Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД-2)

Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) характеризуется нарушениями секреции инсулина в β-клетках островков поджелудочной железы и снижением чувствительности тканей к этому гормону. Одной из причин недостаточности β-клеток является нарушение инсулинотропных стимулов из желудочно-кишечного тракта. В последние годы получило развитие новое направление в лечении СД-2, основывающееся на использовании инкретинового эффекта, суть которого сводится к стимуляции секреции инсулина гастро-интестинальными гормонами. 

В начале прошлого века было обнаружено, что вытяжка из слизистой оболочки кишечника обладает способностью стимулировать секрецию инсулина (1, 2). Было предположено, что слизистая кишечника продуцирует инсулинотропный гормон и этот гипотетический гормон был назван «инкретин». Более поздние исследования показали, что в желудочно-кишечном тракте образуется ряд гормонов, которые выделяются в ответ на прием пищи и потенцируют глюкозостимулированную секрецию инсулина (3). Поиск инкретинов был особенно простимулирован наблюдениями, показавшими, что оральное введение глюкозы стимулирует секрецию инсулина в большей степени, чем ее внутривенное введение (4, 5). Причиной этого эффекта является секреция различных гастроинтестинальных гормонов, таких как секретин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный полипептид. Однако важнейшими инкретинами являются глюкагоно-подобный полипептид-1 (ГПП-1) и гастро-ингибирующий полипептид (ГИП) (6-8).

Эти гормоны синтезируются в энтеро-эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта и выделяются в ответ на прием пищи (9-11). Важнейшим физиологическим эффектом этих гормонов является способность потенцировать глюкозостимулированную секрецию инсулина (12). Инсулинотропный эффект ГПП-1 и ГИП проявляется только при повышенной концентрации глюкозы в крови.

Почему при низком и нормальном уровне глюкозы инкретины не оказывают инсулинотропное действие остается неясным. Одна из гипотез сводится к следующему. Повышенние концентрации глюкозы в ответ на прием пищи сопровождается уменьшением уровня АДФ. Только при недостатке АДФ активация протеинкиназы-А ведет к стимуляции секреции инсулина путем угнетения АТФзависимого тока калия через мембрану, ее деполяризации и освобождении свободного кальция (13). В условиях нормогликемии отношение АДФ/АТФ повышено. При этом активация протеинкиназы-А стимулирует АТФзависимый ток калия, поляризация мембраны не меняется, соответственно секреция инсулина не претерпевает изменений (13).

ГПП-1 и ГИП активируют накопление запасов инсулина в β-клетках, обеспечивая его секрецию в ответ на последующие стимулирующие сигналы. Эта реакция инициируется активацией транскрипции гена инсулина с последующим повышением биосинтеза и стабильности мРНК (14, 15).

ГПП-1 также тормозит секрецию глюкагона (16, 17) и стимулирует секрецию соматостатина (17). Увеличение секреции соматостатина обусловлено прямым воздействием ГПП-1 на соматостатинпродуцирующие δ-клетки, в то время как торможение образования глюкагона осуществляется как путем прямого влияния ГПП-1 на рецепторы α-клеток, так и через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина, которые способны подавлять секрецию глюкагона (18).

Кроме модуляции секреции гормонов ГПП-1 вызывает и другие изменения в островках поджелудочной железы. ГПП-1 повышает чувствительность к глюкозе глюкозорезистентных β-клеток (19). Введение ГПП-1 индуцирует пролиферацию и неогенез островковых клеток. ГПП-1 стимулирует синтез ДНК (20) и дифференцировку плюропотентных панкреатических клеток в эндокринные инсулинсекретирующие клетки (21, 22).

Как однократное, так и многократное регулярное введение ГПП-1 или его аналогов увеличивает массу β-клеток у здоровых и диабетических мышей (23-25). Длительное введение ГПП-1 уменьшает возрастное снижение толерантности к глюкозе у крыс, коррелирующее с увеличением массы β-клеток (26). Аналог ГПП-1 эксендин-4 предупреждает или затягивает развитие диабета у db/db мышей и уменьшает тяжесть диабета, вызванного стрептозотоцином или частичной панкреатэктомией (27-29). Активация рецептора ГПП-1 также предупреждает или тормозит гибель β-клеток, индуцированную стрептозотоцином, цитокинами, жирными кислотами, пероксидами (30-32).

Введение эксендин-4 смягчает проявления апоптоза β-клеток, вызванного токсическим эффектом стрептозотоцина (30). Индуцированный цитокинами апоптоз изолированных β-клеток также уменьшался под действием эксендин-4 (30). Степень выживания изолированных островков поджелудочной железы человека повышалась под действием ГПП-1 за счет угнетения каспазы-3 и за счет стимуляции антиапоптозного протеина Всl-2 (33).

Влияние ГИПа на островковый аппарат поджелудочной железы исследовано в меньшей степени. ГИП имеет как схожие так и отличающиеся от ГПП-1 эффекты. Также как и ГПП-1 ГИП ускоряет пролиферацию β-клеток и угнетает их апоптоз in vitro (34-36). ГИП стимулирует транскрипцию и транслокацию гена проинсулина (37, 38). ГИП стимулирует рост, дифференцировку, пролиферацию и выживание β-клеток (36, 39). В отличии от ГПП-1 ГИП оказывает глюкагонотропное действие у человека в условиях эугликемии (40).

Таким образом, ГПП-1 и ГИП ответственны за инкретиновый эффект. Количественная величина этого эффекта определяется разницей инсулинового эффекта в ответ на оральное и внутривенное введение глюкозы при идентичной концентрации глюкозы в крови в условиях этих нагрузок (12, 41-43).

Физиологические эффекты инкретинов проявляются и вне островкового аппарата поджелудочной железы. ГПП-1 тормозит желудочную эвакуацию (44), замедляет транзит нутриентов из желудка в кишечник и тем самым влияет на повышение уровня глюкозы в крови в ответ на прием пищи. У больных сахарным диабетом внутривенное введение ГПП-1 достоверно уменьшает постпрандиальный рост гликемии без изменения секреции инсулина, лишь за счет торможения эвакуации желудка (45). Тормозное влияние ГПП-1 на желудочную эвакуацию блокировалось антагонистами этого инкретина (46).

Разовое внутримозговое введение ГПП-1 у грызунов ведет к временному прекращению приема пищи (47). Длительное введение агониста рецептора ГПП-1 в периферическую кровь ведет к появлению чувства сытости, снижению веса и угнетает прием энергетических субстратов у грызунов (48-50) и людей (51-53). Тормозное действие ГПП-1 на прием пищи может реализовываться как путем прямого или опосредованного влияния на гипоталамический центр насыщения, так и за счет томожения желудочной эвакуции. Рецепторы ГПП-1 и ГПП-1-иммунореактивные волокна обнаруживаются в тех регионах мозга, которые контролируют энергетический гомеостаз (54, 55). Тормозное действие ГПП-1 на прием пищи может быть также обусловлено негативным влиянием на вкусовые ощущения и активацией в центральной нервной системе соответсвующих центров (56-58).

ГИП в отличии от ГПП-1 не угнетает желудочную эвакуацию у человека (59). ГИП повышает интестинальный транспорт гексозы (60). ГИП тормозит продукцию глюкозы печеночными клетками (61), усиливает усвоение глюкозы в изолированной диафрагмальной мышце мышей (62). Рецептор ГИПа обнаружен в адипоцитах (63), в которых ГИП усиливает транспорт глюкозы (64), стимулирует синтез жирных кислот (65) и повышает активность липопротеиновой липазы (66). Кроме того ГИП способствует включению жирных кислот в жировую ткань (67). В итоге перечисленные эффекты ведут к отложению жира в организме. Введение ГИПа снижает уровень триглицеридов в крови собак (68), тормозит липолитический эффект глюкагона на адипоциты ( 69, 70).

Значение ГИПа для энергетического обмена убедительно показано в опытах на мышах с генетическим дефектом рецептора этого полипептида. При отсутствии рецепторов ГИПа в организме стимулирующее действие глюкозы на секрецию инсулина как и чувствительность тканей к инсулину не менялись (71). Однакo у этих мышей несмотря на пищу с высоким содержанием жира ожирение не развивалось (72). Более того, если мыши без рецептора ГИП скрещивались с популяцией мышей оb/оb с генетическим ожирением, то у потомков с двойным генетическим дефектом индуцированное кормлением ожирение выражено в меньшей степени, чем у оb/оb мышей (72). Эти данные свидетельствуют о том, что ГИП способствует ожирению.

Хотя рецепторы ГИПа представлены в различных регионах мозга, действие его на центральную нервную систему неясно.

При СД-2 нарушено инсулинстимулирующее действие инкретинов, и это может иметь патогенетическое значение в развитии СД-2. Дефект действия инкретинов может являться как следствием нарушения их секреции, так и нарушения инсулинстимулирующего действия на β-клетки. При сравнении секреции инсулина в ответ на оральную и внутривенную нагрузку глюкозы при условии одинаковой концентрации глюкозы в крови оказалось, что превышение секреции инсулина в ответ на пероральное введение у здоровых людей достоверно выше, чем при СД-2 (73).

Данные о секреции инкретинов при СД-2 весьма противоречивы. У больных с повышенным уровнем глюкозы в крови и у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе находили повышенную (74, 75), пониженную (76) или не измененую (77, 78) концентрацию ГПП-1 в плазме. При ожирении описаны как повышенная (79), так и пониженная (80, 81) секреция ГПП-1. Сообщалось, что у женщин она выше, чем у мужчин (76). Подобный разброс данных связан с методами исследования. В более ранних работах наряду с ГПП-1 определялись также пептиды из поджелудочной железы, включая продукты панкреатического проглюкагона, который, как известно, продуцируется в повышенных количествах при СД-2 (75). В большинстве исследований использовались методы определения ГПП-1 и ГИПа, которые не способны различать активную и инактивную форму гормона. Однако и более поздние методики определяют не только интактный ГПП-1, но его инактивный метаболит - ГПП-1(9 – 36) амид. Соответственно, все выводы о секреции этих полипептидов в различных условиях следует принимать с определенной оговоркой.

В ответ на прием небольшой порции пищи (230 ккал) не найдено повышения уровня ГПП-1 как при СД-2, так и сахарном диабете 1-го типа (82). В ответ на прием большей порции пищи (566 ккал) у больных СД-2 найдено некоторое увеличение концетрации как суммарного так и интактного (биологически активного) ГПП-1 в раннюю фазу (30-45 мин) и достоверное снижение в позднюю фазу (75-150 мин) в сравнении со здоровыми людьми (83). Одним из обьяснений снижения секреции ГПП-1 может быть угнетение желудочной эвакуации, в результате чего пища адсорбируется в проксимальных отделах и не достигает дистальных отделов кишечника где преимущественно локализуются ГПП-1-продуцирующие L-клетки. Этот вывод подтверждается фактом повышения секреции ГПП-1 при применении препаратов активирующих желудочную эвакуацию, а также при применении ингибиторов α-глюкозидазы, ведущих к повышенному поступлению углеводов в дистальные отделы кишечника (84, 85).

У лиц с ожирением усилена абсорбция нутриентов в проксимальном отделе кишечника (86), что может служить обьяснением снижения секреции ГПП-1 у них (74, 81, 87), несмотря на преимущественную локализацию L-клеток в дистальных отделах. Возможно, что при приеме малых порций пищи она усвaивается большей степенью в проксимальных отделах и соответственно незначительно стимулируются дистальные отделы.

Почему при СД-2 концентрация ГПП-1 в крови ниже, чем у здоровых, неясно. Возможно как снижение секреции ГПП-1 в L-клетках, так и ускорение разрушения и выведения из организма. Сравнение кривых выведения инкретина при внутривенном введение различных доз ГПП-1 (2,5 и 25 нмоль) не выявило различий между больными СД-2 и у здоровыми людьми (88). Следовательно, уменьшение концентрации ГПП-1 после еды при СД-2 скорее результат нарушения секреции этого инкретина.

При сравнении секреции ГПП-1 у близнецов она была ниже у заболевших диабетом (76). У ближайших кровных родственников больных СД-2 секреция ГПП-1 не отличалась от здоровой популяции, не имевших в семье диабетиков (89). Следовательно, снижение секреции этого инкретина скорее развивается вследствие сахарного диабета. Приведенные данные не позволяют рассматривать снижение секреции ГПП-1 как фактор, приводящий к развитию сахарного диабета.

Секреция ГИП при сахарном диабете не меняется. Базальный уровень как интактного (биологически активного) так и суммарного ГИПа у здоровых и лиц с СД-2 одинаков(83). Также одинакова концентрация этого инкретина в крови в течение 120 мин после приема пищи (83).

Введение ГИП здоровым людям в условиях гипергликемии сопровождается торможением секреции инсулина. У больных СД-2 этот инсулинтормозный эффект ГИПа не выявляется (90).

Таким образом, при СД-2 нарушен инкретиновый эффект. Важно подчеркнуть, что при СД-2 снижена на 20-30% секреция ГПП-1 и сохранено его инсулинстимулирующее действие. Секреция ГИПа не меняется при сахарном диабете, однако его стимулирующее действие на β-клетки снижено. Причины этих нарушений окончательно не выяснены. Нарушение секреции ГПП-1 по видимому, следствие СД-2. Нарушение инсулинотропного действия ГИПа трактовалось как первичное изменение влияния ГИП на β-клетки (78, 91). Однако это скорее проявление недостаточной реакции β-клеток на любые стимулирующие сигналы (92-94). Другие инсулинстимулирующие субстанции как глюкоза, сульфонилмочевина, аргинин подобно ГИП по сравнению со здоровыми людьми при СД-2 проявляют себя как слабый стимулятор β-клеток (95-96).

ГПП-1 и ГИП очень быстро, в течении всего нескольких минут разрушаются и инактивируются в организме. В основном эта инактивация происходит путем отщепления аминокислоты аланин под действием ДПП-4 (98-101). ДПП-4 обнаружен на щеточной кайме кишечных клеток, мембранах печеночных клеток, в капиллярах, а также в растворимой форме в плазме крови (102). Ингибиторы ДПП-4 существенно продлевают период полусуществования инкретинов (103-106), соответственно усиливают описанные выше физиологические эффекты. Именно на этом базируется их терапевтическое применение.

Большинство ингибиторов ДПП-4, которые уже используются для лечения СД-2 или находятся в клиническом испытании, относятся к пирролидинам и ведут к необратимому энзиматическому разрушению ДПП-4 (103). За счет этого в ответ на прием пищи или раствора глюкозы концентрация ГПП-1 и ГИПа в плазме крови растет в большей степени (у людей в среднем в 2-3 раза) и на более длительный срок, чем без приема ингибиторов ДПП-4. Под влиянием ингибитора ДПП-4 концентрация активного ГПП-1 после приема смешаной пищи сохраняется в течении примерно одного часа на уровне 15-30 пмоль/л (107). Следует отметить, что эффективность ингибитора ДПП-4 лимитируется способностью эндокринных интестинальных клеток секретировать ГПП-1 и ГИП.

ДПП-4 весьма распространенный в организме энзим, который инактивирует не только ГЛП-1 и ГИП, но и многочисленные другие пептидные гормоны, у которых на N-терминальном конце в позиции 2 расположены аминокислоты аланин или пролин (108).

ДПП-4 относятся к семейству серин-пептидаз, которое также включает ДПП-8 и ДПП-9. Функция двух последних неясна. Введение ингибиторов ДПП-8 и ДПП-9 крысам приводило к алопеции, тромбоцито- и ретикулоцитопении, увеличению селезенки, гистологическим изменениям в разных органах, а также к повышенной смертности. У собак ингибиторы ДПП-8 и ДПП-9 вызывали гастроинтестинальные побочные эффекты. В сравнительных сериях выше перечисленных исследований побочные эффекты при применении ингибитора ДПП-4 не обнаруживались (109, 110). В экспериментальных и клинических исследованиях ингибиторы ДПП-4 показали себя эффективными и надежными, без побочных эффектов препаратами (111-114).

В октябре 2006 г. в США был допущен для лечения СД-2 первый ингибитор ДПП-4 ситаглиптин (фирмы «Мерк») под названием «Янувиа». В 2007 г. для применения разрешен вилдаглиптин (фирмы «Новартис»), товарное название - «Гальвус». 3-ю стадию клинических испытаний проходит саксаглиптин (фирмы «Бристоль-Майерс-Сквибб»). Ситаглиптин допущен для монотерапии, а также в комбинации с метформином или одним из глитазонов, вилдаглиптин, кроме того, в комбинации с препаратами сульфанилмочевины.

Так как ингибиторы ДПП-4 применяются сравнительно недавно, то соответственно имеется лишь небольшое число публикаций, позволяющих сделать первые выводы об эффективности и преимуществах этих препаратов.

В 4-х исследованиях сравнивался эффект применения ситаглиптина (100 мг в день) с плацебо (115-118). У наблюдавшихся больных длительность СД-2 была от 4,4 до 6,2 лет. До лечения уровень НbА1с составлял 8,0 – 8,1%, в результате 24-х недельного применения ситаглиптина (в одной работе (117) - 18 недель) он снижался на 0,48 – 0,85%. Вес больных не менялся.

Эффект вилдаглиптина в сравнении с плацебо был подобным. Он исследован в двух работах (119, 120). Длительность СД-2 5,8 и 2,1 года. Исходный уровень НbА1с составлял 8,4 и 8,3%. Спустя 24 недели применения вилдаглиптина в дозе 100 мг в день он снижался на 0,9 и 0,8%. Вес больных, как и при применении ситаглиптина, не менялся.

В другой работе сравнивались результаты 52-х недельного применения ситаглиптина и препарата сульфанилмочевины – глипицида (121). Для исследования отбирали больных, у которых монотерапия метформином не принесла удовлетворительных результатов. Метформин на период наблюдения отменялся. Глипицид снижал изначальный уровень НbА1с c 7,7% на 0,51%, ситаглиптин – с 7,6% на 0,56% (различия недостоверны). При применении ситаглиптина 63% больных достигали желаемый уровень НbА1с 7% и меньше, при применении глипицида - 59%. Ситаглиптин снижал уровень глюкозы в крови утром натощак на 10 мг/дл, глипицид – на 7,5 мг/дл. Достоверные различия найдены лишь в отношении частоты гипогликемии и веса. Ситаглиптин не приводил к гипогликемии и не менял вес; при применении глипицида гипогликемии наблюдались у 12% больных, а вес повышался в среднем на 2,5 кг.

Проведено и сопоставление эффектов вилдаглиптина и розиглитазона (122). Длительность диабета составляла в сравнивавшихся группах 2,3 и 2,7 года, медикаментозное лечение до исследования не проводилось. Исходный уровень НbА1с в группах больных был одинаковым и составлял 8,7%. Спустя 24 недели лечения он снизился у больных, принимавших розиглитазон на 1,3%, вилдаглиптин – на 1,1% (различие недостоверно). Розиглитазон в большей степени, чем вилдаглиптин снижал уровень глюкозы в крови натощак. Однако при приеме розиглитазона вес больных нарастал, а при применении вилдаглиптина не менялся.

На большой группе больных проведено сравнение 4-х вариантов 24-х недельного лечения: а) вилдаглиптин 100 мг в день, б) пиоглитазон 30 мг в день, в) вилдаглиптин 50 мг + пиоглитазон 15 мг в день, г) вилдаглиптин 100 мг + пиоглитазон 30 мг в день (123). Продолжительность заболевания у них колебалась от 1,9 до 2,2 лет, медикаментозное лечение до включения в исследование у них не проводилось. Исходный уровень НbА1с лежал в среднем в пределах от 8,6 до 8,8%. Под влиянием вилдаглиптина уровень НbА1с снизился на 1,1%, пиоглитазона – на 1,4%, комбинации низких доз этих препаратов – на 1,7%, высоких доз – на 1,9%. Комбинация вилдаглиптина и пиоглитазона была достоверно эффективнее монотерапии; различия применения различных доз недостоверны. Монотерапия обоими препаратами недостоверно повышала массу тела.

Высокий эффект применения комбинации вилдаглиптина и пиоглитазона, показанный в этой работе, не следует переоценивать: он был ожидаем у больных не получавших до того медикаментозного антидиабетического лечения и имевших высокий исходный уровень НbА1с.

Вилдаглиптин в комбинации с метформином дополнительно снижал НbА1с примерно на 1% (124). Как и ГПП-1-миметики ингибиторы ДПП-4 не вызывают гипогликемических состояний (105, 113, 125).

Лечебное применение ингибитора ДПП-1 в тeчение одного года сопровождалось ростом эффективности препарата (107, 126, 127). Обьясняют этот феномен возможным увеличением числа β-клеток под действием ГПП-1 (107).

Исходя из многочисленных внепанкреатических эффектов инкретинов можно ожидать, что ингибитор ДПП-4 также проявляют подобное действие. Результаты клинических исследований это не подтверждают. По видимому, применяемые дозы ингибиторов ДПП-4 не способны настолько увеличивать концентрацию инкретинов в организме, как непосредственное введение ГПП-1 и ГИП.

Однако появились первые сообщения о системном действии ингибитора ДПП-4, которые возможно реализуются вне инкретинового эффекта. В экспериментах на крысах продемонстрировано, что ингибитор ДПП-4 повышает артериальное давление (128). У людей этот эффект не наблюдался. Также не найдено вызываемых ГПП-1 изменений моторики желудочно-кишечного тракта под действием ингибиторов ДПП-4 (129).

При применении ситаглиптина и вилдаглиптина не наблюдается выраженных побочных эффектов (130-132). Чаще, чем в контрольной группе, описываются инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит как при применении ситаглиптина (115-118, 121), так и вилдаглиптина (119). Эти побочные эффекты отмечались не более чем у 5% больных, быстро проходили и ни в одном случае не приводили к необходимости отмены препарата.

Исходя из механизма действия ингибиторов ДПП-4, они рекомендуются преимущественно для лечения начальных стадий СД-2 (133), когда способность β-клеток секретировать инсулин еще мало нарушена. Однако сравнительных исследований применения этих препаратов при различной длительности СД-2 пока нет. Также нельзя говорить о преимуществе ингибиторов ДПП-4 в сравнении с этаблированными противодиабетическими препаратами в отношении параметров углеводного обмена.

Ингибиторы ДПП-4 не повышают массу тела, что благоприятно отличает их от глитазонов и препаратов сульфанилмочевины. В сравнении с последними ингибиторы ДПП-4 не приводят к гипогликемии, что является серьезным аргументом в их пользу.

Таким образом диабетология обогатилась новой группой препаратов. В основе механизма действия ингибиторов ДПП-4 лежит стимуляция инкретинового эффекта. В отношении нормализующего действия на углеводный обмен они примерно равны другим таблетированным противодиабетическим препаратам. Ингибиторы ДПП-4 отличает хорошая переносимость, отсутствие существенных неблагоприятных побочных эффектов, особенно гипогликемии и повышении веса. Вилдаглиптин и ситаглиптин назначаются в дозе 100 мг один раз в день. Преимущественно они используются в сочетании с метформином и/или глитазонами. Насколько оправдано и возможно их одновременное применение с инсулином должны показать будущие исследования.

Литература

1. Moore B, Edie ES, Abram JH. On the treatment of diabetes mellitus by acid extract of duodenal mucous membrane. Biochem J: 1906, 1, 28-38.

2. Zunz E. Contributions a l etude des variations physiologiques de la secretion interne du pancreas : relation entre les secretions externe et interne di pancreas. Arch Int Physiol: 1929, 31, 20-44.

3. Creutzfeldt W. Incretin Concept today. Diabetologia: 1979, 16, 75-85.

4. Elrick H, Stimmler L, Hlad Jr CJ, Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab: 1964, 46, 1076-1082.

5. Perley MJ, Kipnis DM. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: stadies in normal and diabetes subjects. J Clin Invest: 1967, 46, 1954-1962.

6. Dupre J, Ross SA, Watson D, Brown JC. Stimulation of Insulin-Secretion by Gastric Inhibitory Polypeptide in Man. Journal Clin Endocrinol Metab: 1973, 37, 826-828.

7. Andersen DK, Elahi D, Brown LC, et al. Oral Glucose Augmentation of Insulin-Secretion – Interactions of Gastric Inhibitory Polypeptide with Ambient Glucose and Insulin Levels. J Clin Invest: 1978, 62, 152-161.

8. Elahi D, Andersen DK, Brown JC, et al. Pancreatic Alpha-Cell and Beta-Cell Responses to GIP Infusion in Normal Man. Amer J Physiology: 1979, 237, E185-E191.

9. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, et al. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acute post-prandial and 24-h secretion patterns. J Endocrinol: 1993, 138, 159-166.

10. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Secretion of incretin hormones glucagon-like peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide correlates with insulin secretion in normal man throughout the day. Scand J Gastroenterol: 1966, 31, 665-670.

11. Layer P, Holst JJ, Grandt D, Goebel H. Ileal release of glucagons-like peptide-1 (GLP-1). Association with inhibition of gastric acid secretion in humans. Dig Dis Sci. 1995, 40, 1074-1082.

12. Creutzfeldt W, Nauck M. Gut hormones and diabetes mellitus. Diabetes/Metab Rev: 1992, 8, 149-177.

13. Light PE, Manning Fox JE, Riedel MJ, Wheeler MB. Glucagon-like peptide-1 inhibits pancreatic ATP-sensitive potassium channels via a protein kinase A- and ADP-dependent mechanism. Mol Endocrinol: 2002, 16, 2135-2144.

14. Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, et al. Glucagon-like peptide-1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci USA: 1987, 84, 3434-3438.

15. Fehmann HC, Habener JF. Insulinotropic hormone glucagons-like peptide-1 (7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC-1 cells. Endocrinology: 1992, 130, 159-166.

16. Komatsu R, Matsuyama T, Namba M, et al. Glucagonostatic and insulinotropic action of glucagon-like peptide-1 (7-37)-amide. Diabetes: 1989, 38, 902-905.

17. D Alessio DA, Fujimoto WY, Ensinck JW. Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on release of insulin, glucagon, and somatostatin by rat pancreatic islet cell monolayer cultures. Diabetes: 1989, 38, 1534-1538.

18. Samols E, Bonner-Weir S, Weir GC. Intra-islet insulin-glucagon-somatostatin relationships. Clin Endocrinol Metab: 1986, 15, 33-58

19. Holz GG, Kuhtreiber WM, Habener JF. Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide 1 (7-37). Nature: 1993, 361, 362-365.

20. Buteau J, Roduit R, Susini S, Prentki M. Glucagon-like peptide-1 promotes DNA synthesis, activates phosphatiddylinositol 3-kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells. Diabetologia: 1999, 42, 856-864.

21. Zhou J, Wang X, Pineyro MA, Egan JM. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagons- and insulin-producing cells. Diabetes: 1999, 48, 2358-2366.

22. Zhou J, Pineyro MA, Wang X, et al. Exendin-4 differentiation of human pancreatic duct cell line into endocrine cells : involvement of PDX-1 and HNF3beta transcription factors. J Cell Physiol: 2002, 192, 304-314.

23. Kim JG, Baggio LL, Bridon DP, et al. Development and characterization of a glucagon-like peptide-1 – albumin conjugate: the ability to activate the glucagons-like peptide-1 receptor in vivo. Diabetes: 2003, 52, 751-759.

24. Stoffers DA, Kiefer TJ, Hussain MA, et al. Insulinotropic glucagon-like peptide-1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes: 2000, 49, 741-748.

25. Rolin B, Larsen MO, Gotfredsen CF, et al. The long-acting GLP-1 derivative NN2211 ameliorates glycemia and uncreases beta-cell mass in diabetic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab: 2002, 283, E745-E752.

26. Perfetti R, Zhou J, Doyle ME, Egan JM. Glucagon-like peptide-1 induced cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression und increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-intolerant rats. Endocrinology: 2000, 141, 4600-4605.

27. Wang Q, Brubaker PL, Glucagon-like peptide-1 treatment delays the onset of diabetes in 8-week-old db/db mice. Diabetologia: 2002, 45, 263-273.

28. Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetzes: 1999, 48, 2270-2276.

29. Tourrel C, Bailbe D, Meile MJ, et al. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate beta-cell neogenesis in streptozotocin-treated newborn rats resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age. Diabetes: 2001, 50, 1562-1570.

30. Li Y, Hansotia T, Yusta B, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signalling modulates beta cell apoptosis. J Biol Chem: 2003, 278, 471-478.

31. Hui H, Nourparvar A, Zhao X, Perfetti R. Glucagon-like peptide-1 inhibitis apoptosis of insulin-secreting cells via a cyclic 5-adenosine monophosphate-dependent protein kinase A- and a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway. Endocrinology: 2003, 144, 1444-1455.

32. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et al. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxicity. Diabetologia, 2004, 45, 1124-1135.

33. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology: 2003, 144, 5149-5158.

34. Ehses JA, Casilla VR, Doty T, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes beta-(INS-1) cell survival via cyclic adenosine monophophatemediated caspase-3 inhibition and regulation of p38 mitogen-avtivated protein kinase. Endocrinology: 2003, 144, 4433-4445.

35. Trumper A, Trumper K, Trusheim H, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for beta-(INS-1) cells by pleiotropic signalling. Mol Endocrinol: 2001, 15, 1559-1570.

36. Trumper A, Trumper K, Horsch D. Mechanism of mitogenic and anti-apoptotic signalling by glucose-dependent insulinotropic polypeptide in beta(INS-1)-cells. J Endocrinol: 2002, 174, 233-246.

37. Fehmann HC, Goke R. Characterization of GIP(1-30) and GIP(1-42) as stimulators of proinsulin gene transcription. Peptides: 1995, 16, 1149-1152.

38. Wang Y, Montrose-Rafizadeh C, Adams L, et al. GIP regulates glucose transporters, hexokinases, and glucose-induced insulin secretion in RIN 1046-38 cells. Mol Cell Endocrinol: 1996, 116, 81-87.

39. Pospisilik JA, Martin J, Doty J, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates beta-cell survival and islet neogenesis in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes: 2003, 52, 741-750.

40. Meier JJ, Galwitz B, Siepmann N, ez al. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. Diabetologia: 2003, 46, 798-801.

41. Cruetzfeldt W, Ebert R. New developments in the incretin concept. Diabetologia: 1985, 28, 565-573.

42. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet: 1987, 2, 1300-1304.

43. Perley MJ, Kipnis DM. Plasma Insulin Responses to oral and intravenous Glucose – Studies in –normal and Diabetic Subjects. J Clin Invest: 1967, 46, 1954-1962.

44. Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE, et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci: 1993, 38, 665-673.

45. Meier JJ, Gallwitz B, Salmen S, et al. Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals during intravenous glucagons-like peptide-1 in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab: 2003, 88, 2719-2725.

46. Imeryuz N, Yeegen BC, Bozkurt A, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent-mediated cental mechanisms. Am J Physiol: 1997, 273, G920-G927.

47. Turton MD, O Shea D, Gunn I, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeling. Nature: 1996, 379, 69-72.

48. Larsen PJ, Fledelius C, Knudsen LB, et al. Systemic administration of the long-acting GLP-1 derivate NN2211 induced lasting and reversible weight loss in both normal and obese rats. Diabetes: 2001, 50, 2530-2539.

49. Meeran K, O Shea D, Edwards CM, et al. Repeated intracerebroventricular administration of glucagons-like peptide-1 (7-36)amide of exendin-(9-39) alters body weight in the rat. Endocrinology: 1999, 140, 244-250.

50. Szayna M, Doyle ME, Betkey JA, et al. Exendin-4 decelerates food intake, weight gain, and fat deposition in Zucker rats. Endocrinology. 2000, 141, 1936-1941.

51. Gutzwiller JP, Goke B, Drewe J, et al. Glucagon-like peptide-1: a potant regulator of food intake in humans. Gut: 1999, 44, 81-86.

52. Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B, et al. Glukagon-like peptide-1 promotes satiety and reduced food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol: 1999, 276, R1541-R1544.

53. Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest: 1998, 101, 515-520.

54. Alvarez E, Roncero I, Chowen JA, et al. Expression of the glucagon-like peptide-1 receptor gene in rat brain. J Neurochem: 1996, 66, 920-927.

55. Merchenthaler I, Lane M, Shughrue P. Distribution of pre-proglucagon and glucagons-like peptide-1 receptor messendger RNAs in the rat central nervous system. J Comp Neurol: 1999, 403, 261-280.

56. Donahey JC, van Djik G, Woods SC, Seeley RJ. Intraventicular GLP-1 reduced short- but not long-term food intake or body weight in lean and obese rats. Brain Res: 1998, 779, 75-83.

57. Kinzig KP, D Allesio DA, Seeley RJ. The diverse roles of specific GLP-1 receptors in the control of food intake and the response to visceral illness. J Neurosci: 2002, 22, 10470-10476.

58. Seeley RJ, Blake K, Rushing PA, et al. The role of CNNS glucagons-like peptide-1 (7-36)amide receptors in mediating the visceral illness effects of lithum chloride. J Neurosci: 2000, 20, 1616-1621.

59. Meier JJ, Goetze O, Anstipp J, et al. Gastric inhibitory polypeptide does not inhibit gastric emptying in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab: 2004, 286, E621-E625.

60. Cheeseman CI, Tsang R. The effect of GIP and glucagons-like peptides on intestinal basolateral membrane hexose transport. Am J Physiol: 1996, 271, G477-G482.

61. Elahi D, Meneilly GS, Minaker KL, et al. Regulation of hepatic glucose production by gastric inhibitory polypeptide in man. Abstracts presented at the sixth international symposium on gastrointestinal hormones. Vancouver, British Columbia, Canada. Can J Physiol Pharmacol: 1986, 65. 18.

62. O Harte FPM, Gray AM, Flatt PR. Gastric inhibitory polypeptide and effects of glycation on glucose transport and metabolism in isolated mouse abdominal muscle. J Endocrinol: 1998, 156, 237-243.

63. Yip RG, Boylan MO, Kiefer TJ, Wolfe MM. Functional GIP receptors are present on adipocytes. Endocrinology: 1998, 139, 4004-4007.

64. Eckel RH, Fujimoto WY, Brunzell JD. Gastric inhibitory polypeptide enhanced lipoprotein activity in cultured preadipocytes. Diabetes: 1979, 28, 1141-1142.

65. Oben J, Morgan LM, Fletcher J, Maarks V. Effect of the entero-pancreatic hormones, gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like polypeptide-1(7-36)amide, on fatty acid synthesis in explants of rat adipose tissue. J Endocrinol: 1991, 130, 267-272.

66. Knapper JM, Puddicombe SM, Morgan LM, Fletcher JM. Investigations into the actions of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagons-like peptide-1(7-36) amide on lipoprotein lipase activity in explants of rat adipose tissue. J Nutr. 1995, 125, 183-188.

67. Beck B, Max JP. Gastric inhibitory polypeptide enhancement of the insulin effect on fatty acid incorporation into adipose tissue in the rat. Regul Pept: 1983, 7, 3-8.

68. Wasada T, McCorkle K, Harris V, et al. Effect of gastric inhibitory polypeptide on plasma levels of chylomicron triglycerides in dog. J Clin Invest: 1981, 68, 1106-1107.

69. Hauner H, Glatting G, Kaminska D, Pfeiffer EF. Effects of gastric inhibitory polypeptide on glucose and lipid metabolism of isolated rat adipocytes. Ann Nutr. Metab: 1988, 32, 282-288.

70. Dupre J, Greenidge N, McDonald TJ, et al. Inhibition of actions of glucagons in adipocytes by gastric inhibitory polypeptide. Metabolism: 1976, 25, 1197-1199.

71. Pamir N, Lynn FC, Buchan AM, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor null mice exhibit compensatory changes in the enteroinsular axis. Am J Physiol Endocrinol Metab: 2003, 284, E931-E939.

72. Miyawaki K, Yamada Y, Ban N, et al. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. Nat Med: 2002, 8, 738-742.

73. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of incrieasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptid responses. J Clin Endocrinol Metab: 1986, 63, 492-498.

74. Naslund E, Hellstrom PM. Glicagon-like peptide-1 in the pathogenesisof obesity. Drug News & Perspectives: 1998, 11, 92-97.

75. Orskov C, Jeppesen J, Madsbad S, Holst JJ. Proglucagon products in plasma of noninsulin-dependent diabetics and nondiabetic controls in the fasting state and after oral glucose and intravenous arginine. J Clin Invest: 1991, 87, 415-423.

76. Vaag AA, Holst JJ, Volund A, Beck NH. Gut incretin hormones in identical twins discordant for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) – evidence for decreased glucagons-like peptide-1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins. Eur J Endocrinol: 1996, 135, 425-432.

77. Ahren B, Larsson H, Holst JJ. Reduced gastric inhibitory polypeptide but normal glucagons-like peptide-1 response to oral glucose in postmenopausal women with impaired glucose tolerance. Eur J Endocrinol: 1997, 137, 127-131.

78. Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) but not of syntetic human gastric inhibitopy polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest, 1993, 91, 301-307.

79. Fukase N, Igarashi M, Takahashi H, et al. Hypersecretion of Truncated Glucagon-like Peptide-1 and Gastric Inhibitory Polypeptide in Obese Patients. Diabetic Medizin: 1993, 10, 44-49.

80. Fukase N, Manaka H, Sugiyama K, et al. Response of Truncated Glucagon-like Peptide-1 and Gastric Inhibitory Polypeptide to Glucose Ingestion in Non-Insulin-Dependent Diabetes mellitus – Effect of Sulfanylurea Therapy. Acta Diabetologica: 1995, 32, 165-169.

81. Ranganath LR, Beety JM, Morgan LM, et al. Attenuated GLP-1 secretion on obesity: Cause or consequence? Gut: 1996, 38, 916-919.

82. Lugari R, Dell Anna C, Ugolotti D, et al. Effect of nutrien ingestion on glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) secretion in human type 1 and 2 diabetes. Hormone and Metabolic Research: 2000, 32, 424-428.

83. Vilsboll T, Krarup T, Deacon CF, et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. Diabetes: 2001, 50, 609-613.

84. Miholic J, Orskov C, Holst JJ, et al. Emptying of the gastric substitute, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), and reactive hypoglycaemia after total gastrecectomy. Dig Dis Sci: 1991, 36, 1361-1370.

85. Qualmann C, Nauck MA, Holst JJ, et al. Glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) secretion inresponce tu luminal sucrose from the upper and lower gut. A study using alpha-glucosidase inhibition (acarbose). Scand J Gastroenterol: 1995, 30, 892-896.

86. Wisen O, Johansson C. Gastrointestinal finction in obesity: motility, secretion, and absorption following a liquid test meal. Metabolism: 1992, 41, 390-395.

87. Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S, et al. Daterminants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetes patients. J Clin Endocrinol Metab: 2001, 86, 3717-3723.

88. Vilsboll T, Agerso H, Krarup T, Holst JJ. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2diabetic patients and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab: 2003, 88, 220-224.

89. Nyholm B, Walker M, Gravholt CH, et al. Twenty-four-hour insulin secretion rates, circulating concentrations of fuel substratesd and gut incretin hormones in healthy offspring of type 2(non insulin-dependent) diabetic patients: evidence of several aberrations. Diabetologia: 1999, 42, 1314-1323.

90. Mejer JJ, Hücking K, Holst JJ, et al. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetes: 2001, 50, 2497-2504.

91. Holst JJ, Gromada J, Nauck MA. The patogenesis of NIDDM involves a defective expression of the GIP receptor. Diabetologia: 1997, 40, 984-986.

92. Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Defective amlification of the late phase insulin responce to glicose by GIP in obese type 2 Diabetic patients. Diabetologia: 2002, 45, 1111-1119.

93. Vilsboll T, Knop FK, Krarup T, et al. The pathophysiology of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic-polypeptide-regardless of etiologie and phenotype. J Clin Endocrinol Metab: 2003, 88, 4897-4903.

94. Nauck MA, El-Ouaghlidi A, Gabrys B, et al. Secretion of Incretin hormones (GIP and GLP-1) and incretin effect after oral glucose in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Regul Peptides: 2004, 45, 246-261.

95. Kipnis DM. Insulin secretion in diabetes mellitus. Ann Intern Med, 1968, 69, 891-901.

96. Ward WK, Bolgiano DC, McKnight B, et al. Diminished B cell secretory capacityin patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest: 1984, 74, 1318-1328.

97. Van Haevten TW, Gerich JE, Van der Veen EA. Decreased insulin secretory capacity and normal pancreatic B-cell glucose sensitivity in non-obese patients with NIDDM. Eur J Clin Invest: 1991, 21, 168-174.

98. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen MB, et al. Both subcutanneously and intravenously administered gluccagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes: 1995, 44, 1126-1131.

99. Deacon CF, Nauck MA, Meier J, et al. Degradation of endogenous and exogenous gastri inhibitory polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide. J Clin Endocrinol Metab: 2000, 85, 3575-3581.

100. Pederson RA, Kieffer TJ, Pauly R, et al. The enteroinsular axis in dipeptidyl peptidase IV-negative rats. Metabolism: 1996, 45, 1335-1341.

101. Kiefer TJ, MCintosh CHS, Pederson RA. Degradation of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide and Truncated Glucagon-like Peptide-1 in-vitro and in-vivo by Dipeptidyl Peptidase-IV. Endocrinology: 1995, 136, 3585-3596.

102. Mentlein R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD26)-role in the inactivation of regulatory peptides. Regul Pept: 1999, 85, 9-24.

103. Deacon CF. Therapeutic strategies based on glucagons-like peptide-1. Diabetes: 2004, 53, 2181-2189.

104. Deacon CF. What do we know about the secretion and degradation of incretin hormones. Regul Pept: 2005, 128, 117-124.

105. Mest HJ, Mentlein R. Dipeptidyl peptidase inhibitors as new drugs for the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia: 2005, 48, 616-620.

106. McIntosh CH, Demuth HU, Kim SJ, et al. Applications of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in diabetes mellitus. Int J Biochem Cell Biol: 2006, 38, 860-872.

107. Ahren B, Simonsson E, Larsson H, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care: 2002, 25, 869-875.

108. Mentlein R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD 26) – role in the inactivation of regulatory peptides. Regul Pept: 1999; 85, 9 – 24.

109. Lankas GR, Leiting B, Roy RS, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type 2 diabetes: Potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9. Diabetes: 2005, 54, 2988-2994

110. Mejer JJ. Das Inkretin-Konzept beim Typ-2-Diabetes: Von der Grundlagenforschung zum Therapieprinzip. Diabetes und Stoffwechsel: 2004, 13, 303-316.

111. Ahren B, Holst JJ, Martensson H, Balkan B. Improved glucose tolerance and insulin secretion by inhibition of dipeptiddyl peptidase IV in mice. Eur J Pharmacol: 2000, 404, 239-245.

112. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth HU, et al. Long-term treatment with dipeptidyl peptidase IV inhibitor improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in the VDF Zucker rat: a euglycemic-hyperinsulinemic clamp study. Diabetes: 2002, 51, 2677-2683.

113. McIntosh CH, Demuth HU, Kim SJ, et al. Applications of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in diabetes mellitus. Int J Biochem Cell Biol: 2006, 38, 860-872.

114. Burkey BF, Li X, Bolognese L, et al. Acute and chronic effects of the incretin enhancer vildagliptin in insulin-resistant rats. J Pharmacol Exp Ther: 2005, 315, 688-695.

115. Aschner P, Kipnes MS, Luncefort JK, et al. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care: 2006, 29, 2632-2637.

116. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care: 2006, 29, 2638-2643.

117. Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia: 2006, 49, 2564-2571.

118. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes:a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther: 2006, 28, 1556-1568.

119. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care: 2007, 30, 890-895.

120. Pi-Sunyer FX, Schweizer A, Mills D, et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract: 2007, 76, 132-138.

121. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin, compared with the sulfonylurea glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab: 2007, 9, 194-205.

122. Rosenstock J, Baron MA, Dejager S, et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial. Diabetes Care: 2007, 30, 217-223.

123. Rosenstock J, Baron MA, Camisasca RP, et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compered with component monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab: 2007, 9, 175-185.

124. Ahren B, Pacini G, Foley JF, et al. Improved meal related B-cell function and insulin sencitivity by the dipeptidyl pepdidase IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over one year. Diabetes Care: 2005, 28, 1936-1940.

125. Mari A, Sallas WM, He YL, et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab: 2005, 90, 4888-4894.

126. Burkey BF, Li X, Bolognese L, et al. Acute and chronic effects of the incretin enhancer vildagliptin in insulin-resistant rats. J Pharmacol Exp Ther: 2005, 315, 688-695.

127. Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA. Type 2 diabetes – therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Biochim Biophys Acta: 2005, 1751, 33-44.

128. Jeckson EK, Dubinion JH, Mi Z. Effects of dipeptidyl peptidase IV inhibition on arterial blood pressure. Clin Exp Pharmacol Physiol: 2008, 35(1), 29-34.

129. Deacon CF, Carr RD, Holst JJ. DPP-4 inhibitor therapy: new directions in the treatment of type 2 diabetes. Front Biosci: 2008, 130, 1780-1794.

130. Barnett A. DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes. Int J Clin Pract: 2006, 60, 1454-1470.

131. Drucker DJ, Nauck MA. The uncretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonist and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet: 2006, 368, 1696-1705.

132. Gallwitz B. Therapies for thr treatment of type 2 diabetes mellitus based on incretin action. Minerva Endocrinol: 2006, 31, 133-147.

133. Bachmann OP, Kazda C, Gallwitz B. Indikationsgebiete inkretinbasierter Therapien: Analyse von Studionpopulation, Studiendesign und Effektivität in Exenatide- und DPP-4 Inhibitor-Studien. Diabetologie und Stoffwechsel: 2007, 5, 315-320.

Метки: лечения сахарного диабета, диабет

Печать

Количество просмотров материалов
302252