Стимуляция глюкозурии как новый принцип лечения сахарного диабета 2-типа

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) относится к наиболее распространенным заболеваниям современности с тенденцией роста заболеваемости. Прогрессирующее течение и развитие осложнений СД2, в первую очередь, микро- и макроангиопатий (нефропатии, ретинопатии, нейропатии, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания), высокая стоимость лечения СД2 и его осложнений (в Германии примерно 10% средств, расходующихся в медицине, выделяется для больных диабетом) обусловливают социальную и медицинскую значимость этого заболевания и оправдывают поиск новых эффективных методов лечения. В настоящем обзоре приведены данные клинических и экспериментальных исследований использования принципа угнетения почечной реабсорбции глюкозы в лечении сахарного диабета 2-го типа. 
Идея возможности лечения сахарного диабета путем стимуляции глюкозурии была высказана уже давно и родилась при проведении опытов с флорицином, вызывавшим у животных выделение глюкозы с мочой и снижавшим за счет этого концентрацию ее  в крови. 

У здоровых людей суточная фильтрация глюкозы в клубочках почек составляет около 180 г. Эта глюкоза практически полностью реабсорбируются в проксимальном канальце нефрона [1]. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови ведет в линейной зависимости к росту ее фильтрации в клубочках. При возрастании скорости поступления глюкозы в проксимальный канальец выше 260-350 мг/мин/1,73 м², например, у пациентов с сахарным диабетом, избыток глюкозы превышает резорбтивный потенциал и она выделяется с мочой [2]. У здорового взрослого человека это соответствует концентрации глюкозы в крови около 10-11 ммоль/л (180-200 мг/дл) [3]. 90% фильтрированной глюкозы реабсорбируется в начальной части проксимального канальца (S1 сегмент), а остальные 10% - в конечной (S2 и S3 сегментах).
В последние десятилетия механизмы реабсорбции глюкозы детально исследованы. Ведущее значение в этом процессе имеет натрий-глюкозный котранспортер (SGLT - Sodium dependent GLucose Transport), кодирующийся геном SLC5A [4]. Семейство генов SLC5A найдено в самых различных тканях и весьма детально исследовано. К сегоднешнему дню выделены, клонированы и расшифрованы молекулярные структуры двух натрий-глюкозных котранспортеров глюкозы - SLGT1 и SGLT2. SLGT1 – транспортер с высокой аффиностью, но малой способностью транспортировать глюкозу через клеточную мембрану, экспримируется преимущественно в клетках тонкой кишки, меньше почек и сердца. Мутации SGLT1 приводят к малабсорпции глюкозы и галактозы. В противоположность этому SGLT2 – транспортер с низкой аффиностью, но высокой способностью транспортировать глюкозу. SGLT 2 почти исключительно экспримирован в эпителиальных клетках начального отдела проксимального канальца нефрона, в S1-сегменте [4, 5]. Усвоение  глюкозы эпителиальными клетками почечных канальцев требует ковалентное усвоение натрия. Поглощение натрия осуществляется с помощью аденозинтрифосфатазного насоса через базолатеральную мембрану клетки. Абсорбция клетками глюкозы и натрия происходит в соотношении 1:1. Выделение глюкозы в кровь из клеток почечных канальцев осуществляется с помощью глюкозотранспортеров семейства GLUT. 
Угнетение функциональной деятельности транспортеров глюкозы в почках (SGLT,  GLUT) влечет за собой глюкозурию. Первой найденой субстанцией, тормозящей активность транспортеров глюкозы в почках был флорицин. Флорицин является конкурентным ингибитором  этих транспортеров, причем его способность связываться со специфическим транспортером  в 1000 - 3000 раз больше, чем у глюкозы. Флорицин был впервые выделен французкими химиками из коры яблони. Так как флорицин обладает эффектами хинина, он нашел применение в лечении больных с лихорадкой и инфекционными заболеваниями. Флорицин в 19 веке широко использовался при малярии. Меринг в 1886 году впервые установил, что флорицин обладает глюкозурическим эффектом. В 1975 году ДеФронзо показал, что флорицин у собак повышает на 60% выделение глюкозы, не меняя гломерулярную фильтрационную деятельность и почечный кровоток. Многочисленные последующие опыты продемонстрировали снижение уровеня гликемии под действием флорицина у грызунов, кошек и собак. Антидиабетические свойства флорицина были исследованы в 1980-х. У панкреатэктомированных  крыс флорицин вызывал глюкозурию, что сопровождалось нормализацией концентрации глюкозы в плазме крови [6].  Весьма важно, что у диабетических животных флорицин, вызывая глюкозурию и снижая концентрацию глюкозу в крови, не приводил к гипогликемии. Снижение гипергликемии, соответственно, глюкозотоксичности, сопровождалось повышением чувствительности тканей к инсулину. Совокупность этих эффектов делает флорицин привекательным для лечения СД2. Однако как медикаментозное средство для лечения сахарного диабета флорицин не может быть применен, так как обладает многими неблагоприятными эффектами. Флорицин  гидролизуется в кишечнике до флоретина, что приводит к снижению его биодоступности при приеме внутрь. Флорицин потенциально токсичен. Кроме того, он отличается неселективностью, угнетает транспортные свойства как SGLT1, так и SGLT2.
В последнее десятилетие синтезировано ряд альтернативных молекул, которые  селективно тормозят SGLT2. Эти ингибиторы SGLT2 были исследованы в эксперименте на животных и испытаны на добровольцах в аспекте лечения СД2.  Их механизм действия сводится к угнетению реабсорбции глюкозы в почках с последующим уменьшением гипергликемии [7]. Разработанные с целью преодоления недостатков флорицина, SGLT2-ингибиторы представляет собой новую группу препаратов для лечения СД2, отличающихся влиянием на механизм регуляции гипергликемии, действующий независимо от инсулина и независимо от гликемического статуса пациентов. Уже начальные данные позволили предположить, что в силу независимости от инсулина, SGLT2-ингибиторы могут быть особенно эффективны в снижении гипергликемии при использовании в комбинации с традиционными антидиабетическими препаратами.
Результаты экспериментальных исследований показали, что синтезированные SGLT2-ингибиторы приводят к уменьшению гиперинсулинемии, снижению резистентности к инсулину и уровня HbA1c, а также к нормализации синтеза глюкозы и ее утилизации в печени [8]. Применение SGLT2-ингибитора в течение 4-6 недель восстанавливало нарушеную секрецию инсулина в β-клетках [9] и предупреждало развитие диабетических осложнений у мышей и крыс. В 2003 году начались клиничекие исследования эффективности применения SGLT2-ингибиторов у больных сахарным диабетом [10].
Многочисленные фармацевтические фирмы исследуют различные синтетические производные флорицина. Клинические испытания проходят серглифлоцин (Sergliflozin), ремоглифлоцин (Remogliflozin), оба фирмы GlaxoSmithKline, канаглифлоцни (Canagliflozin, фирма Johnson & Johnson), дапаглифлоцин (Dapagliflozin, фирмы Bristol-Myers Squibb). Исследования SGLT-2-ингибиторов в рамках получения разрешения к их применению показали особую эффективность этих субстанций при лечении СД2, сочетающимся с ожирением.
Лишь для дапаглифлоцина завершены 52-недельные исследования, результаты которых представлены в комиссию допуска медикаментозных препаратов в США. Разрешение к применению препарата ожидается в 2012 году. Результаты исследования дапаглифлоцина были доложены на 71-ой научной сессии американской ассоциации диабетологов в 2011 г. [11]. Исследовано 812 больных СД2, у которых при лечении метформином не были достигнуты удовлетворительные результы.  Методом рандомизирования больные были разделены на две группы. В опытной группе дополнительно назначался дапаглифлоцин: таблетированный, 10 мг, один раз в день, утром, больные контрольной группы получали препарат сульфанилмочевины – глипицид. Лечение метформином продолжалось у всех больных. Сравнение этих двух групп проводилось двойным слепым методом. Группы больных не отличались по возрасту (58 лет), весу (ИМТ 32 кг/м), продолжительности заболевания (6,5 лет). Исходный HbA1c в обеих группах был равен 7,7%. Число больных в опытной группе было 406 (226 мужчин, 180 женщин), в контрольной – 408 (223 мужчин, 185 женщин). Основные выводы сводятся к следующему. Влияние дапаглифлоцина и препарата сульфанилмочевины на гликемию практически идентично: спустя 52 недели лечения в обеих группах HbA1c снизился на 0,52%. Дапаглифлоцин имеет преимущество во влиянии на артериальную гипертонию. Этот препарат снизил систолическое давление на 4,3 мм.рт.ст., в то время как глипицид повысил его на 1,6 мм.рт.ст. Гипотоническое действие дапаглифлоцина связывается с уменьшением объема циркулирующей крови обусловленное глюкозурией. Большее значение имеет снижение веса при применении дапаглифлоцина. При применении глипицида вес повысился на 1,4 кг, а при применении дапаглифлоцина снизился на 3,2 кг. Этот эффект связывается с потерей глюкозы и отрицательным энергетическим балансом. На основании количественного определения глюкозурии вычислено, что суточная потеря составляла в опытной группе примерно 80-90 г глюкозы, соответственно, 300-400 ккал. Дапаглифлоцин, стимулируя выделение с мочой глюкозы – субстанции с высоким осмотическим эффектом, обладает слабым диуретическим действием. Это диуретическое действие, возможно, играет определенную роль в снижении артериального давления. Наконец, дапаглифлоцин весьма выигрывал при сравнении частоты развития гипогликемии. Оказалось, что в группе больных принимавших дапаглифлоцин и метформин гипогликемия наблюдалась у 3,5%, принимавших глипицид и метформин – у 40,8%. Дапаглифлоцин снижает только повышенный уровень гликемии и не влияет на нормальную концентрацию глюкозы в крови.
Наиболее существенной проблемой применения SGLT2-ингибиторов является высокая частота инфекции мочевых путей и генитальной сферы, особенно у женщин. Увеличение этих инфекционных поражений объясняется выделением глюкозы и как следствие – созданием благоприятной питательной среды для микроорганизмов. В частности, при применении дипаглифлоцина генитальная инфекция наблюдалась у 50 больных (12,3%), из них у 12 мужчин (5,3%) и 38 женщин (21,1%). В контрольной группе лишь у 1 (0,4%) мужчины и 10 (5,4%) женщин. Инфекционное поражение мочевых путей выявлялось у 44 больных (10,8%) опытной группы (мужчин 18 – 8%, женщин 26 – 14,4%) и у 26 (6,4%) – контрольной группы (мужчин 9 – 4%, женщин 17 – 9,2%). Докладчики особенно подчеркнули, что у всех больных указанные инфекции протекали в легкой форме, проходили при  лечении антибиотиками и ни в одном случае не привели к отмене терапии дипаглифлоцином.
Для изучения фармакокинетики и фармакодинамики исследованы эффекты разового (прием внутрь в дозе от 2,5 до 500 мг) и 14-дневного (прием внутрь в дозе от 2,5 до 100 мг) применения дапаглифлоцина у здоровых пробандов и больных СД2. После приема внутрь максимальная концентрация препарата в крови достигается спустя 1-2 часа, что свидетельствует о высокой скорости его абсорпции в желудочно-кишечном тракте. Различий между здоровыми и больными СД2 при этом не найдено. В обеих группах период полураспада составлял 16-17 часов. Дапаглифлоцин прочно связан с белком и в крайне незначительных количествах выделяется с мочой. Дапаглифлоцин в основном метаболизируется с помощью глюкуронозилтрансферазы с образованием неактивных метаболитов: глюкуронидат и дапаглифлоцин 3-О-глюкуронида, выделяющиеся с мочой. Кумуляция препарата минимальна и не отличается у здоровых и больных СД2. Фармакокинетический профиль практически идентичен при разовом и 14-дневном применении.
Почечная экскреция глюкозы стимулировалась дапаглифлоцином как у здоровых, так и больных СД2, была дозозависимой и достигала плато при применении 20 мг препарата в день. Дальнейшее повышение дозы не увеличивало глюкозурии. Количество выделявшейся глюкозы в сутки в ответ на разовое применение дапаглифлоцина колебалось в пределах 20-55 г у здоровых и 37-70 г у больных СД2. После 14-дневного применения препарата глюкозурия в обеих группах несколько повышалась, достигая 85 г в сутки.
У здоровых людей 14-дневное применение дапаглифлоцина не вызывало сдвигов параметров углеводного обмена. Однако у больных СД2 14-дневное применение дапаглифлоцина достоверно дозозависимо снижало базальный уровень гликемии и улучшало показатели толерантности к глюкозы (метод ОТТГ). 
При разработке нового метода лечения одним из важнейших вопросов является его переносимость и возможные побочные действия. Кроме указанных выше учащения частоты инфекции генитальной сферы и мочевыводящих путей не наблюдается увеличение частоты побочных эффектов под действием дапаглифлоцина [12]. Долгосрочные последствия применения дапаглифлоцина на функцию почек пока неизвестны, равно как и последствия его применения в сочетании с различными антигипертензивными препаратами, способных влиять на функциональное состояние почек. Учитывая высокую частоту сочетания СД2 с артериальной гипертонией, а также диуретическое и гипотензивное действие дапаглифлоцина, вопрос этот несомненно будет иметь практическое значение. 
Проведенные до сих пор экспериментальные и клинические исследования не выявили клинически значимых изменений скорости клубочковой фильтрации, при некотором увеличении выделения натрия с мочой в ответ на однократное применение дапаглифлоцина [12, 13]. При продолжающемся ежедневном приема этого препарата экскреции натрия возвращалась к нормальному уровню. Поэтому нет оснований ожидать изменения концентрации натрия в сыворотке крови. Также не обнаружены сдвиги других показателей электролитного обмена и кислотно-щелочного равновесия при приеме дапаглифлоцина [13].
Представленные данные показывают, что мы имеем новый метод лечения сахарного диабета, основанный на до сих пор не использовавшемся принципе – уменьшении гипергликемии путем стимуляции выделения глюкозы почками. Достигается этот эффект угнетением натрий-глюкоза котранспортера (SGLT2) в проксимальном канальце. В результате теряется до 80-90 г глюкозы за сутки, соответственно, снижается уровень гликемии.  Потеря 300-400 ккал у пациентов, как правило, имеющих избыточный вес, весьма привлекательное дополнительное свойство этой новой группы препаратов. Весьма существенно, что SGLT2–ингибиторы снижают повышенный уровень глюкозы в крови без опасности развития гипогликемии. Сопутствующие слабо выраженные снижение артериальной гипертонии и диуретическое действие – эффекты, которые также положительны в комплексе лечебных мероприятий у большинства больных СД2. Проведенные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о благоприятном спектре действия SGLT2-ингибиторов при хорошей переносимости и отсутствии тяжелых побочных эффектов. Безопасность этой группы медикаментозных средств обусловлена тем, что они обладают крайне узким спектром действия: ингибируют специфический траснпортер, представленный практически только в эпителиальных клетках проксимальных канальцев нефрона. Повышенное содержание глюкозы в моче имеет следствием учащение инфекций урогенитальной сферы. Можно ожидать, что рецидивирующие воспалительные процессы мочевыделительных путей и генитальных органов будут лимитирующим фактором применения SGLT2-ингибиторов при СД2.

Печать

Количество просмотров материалов
304767