинического испытания у людей. Этот аналог ГПП-1 отличается тем, что к пептиду присоединена цепь С – 16 жирной кислоты. За счет этого обеспечивается нековалентная связь с альбумином, что защищает инкретин от разрушающего действия ДПП-4, а также замедляет выведение препарата почками (43, 44).
Другой препарат был открыт скорее случайно. В 1992 г. в слюнной железе североамериканской ящерицы (Gila Lizard) найден пептид «Эксендин-4», который способен активировать рецептор ГПП-1, однако в силу различных аминокислот на N-терминальном конце он не инактивируется энзимом ДПП-4.
С 2005 г. в США для лечения СД-2 используется синтетический аналог эксендин-4 – эксенатид, разработанный фирмами Eli Lilly и Amylin Pharmaceuticals. Под названием «Баетта» („Bayetta“) эксенатид допущен для лечения больных, у которых применение таблетированных медикаментов не привело к должному улучшению углеводного обмена.
Спустя 2 часа после подкожного введения эксенатида достигается его максимальная концентрация в крови. При повышении дозы от 5 до 10 µг концентрация препарата в крови растет (45). Эффект препарата не зависит от места иньекции. 
Эксенатид в основном выводится почками, период полувыведения составляет 2,4 часа. У больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью клиренс эксенатида уменьшен соответственно на 13 и 36%. Согласно до сих пор полученным данным у таких больных уменьшение дозы эксенатида не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин) применение эксенатида противопоказано (45).
Проведенные исследования не обнаружили отрицательного действия на печеночные клетки. Так как эксенатид преимущественно выводится почками, заболевания печени не могут существенно влиять на его фармакокинетику и соответственно не ограничивают применение препарата.
В одном из первых клинических исследований эффективности эксенатида при СД-2 наблюдалось 1446 больных, у которых лечение  метформином и/или препаратами сульфонилмочевины было неэффективным (46-48). Больные были разделены на три группы: получавшие 2 раза в день подкожно 5  µг или 10 µг эксенатида и получавшие плацебо. Лечение проводилось 30 недель, метформин и/или сульфонилмочевина не отменялись. Исходный НbА1с составлял во всех группах 8,4%. При низкой дозировке эксенатида он снижался до 7,8%, высокой – до 7,5%, в контрольной группе он не менялся. Вес тела снижался соответственно на 1,4, 1,9 и 0,6 кг. Различия с плацебо достоверны. Спустя 30 недель больных наблюдали еще 50 недель при лечении всех эксенатидом в дозе 10 µг 2 раза день. Независимо от предыдущей схемы лечения (включая плацебо) наблюдалось в равной степени выраженное положительное влияние на углеводный обмен: спустя 80 недель НbА1с был равен 7,3%, вес тела снижался в среднем  на 4,5 кг от исходного (различия между группами недостоверно).
При анализе около 1800 больных, получавших эксенатид, обнаружена довольно высокая частота неблагоприятных побочных эффектов. Наиболее часто наблюдается тошнота (у 40-50%), преимущественно легкой и умеренной степени выраженности. У части больных (4%) тошнота выражена, сопровождается рвотой и служит причиной отказа от дальнейшего лечения. У небольшого числа больных наблюдается преходящий понос.
Гипогликемия наблюдалась лишь у больных, получавших наряду с эксенатидом препараты сульфонилмочевины. Степень ее возрастала с повышением дозы препарата и ни в одном случае не была тяжелой, с потерей сознания.
Кожная реакция в месте иньекции в легкой форме описана у 5,1% больных и ни в одном случае не была поводом отмены лечения.
У 38% больных (n=963) найдены антитела к синтетическому протеину эксенатиду (49). В группе больных с высоким титром антител не менялись  действие и переносимость препарата (45). Приводят ли антитела к снижению эффективности эксенатида - сегодня еще сказать невозможно.
С целью уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов производители рекомендуют применять эксенатид в виде подкожной иньекции, 4 недели по 5 µг, в последующем по 10 µг, 2 раза в день, перед завтраком и ужином.
Пока еще не завершенные исследования лираглутида показывают, что его эффекты не отличаются от нативного ГПП-1 или эксенатида. Иньекции лираглутида ведут к глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина, снижению секреции глюкагона, замедлению опорожнения желудка, уменьшению аппетита и количества потребляемой пищи. Важнейшим отличительным свойством лираглутида, как и эксенатида, является то, что он при СД-2 снижает повышенный уровень глюкозы в крови, не увеличивая риск гипогликемии.
На стадии разработки находится аналог ГПП-1 с пролонгированным действием – эксенатид-ЛАР. Его особенность заключается в том, что эксенатид помещен в микросферы, из которых он медленно освобождается. При подкожной иньекции 1 раз в неделю обеспечивается эффективная концентрация эксенатида в организме. Первые наблюдения у людей показали снижение НbА1с при СД-2 с 8,3% до 6,6% (50).
Другой группой субстанций, основанных на использовании инкретинового эффекта являются ингибиторы ДПП-4. Их применение основано на угнетение энзиматического разрушения ГПП-1 и ГИП в организме, что в итоге ведет к усилению и удлинению их инсулинотропного эффекта (51-53).
Так как ДПП-4 повсеместно распространен в организме и протеолитически разрушает не только ГПП-1 и ГИП, но и ряд других гастроинтестинальных пептидов можно ожидать, что ингибиторы ДПП-4 кроме инкретинового обладают и другими эффектами, которые до сих пор не известны. Несмотря на самое пристальное внимание к этой проблеме воздействия вне островков Лангерганса поджелудочной железы не обнаружены. Ингибиторы ДПП-4 вызывают удивительно мало побочных эффектов, и если да - то лишь в легкой форме.
Лечебное действие проявляется уже при ингибировании 80% и больше  ДПП-4. Существенным преимуществом ингибиторов ДПП-4 является возможность их орального использования.
Ингибиторы ДПП-4 реализуют свое сахароснижающее действие за счет повышения уровня эндогенного ГПП-1. Тем не менее между ними есть и определенные различия. Инсулинстимулирующий эффект ингибиторов ДПП-4 слабее. Однако в сравнении с инкретин-миметиками они сильнее угнетают секрецию глюкагона, что очевидно играет важную роль в снижении уровня глюкозы в крови.
Инкретин-миметики снижают также массу тела, ингибиторы ДПП-4 – нет. По-видимому, это связано с тем, что последние не вызывают клинически значимого замедления желудочной эвакуации и скорости всасывания глюкозы в кишечнике. Не влияют они и на чувство сытости и аппетит.
Почему ряд биологических эффектов ингибиторов ДПП-4 и инкретин-миметиков существенно различается - не совсем ясно. Следует учесть, что уровень повышения концентрации ГПП-1 в плазме крови при приеме ингибиторов ДПП-4 существенно меньше, чем при иньекции инкретин-миметика. Кроме того, ряд эффектов ингибитора ДПП-4 опосредован через ГИП и другие гастро-интестинальные гормоны, спектр действия которых отличается от ГПП-1, а порой оказывают на прием пищи и моторику желудка даже противоположное действие.
В октябре 2006 г. в США допущен для лечения СД-2 первый ингибитор ДПП-4 ситаглиптин (фирмы Merсk) под названием «Янувиа» („Januvua“). В 2007 г. для применения разрешен вилдаглиптин (фирмы Novartis) под названием «Гальвус» („Galvus“).  3-ю стадию клинических испытаний проходит саксаглиптин (фирмы Bristol-Myers Squibb). Ситаглиптин допущен для монотерапии, а также в комбинации с метформином или одним из глитазонов, вилдаглиптин кроме того в комбинации с препаратами сульфонилмочевины.
Клинические исследования демонстрируют эффективность ингибиторов ДПП-4, а также их очень хорошую переносимость (54-63). Проведенный нами анализ исследований, завершенных к ноябрю 2007 года показал, что результаты применения ситаглиптина и вилдаглиптина в принципе не отличаются. Нет различий и в данных исследований, проведенных в разных клинических центрах (США, Европа), не найдено также зависимости от пола и расы. Не выявлено зависимости терапевтического эффекта от длительности СД-2 и возраста больных. Последнее положение не может считаться доказанным из-за ограничений включения в контингент испытуемых: наблюдались лишь больные с длительностью заболевания от 2 до 7 лет, а возраст колебался от 45 до 65 лет.
Результаты лечения ингибиторами ДПП-4 оценивались преимущественно спустя 24 недели ежедневного приема препарата, исследовались эффекты  монотерапии без и с предварительным лечением другими оральными противодиабетическими препаратами, а также сравнивались результаты комбинации с глитазонами, метформином или производными сульфонилмочевины. Всего было охвачено в анализировавшихся работах около 9800 больных СД-2.
Общим было достоверное снижение уровня глюкозы в крови утром натощак (в среднем на 0,5 ммоль/л) и  НbА1с (на 9,8 %  или на 0,8%-пунктов, в среднем  с 8,2% до 7,4%). Этот эффект по выраженности был сравним с действием метформина, глитазонов, препаратов сульфонилмочевины. Как и ожидалось, эффект был выраженнее при высоких исходных показателях.
Сравнивались дозы 50, 100 и 200 мг при приеме ингибитора ДПП-4 1 раз в день до завтрака. Преимуществом обладает доза в 100 мг. Прием 200 мг не повышает эффективность лечения, 50 мг достоверно слабее снижает гипергликемию. В отдельных работах не найдено различий применения 50 и 100 мг препарата.
Комбинация ингибиторов ДПП-4 с другими противодиабетическими препаратами достоверно повышала результаты лечения примерно на 37% (основываясь на определении НbА1с, который снижался в среднем с 8,2% до 7,1%). Причем рост эффективности лечения за счет добавления ингибитора ДПП-4 был в равной степени выражен  при применении в качестве второго препарата метформина, глитазона или производного сульфoнилмочевины.
Результаты применения вилдаглиптина и ситаглиптина между собой непосредственно не сравнивались. Также не опубликованы результаты одновременного применения ингибиторов ДПП-4 и эксенатида или инсулина.
Вo всех анализировавшихся работах не найдено изменений веса пациентов и увеличение частоты гипогликемии. Последняя наблюдалась исключительно у больных, принимавших наряду с ингибиторами ДПП-4 также препарат сульфонилмочевины.
При применении ситаглиптина и вилдаглиптина не наблюдается выраженных побочных эффектов (44, 64, 65). Чаще, чем в контрольной группе описываются инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит: как при применении ситаглиптина (54-57), так и вилдаглиптина (58). Эти побочные эффекты отмечались не более чем у 5% больных , быстро проходили и ни в одном случае не приводили к необходимости отмены препарата.
Лечебное применение ингибитора ДПП-1 в тeчение одного года сопровождалось ростом эффективности препарата (66-68). Обьясняют этот феномен возможным увеличением числа β-клеток под действием ГПП-1 (66).

Эндоканнабиноид-система


Эндоканнабиноид-система относится к числе орексигенных систем организма и имеет непосредственное отношение к регуляции приема пищи. Эта система была открыта при изучении механизма действия тетрагидроканнабинола. Естесственные каннабиноиды – анандамид и 2-арахидоноилглицерол – реализуют свое действие через рецепторы каннабиноид-1 (СВ1) и  каннабиноид-2 (СВ2). СВ1 локализован преимущественно в мозговой ткани, однако встречается и во многих периферических органах, например, жировой ткани, мышцах, печени, в желудочно-кишечном тракте. СВ2 рецепторы найдены лишь на клетках иммунной системы. Стимуляция СВ1 рецепторов ведет к чувству голода и приему пищи. Блокада этого рецептора имеет следствием появление чувства сытости и уменьшение количества потребляемой пищи, в итоге – уменьшение веса тела (69-71).
В 2006 г. для лечения ожирения допущен римонабант (фирма Sanofi-Aventis, товарное название –„Aкомплия“) – первый селективный ингибитор СВ1 рецептора. Клинические исследования показали, что римонабант не только уменьшает прием пищи и массу тела, но и обладает благоприятным действием на обмен веществ: снижает триглицеридемию, повышает уровень ХС ЛПВП (холестерин липопротеидов высокой плотности) в крови. У больных СД-2 продемонстрировано снижение гликемии и уровня НbА1с.
К ноябрю 2007 г. завершены «SERENADE» и серия RIО („Rimonabant in obesity“) исследований (71, 72). В первой изучался эффект 6-месячной монотерапии римонабантом у больных СД-2 (n=278) с индексом массы тала (ИМТ) 34 кг/м²  (35 кг/м² в плацебо-группе). При применении римонабанта НbА1с снизился с 7.9% до 7,1%, в плацебо-группе – с 7,9% до 7,6%, вес тела уменьшился соответственно на 6,7 и 2,8 кг, уровень ХС ЛПВП повысился на 10,1% и 3,2%, триглицеридемия снизилась на 16,3% и 4,4% (для всех параметров различия достоверны). 9,4% больных прекратили прием римонабанта из-за тошноты, развитии депрессии и появления парастезии.
В серии RIО-исследований (RIО-северная америка, RIО-европа, RIО- липиды, RIО-диабет) наблюдалось 6628 лиц с ИМТ от 33 до 38 кг/м², возрасте от 45 до 56 лет, которые в течение 12 месяцев получали римонабант в дозе 5 и 20 мг в день или плацебо. Применение 5 мг римонабанта было не эффективным. При использовании 20 мг препарата результаты всех 4-х серий были практически идентичными и по всем параметрам достоверно отличались от контрольной группы.  Вес тела снижался в среднем на 8,5 кг, окружность талии - на 6,2 см, уровень триглицеридов в крови - на 14,3%,  ХС ЛПВП повышался на 8,2%. 
В серии RIО-диабет исследовались больные СД-2, у которых предварительное лечение метформином или глибенкламидoм в течение как минимум 6 месяцев не привело к  улучшению показателей углеводного обмена до желаемого уровня. Лечение этими препаратами при применении римонабанта не прекращалось. В этой серии дополнительным конечным  результатом эффективности был уровень НbА1с. Изменения показателей веса тела, окружности талии, триглицеридемии, уровня ХС ЛПВП под действием римонабанта у больных СД-2 не отличались от лиц с ожирением без диабета. Исходный уровень НbА1с 7,3% снижался на 0,7%-пункта до 6,7%,  цель 6,5% достигли 43% больных, принимавших римонабант,  в плацебо-группе – лишь 21%. В этой серии исследований также найдено, что регулярный прием 20 мг римонабанта снижает артериальное давление и такой показатель воспаления как СРП (73).
В RIО-исследованиях наблюдались побочные эффекты в тяжелой форме       у 5,9% больных, 15,7% принимавших римонабант прекратили лечение. Наиболее часто появлялись тошнота, депресии, страх, головокружение (74). Центральным действием римонабанта обьясняется депрессия, страх, возбужденность, нервозность, эммоциональные сдвиги,  нарушения сна (до 10%), состояния паники, галлюцинации (до 1%). Не ясно почему у 1 – 10 % развиваются инфекции верхних дыхательных путей или гастроинтестинальные нарушения (тошнота, понос, рвота), реже потливость, судороги мышц, астения, икота. Побочные эффекты исчезали после отмены препарата. Более чем у 3000 больных их не было вовсе. Особенно следует указать, что не было ни одного случая суицидальной попытки. Также не изменялись печеночные параметры при применении  римонабанта.
В пока не завершенной работе АRPEGGIO исследуется эффект сочетания инсулинтерапии и римонабанта при СД-2. Предварительные данные (устная информация) указывают на весьма обнадеживающие результаты.
Согласно информации производителя римонабант следует принимать в дозе 20 мг 1 раз в день перед завтраком. Так как римонабант выводится из организма через системы цитохром Р450, то его не следует применять одновременно с препаратами, обезвреживающимися через эту же систему: кетоконацолом, итраконацолом, ритонавиром, телитромицином, кларитромицином.

Другие перспективные субстанции


Прамлинтид – аналог амилина, допущен в США для лечения сахарного диабета как 1 типа, так и 2 типа. Сахароснижающее действие обусловлено угнетением секреции глюкагона и торможением желудочной эвакуации (75). Прамлинтид пока не нашел определенного места при дифференцированном лечении диабета.
Разработаны также субстанции, селективно ингибирующие рецепторы глюкагона. Их применение на моделях СД-2 у животных продемонстрировало существенное улучшение содержания глюкозы в крови и показателей липидного обмена (76). Особенно привлекательна разработка непептидных ингибиторов рецепторов глюкагона, что позволит применять их перорально. 
Ингибиторы протеинкиназы С (например, рубоксистаурин) перспективны как препараты, предотвращающие микроангиопатии при сахарном диабете. Первые клинические результаты указывают на эффективность их применения при диабетической ретинопатии (77).
Особый интерес вызывают дуальные агонисты РРАR-α/γ (активируемый пролифератором пероксисом рецептор-α/γ). В сравнении с агонистами РРАR-γ они не только снижают гликемию, но и повышенный уровень жиров и их дериватов в крови (78). Ряд агонистов РРАR-α/γ    (мураглитазар, тезаглитазар, рагаглитазар, навеглитазар и др.) уже находится на стадиях клинических испытаний.

Выводы для практики

Представленные в обзоре новые преператы несомненно существенно расширяют возможности медикаментозноой терапии СД-2, создают предпосылки для дифференцированного лечения этого заболевания. 
Отличительной особенностью эксенатида и ингибиторов ДПП-4 является то, что они не вызывают гипогликемии и соответственно могут назначаться больным, у которых эти состояния несовместимы с выполнением профессиональных обязанностей (летчиков, водителей и т.д.). Исходя из механизма действия ингибиторов ДПП-4 они рекомендуются преимущественно для лечения начальных стадий СД-2, когда способность β-клеток секретировать инсулин еще мало нарушена. Их можно использовать для монотерапии, а также в комбинации с другими оральными антидиабетическими препаратами. Назначаются они в дозе 100 мг один раз в день. Ингибиторы ДПП-4 очень хорошо переносятся. Ограничением для их назначения является тяжелая почечная недостаточность.
Эксенатид в сравнении с ингибиторами ДПП-4 явно эффективнее. Существенным преимуществом в сравнении с инсулинтерапией является то, что при его применении не требуется столь частых исследований уровня сахара в крови, а также то, что не повышается веса тела. В связи с выраженностью побочных эффектов рекомендуется начинать лечение низкими дозами: подкожными иньекциями по 5 μг 2 раза в день, спустя 4 недели доза удваивается. Исходя из механизма действия эксенатид следует преимущественно назначать больным СД-2 с ожирением и умеренным повышением НbА1с. 
Учитывая, что СД-2 как правило сопровождается ожирением, воздействие на эндоканнабиноид-систему особенно перспективно. Эффективность и преимущество римонабанта несомненны. Недостатком препарата является высокая частота побочных эффектов. Лицам с депрессией и наклонностью к депрессивным состояниям препарат не должен назначаться. Несмотра на отсутствие соответствующих исследований, сегодня следует воздерживаться от использования римонабанта при любых психических заболеваниях. При применении этого препарата желательно часто консультировать больных (и членов семьи), чтобы вовремя выявить эмоционально-личностные или психические изменения. Необратимые изменения не наблюдались; при отмене римонабанта все побочные эффекты проходили. Поиск селективных ингибиторов СВ1-рецепторов с положительными эффектами римонабанта без его побочных действий задача будущих исследований. 

Литература

1.    WHO.  Diabetes action now – An initiative of the WHO and the International Diabetes Federation. Geneva. 2004, S. 8.
2.    Liebl A, Spannheimer A, Reitberger U, et al. Ergebnisse der CODE-2-Studie. Diabetes und Stoffwechsel. 2002, 11 (2): 55-61.
3.    Creutzfeldt W. Incretin Concept today. Diabetologia: 1979, 16, 75-85.
4.    Elrick H, Stimmler L, Hlad Jr CJ, Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab: 1964, 46, 1076-1082.
5.    Perley MJ, Kipnis DM. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: stadies in normal and diabetes subjects. J Clin Invest: 1967, 46, 1954-1962.
6.    Dupre J, Ross SA, Watson D, Brown JC. Stimulation of Insulin-Secretion by Gastric Inhibitory Polypeptide in Man. Journal Clin Endocrinol Metab: 1973, 37, 826-828.
7.    Andersen DK, Elahi D, Brown LC, et al. Oral Glucose Augmentation of Insulin-Secretion – Interactions of Gastric Inhibitory Polypeptide with Ambient Glucose and Insulin Levels. J Clin Invest: 1978, 62, 152-161.
8.    Elahi D, Andersen DK, Brown JC, et al. Pancreatic Alpha-Cell and Beta-Cell Responses to GIP Infusion in Normal Man. Amer J Physiology: 1979, 237, E185-E191.
9.    Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, et al. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acute post-prandial and 24-h secretion patterns. J Endocrinol: 1993, 138, 159-166.
10.    Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Secretion of incretin hormones glucagon-like peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide correlates with insulin secretion in normal man throughout the day. Scand J Gastroenterol: 1966, 31, 665-670.
11.    Layer P, Holst JJ, Grandt D, Goebel H. Ileal release of glucagons-like peptide-1 (GLP-1). Association with inhibition of gastric acid secretion in humans. Dig Dis Sci. 1995, 40, 1074-1082.
12.    Creutzfeldt W, Nauck M. Gut hormones and diabetes mellitus. Diabetes/Metab Rev: 1992, 8, 149-177.
13.    Light PE, Manning Fox JE, Riedel MJ, Wheeler MB. Glucagon-like peptide-1 inhibits pancreatic ATP-sensitive potassium channels via a protein kinase A- and ADP-dependent mechanism. Mol Endocrinol: 2002, 16, 2135-2144.
14.    Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, et al. Glucagon-like peptide-1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci USA: 1987, 84, 3434-3438.
15.    Fehmann HC, Habener JF. Insulinotropic hormone glucagons-like peptide-1 (7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC-1 cells. Endocrinology: 1992, 130, 159-166.
16.    Komatsu R, Matsuyama T, Namba M, et al. Glucagonostatic and insulinotropic action of glucagon-like peptide-1 (7-37)-amide. Diabetes: 1989, 38, 902-905.
17.    D Alessio DA, Fujimoto WY, Ensinck JW. Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on release of insulin, glucagon, and somatostatin by rat pancreatic islet cell monolayer cultures. Diabetes: 1989, 38, 1534-1538.
18.    Samols E, Bonner-Weir S, Weir GC. Intra-islet insulin-glucagon-somatostatin relationships. Clin Endocrinol Metab: 1986, 15, 33-58
19.    Meier JJ, Galwitz B, Siepmann N, ez al. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. Diabetologia: 2003, 46, 798-801.
20.    Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE, et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci: 1993, 38, 665-673.
21.    Meier JJ, Goetze O, Anstipp J, et al. Gastric inhibitory polypeptide does not inhibit gastric emptying in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab: 2004, 286, E621-E625.
22.    Cheeseman CI, Tsang R. The effect of GIP and glucagons-like peptides on intestinal basolateral membrane hexose transport. Am J Physiol: 1996, 271, G477-G482.
23.    Elahi D, Meneilly GS, Minaker KL, et al. Regulation of hepatic glucose production by gastric inhibitory polypeptide in man. Abstracts presented at the sixth international symposium on gastrointestinal hormones. Vancouver, British Columbia, Canada. Can J Physiol Pharmacol: 1986, 65. 18.
24.    O Harte FPM, Gray AM, Flatt PR. Gastric inhibitory polypeptide and effects of glycation on glucose transport and metabolism in isolated mouse abdominal muscle. J Endocrinol: 1998, 156, 237-243.
25.    Yip RG, Boylan MO, Kiefer TJ, Wolfe MM. Functional GIP receptors are present on adipocytes. Endocrinology: 1998, 139, 4004-4007.
26.    Eckel RH, Fujimoto WY, Brunzell JD. Gastric inhibitory polypeptide enhanced lipoprotein activity in cultured preadipocytes. Diabetes: 1979, 28, 1141-1142.
27.    Oben J, Morgan LM, Fletcher J, Maarks V. Effect of the entero-pancreatic hormones, gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like polypeptide-1(7-36)amide, on fatty acid synthesis in explants of rat adipose tissue. J Endocrinol: 1991, 130, 267-272.
28.    Knapper JM, Puddicombe SM, Morgan LM, Fletcher JM. Investigations into the actions of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagons-like peptide-1(7-36) amide on lipoprotein lipase activity in explants of rat adipose tissue. J Nutr. 1995, 125, 183-188.
29.    Beck B, Max JP. Gastric inhibitory polypeptide enhancement of the insulin effect on fatty acid incorporation into adipose tissue in the rat. Regul Pept: 1983, 7, 3-8.
30.    Nauck MA, Homberger E,  Siegel EG, et al. Incretin effects of incrieasing glucose loads in man  calculated from venous insulin and C-peptid responses. J Clin Endocrinol Metab: 1986, 63, 492-498.
31.    Vaag AA, Holst JJ, Volund A, Beck NH. Gut incretin hormones in identical twins discordant for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) – evidence for decreased glucagons-like peptide-1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins. Eur J Endocrinol: 1996, 135, 425-432.
32.    Vilsboll T, Krarup T, Deacon CF, et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. Diabetes: 2001, 50, 609-613.
33.    Nauck MA, Baller B, Meier JJ. Gastric inhibitory polipeptide and glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes. 2004, 53 (Suppl 3): 190-196.
34.    Mejer JJ, Hücking K, Holst JJ, et al. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory  polypeptide in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetes: 2001, 50, 2497-2504.
35.    Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) but not of syntetic human gastric inhibitopy polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest, 1993, 91, 301-307.
36.    Holst JJ, Gromada J, Nauck MA. The patogenesis of NIDDM involves a defective expression of the GIP receptor. Diabetologia: 1997, 40, 984-986.
37.    Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Defective amlification of the late phase insulin responce to glicose by GIP in obese type 2 Diabetic patients. Diabetologia: 2002, 45, 1111-1119.
38.    Vilsboll T, Knop FK, Krarup T, et al. The pathophysiology of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic-polypeptide-regardless of etiologie and phenotype. J Clin Endocrinol Metab: 2003, 88, 4897-4903.
39.    Nauck MA, El-Ouaghlidi A, Gabrys B, et al. Secretion of Incretin hormones (GIP and GLP-1) and incretin effect after oral glucose in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Regul Peptides: 2004, 45, 246-261.
40.    Kipnis DM. Insulin secretion in diabetes mellitus. Ann  Intern Med, 1968, 69, 891-901.
41.    Ward WK, Bolgiano DC, McKnight B, et al. Diminished B cell secretory capacityin patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest: 1984, 74, 1318-1328.
42.    Mentlein R, Gallwitz B, Schmidt WE. Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polipeptide, glucagon-like peptide-1 (7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur J Biochem. 1993, 214: 829-835.
43.    Meier JJ, Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in biology and patology. Diabetes Metab Res Rev, 2005, 21: 91-117. 
44.    Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diebetes. Lancet. 2006,  368: 1696-1705.
45.    Buttner R, Musch A. Inkretin-Mimetikum zur Therapie von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. AMT. 2007, 25(8): 284-289. 
46.    Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004, 27: 2628–2635.
47.    DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, et al. Effects of exenatide (exendin- 4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005, 28: 1092–1100.
48.    Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care. 2005, 28: 1083–1091. 
49.    Fineman MS, Bicsak TA, Shen LZ, et al. Effect of glycemic control of exenatide (syntetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003, 26, 2370-2377.
50.    Musch A. Diabetes mellitus Typ 2: Exenatid einmal wöchentlich? Arznei- mitteltherapie. 2007, 25: 197.
51.    Deacon CF. Therapeutic strategies based on glucagons-like peptide-1. Diabetes. 2004, 53: 2181-2189.
52.    Deacon CF. What do we know about the secretion and degradation of incretin hormones. Regul Pept. 2005, 128: 117-124.
53.    Herman GA. Sitagliptin, a DPP-4 inhibitor: an overview of the pharmacokinetic profile and the propensity for drug-drug interactions. 42nd EASD Annual Meeting. Copenhagen – Malmoe, September 14-17. 2006, Abstract 0795.
54.    Aschner P, Kipnes MS, Luncefort JK, et al. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006, 29: 2632-2637.
55.    Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care. 2006, 29: 2638-2643.
56.    Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006, 49: 2564-2571.
57.    Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes:a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther. 2006, 28: 1556-1568.
58.    Bosi E, Camisasca RP, Collober C, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care. 2007, 30: 890-895.
59.    Pi-Sunyer FX, Schweizer A, Mills D, et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2007, 76: 132-138.
60.    Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin, compared with the sulfonylurea glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007, 9: 194-205.
61.    Rosenstock J, Baron MA, Dejager S, et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial. Diabetes Care. 2007, 30: 217-223.
62.    Rosenstock J, Baron MA, Camisasca RP, et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compered with component monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2007, 9: 175-185.
63.    Ahren B, Pacini G, Foley JF, et al. Improved meal related B-cell function and insulin sencitivity by the dipeptidyl pepdidase IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over one year. Diabetes Care. 2005, 28: 1936-1940.
64.    Barnett A. DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2006, 60: 1454-1470.
65.    Gallwitz B. Therapies for thr treatment of type 2 diabetes mellitus based on incretin action. Minerva Endocrinol. 2006, 31: 133-147. 
66.    Mest HJ, Mentlein R. Dipeptidyl peptidase inhibitors as new drugs for the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia. 2005, 48: 616-620.
67.    Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA. Type 2 diabetes – therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Biochim Biophys Acta. 2005, 1751: 33-44.
68.    Yasuda N, Yamazaki K, Inoue T, Nagakura T. Therapeutic potencial of DPP-IV inhibitor for the treatment of Type 2 diabetes. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2005, 125: 379-384.
69.    Cota D, Marsicano G, Lutz B, et al. Endogenous cannabinoid system as a modulator of food intake. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003, 27: 289-301.
70.    Harrold JA, Elliott JC, King PJ, et al. Down-regulation of cannabinoid-1 (CB-1) receptors in specific extrahypothalamic regions of rats with dietary obesity: a role for eendogenous cannabinoids in driving appetite for palatable food? Brain Res. 2002, 952: 232-238.
71.    Iranmanesh A, Rosenstock J, Hollander P. SERENADE results presented at the IDF 2006. Diabet Med. 2006, 23: 200-410 (Abstract 637b).
72.    Pfeiffer AF, Bramlage P. Rimonfbant zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. SERENADE-Studie. Der Diabetologe. 2007, 3(4): 270-277.
73.    Hollander P. Endokannabinoid blockade for improving glycemic control and lipids in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2007, 120 (2 Suppl1): 18-32.
74.    Schumm-Draeger P, Heinzl S. Rimonabant. Endocannabinoid-Rezeptorantagonist zur Behandlung von Risikopatienten. AMT. 2007, 25(5): 158-165.
75.    Ryen GJ, Jobe LJ, Msrtin R. Pramlintide in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther.  2005, 27: 1500-1512.
76.     Madsen P, Knudsen LB, Wiberg FC, et al. Discovery and structure-activity relationship of the first non-peptide competitive human glucagon receptor ahtagonists. J Med Chem. 1998, 41: 5150-5157.
77.     Aiello LP, Davis MD, Girach A, et al. Effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy. Ophtalmology. 2006, 113: 2221-2230.
78.    Ahmed LP, Furlong K, Flood, et al. Dual PPAR alpha/gamma agonists: promises  and pitfalls in type 2 diabetes. Am J Ther. 2007, 14: 49-62.

Метки: лечения сахарного диабета, диабет

Печать

Количество просмотров материалов
304795