Воспаление как фактор патогенеза инсулинрезистентности и сахарного диабета 2-го типа

Введение

Инсулинрезистентность (ИР) признана ведущим фактором развития сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и является центральным и определяющим компонентом метаболического синдрома (МС), проявляющегося также ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и артериальной гипертензией. Рост заболеваемости МС и СД-2, наблюдающийся практически во всех странах мира, обусловливает интерес к патогенезу и лечению этих  состояний. В последние годы лавинообразно увеличилось число работ, демонстрирующих роль хронического воспалительного процесса в развитии МС и СД-2. Появились обзоры, утверждающие, что воспаление при этих состояниях играет ведущую патогенетическую роль (1-3). Будущие исследования должны конкретизировать место и значимость воспаления в развитии ИР и связанных с ним МС и СД-2. Однако уже сегодня при оценке методов лечения этих состояний необходимо учитывать их воздействие на параметры воспалительного процесса.

Косвенные данные о значении воспаления при СД-2 были получены еще в 1876 г., когда Ebstein сообщил, что при приеме салицилата натрия исчезают симптомы сахарного диабета (4). В 1901 г. было описано уменьшение глюкозурии под влиянием этого препарата (5). В 1957 г. сообщалось, что при лечении ревматоидного артрита высокими дозами аспирина у лиц с сопутствующим сахарным диабетом за ненадобностью прекращали лечение инсулином (6). Данные благоприятного влияния салицилатов на гликемию при СД-2 позже были многократно подтверждены (7,8). Однако механизм снижения гликемии связывали с гипотетической стимуляцией секреции инсулина, но не с их противовоспалительным эффектом. Практическое применение салицилаты в лечении сахарного диабета также не нашли, так как необходимые для достижения сахароснижаещего эффекта высокие дозы (до 7 г в день) вызывали тяжелые побочные явления.
В 50-х годах прошлого столетия найдено повышение уровня фибриногена в крови при ожирении и СД-2. Уже тогда было известно, что он при воспалении повышен и является маркером острой фазы процесса. Однако идея о связи ожирения, МС, СД-2 и воспаления в те годы так и не родилась. Толчком послужило открытие феномена секреции провоспалительных цитокинов жировыми клетками. В 1993 г. впервые была установлена секреция фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) адипоцитами (9). Позже было найдено, что жировые клетки продуцируют ряд гормоноподобных субстанций и медиаторов (адипокины), способных влиять на воспалительный процесс: интерлейкины-6 (ИЛ-6) и -1 (ИЛ-1), резистин, адипонектин и т.д. Решающим однако было обнаружение при ожирении, ИР и СД-2 повышения уровня в крови С-реактивного белка (СРБ), общепризнанного маркера острой фазы воспаления. Совокупность этих фактов привела к гипотезе о наличии воспалительной реакции при ожирении, ИР и СД-2, несмотря на отсутствии при этих состояниях многих других классических признаков воспаления. 

Воспалительные изменения жировой ткани при ожирении и ИР

Как указано выше, при ожирении повышен уровень маркеров острой фазы воспаления – фибриногена и СРБ. Также многократно сообщалось об увеличении числа лейкоцитов при ожирении (10-12). ИР без ожирения также сопровождается усилением секреции СРБ, что наблюдается как у людей, так и у животных (13). Подобные результаты получены и при СД-2. В экспериментальных моделях диабета у грызунов повышен уровень СРБ, причем как при наличии ожирения, так и без него. У больных СД-2 при наличии ожирения уровень СРБ повышен существенно больше, чем без ожирения. У последних уровень СРБ в свою очередь выше, чем у здоровых (14, 15).
Центральное место в проблеме развития ИР под влиянием воспаления занимает жировая ткань. Представления о жире как об инертной ткани, служащей только для накопления энергетических субстанций и триглицеридов, ушли в прошлое. Оказалось, что жировая ткань метаболически весьма активна, а также может рассматриваться как эндокринный орган, продуцирующий субстанции, участвующие в регуляции различных физиологических процессов организма, в первую очередь в регуляции пищевого поведения, энергетического баланса и метаболизма, преимущественно жиров и углеводов. Причем метаболическая и гормональная активность висцерального жира значительно выше, чем подкожного.
В связи с обсуждаемой проблемой важно подчеркнуть, что клетки жировой ткани секретируют провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1, резистин), а также хемокины (МСР-1 и RANTES). Секреция этих субстанций коррелирует с ожирением, причем в большей степени с увеличением массы висцерального жира.
ФНО-α наиболее известный и исследованный провоспалительный цитокин, синтезируемый преимущественно клетками иммунной системы и адипоцитами. Он стимулирует в лейкоцитах и эндотелиальных клетках секрецию других цитокинов (в том числе ФНО-α), усиливает экспрессию адгезивных молекул на поверхности клеток (что обусловливает воспалительную инфильтрацию тканей), активирует метаболизм арахидоновой кислоты (соответственно, продукцию простагландинов и тромбоксана, что в итоге приводит к повреждению сосудов и тромбообразованию). ФНО-α ответственен за большинство клинических проявлений острого воспалительного процесса, способен вызывать апоптоз клеток, в том числе опухолевых, а также снижать вес тела.
ИЛ-6 синтезируется при воспалении, травмах, гипоксии, воздействии бактериальных эндотоксинов активированными моноцитами/макрофагами, меньше фибробластами, эндотелиальными клетками. 30% ИЛ-6 в организме синтезируется в жировой ткани. Биологическая роль ИЛ-6 заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, синтез СРБ в печени, усиление гемопоэза). Кроме того, ИЛ-6 способен ограничивать воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, включая ФНО-α (16).
Адипоцитокин резистин представлен во многих тканях. Повышение его секреции, установленное при ожирении, способствует развитию ИР и СД-2 (17). С другой стороны, эксперименты с изолированными клетками свидетельствуют о провоспалительном действии резистина. Он усиливает продукцию цитокинов макрофагами (18). У людей иммуногистохимическими методами показано накопление резистина в местах локализации макрофагов (19).
Исследования последних лет свидетельствуют о большом значении макрофагов жировой ткани в развитии воспалительной реакции. Продуцируемые адипоцитами хемокины обеспечивают адгезию моноцитов, переход их из сосудов в межклеточную жидкость и трансформацию в макрофаги. Гистохимические и флуоресцентные исследования подтвердили накопление макрофагов в жировой ткани при ИР, ожирении и СД-2 (20, 21). Макрофаги,  как и адипоциты, продуцируют ФНО-α и ИЛ-6, а также iNOS, обладающие провоспалительным эффектом.
Роль макрофагов в развитии воспаления доказывается экспериментальными данными блокады их функции. Оказалось, что как при ингибировании миелоид-специфической В киназы в макрофагах (22), так и при предупреждении накопления макрофагов в жировой ткани за счет блокады рецептора хемокина С-С (23) воспалительная реакция и ИР несмотря на ожирение не развиваются. Эти результаты убедительно подтверждают значение инфильтрации жировой ткани макрофагами в развитии воспалительного процесса при ожирении. 
Разграничить источники повышенной продукции цитокинов – адипоциты или макрофаги – не представляется возможным. Исследование культуры клеток, полученной у лиц с ожирением, показывает усиление секреции цитокинов как изолированными адипоцитами, так и макрофагами (21), что обусловливает их высокий уровень. Причем в жировой ткани, особенно висцеральном жире, концентрация цитокинов более чем в 100 раз выше по сравнению с концентрацией в циркулирующей крови (24). Это привело к заключению, что цитокины реализуют свое действие преимущественно не эндокринным, а паракринным путем. Имеются данные и о роли аутокринного действия этих провоспалительных цитокинов. 
Наконец, наличие воспалительной реакции при ожирении доказывается внутриклеточными сдвигами, типичными для «классического» воспаления. Важнейшим внутриклеточным регулятором воспалительной реакции является фактор транскрипции NF-κB, который решающим образом меняет экспрессию генов цитокинов и адгезивных молекул, что в итоге ведет к усилению и распространению воспаления на другие клетки и тем самым способствует процессу самоподдержки воспаления. Обязательным компонентом клеточного механизма воспалительной реакции является также IKKβ , который активирует фактор транскрипции NF-κB. В здоровом организме NF-κB  неактивен, так как связан с ингибитором JNK. При ожирении изменяется активность как JNK, так и IKKβ (25, 26). В результате NF-κB высвобождается и реализует свои провоспалительные эффекты.
Определенную роль в развитии воспалительной реакции в жировой ткани играют сдвиги секреции ряда адипокинов. При ожирении повышается содержание в крови таких адипокинов как лептин, апелин, оментин, ретинол-связывающий протеин-4, адипсин, ангиотензиноген, висфатин, ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Уровень адипонектина при ожирении снижается. Физиологическое и патофизиологическое действие некоторых из перечисленных адипокинов исследовано уже достаточно подробно, хотя в целом мы находимся пока на начальном этапе понимания их значения в патогенезе различных заболеваний.
Лептин относится к наиболее изученным адипокинам. Он синтезируется практически только жировыми клетками, угнетает аппетит и прием пищи, воздействуя на рецепторы гипоталамуса. В условиях ожирения физиологические эффекты лептина не проявляются, что связано с развитием лептинрезистентности. Лептинрезистентность, несмотря на повышенный уровень лептина, обусловливает дальнейший рост ожирения. Помимо регуляции энергетического баланса лептин способен активировать такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, Т-лимфоциты, а также стимулировать секрецию цитокинов в этих клетках (27). Следовательно, повышенная секреция лептина при ожирении способствует развитию воспалительной реакции.
Адипонектин в отличии от большинства других адипокинов оказывает протективное действие. Он синтезируется в основном жировыми клетками. Его функция заключается в снижении гликемии и внутриклеточного уровня триглицеридов. Эти эффекты обусловливают повышение чувствительности тканей к инсулину. При ожирении секреция адипонектина снижается, что ведет к ИР. На изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-κB (28), обязательного участника воспалительной реакции. Соответственно, снижение секреции адипонектина при ожирении ведет к уменьшению указанного угнетающего влияния на NF-κB и тем самым может способствовать воспалению.
В развитии воспалительной реакции также имеют значение свободные жирные кислоты (СЖК), уровень которых повышен при ожирении, ИР и СД-2. СЖК воздействуют на воспалительные киназы JNK и IKKβ и тем самым активируют фактор транскрипции NF-κB. У грызунов СЖК в мышечных клетках  активируют протеинкиназу С (ПК-С), которая также способствует активации NF-κB. Внутривенная инфузия липидов приводила у крыс к активации ПК-С,  IKKβ и NF-κB (29, 30). Следовательно, повышенный уровень СЖК способствует развитию воспалительной реакции, по-видимому, преимущественно за счет активации фактора транскрипции.

Пути развития ИР при воспалении 

В физиологических условиях инсулин связывается с рецептором клеточной мембраны. Структура последнего меняется, что ведет к активации тирозинкиназы, к аутофосфорилированию тирозина на внутриклеточном участке рецептора инсулина. К этим аутофосфорилированным местам присоединяются внутриклеточные адапторпротеины, в первую очередь, субстрат рецептора инсулина-1 (СРИ-1). При этом на специфических местах СРИ-1 фосфофорилируется тирозин, что активирует дальнейшие регуляторные сигнальные пути и в итоге приводит к реализации инсулинспецифических реакций.
Хотя молекулярные механизмы ИР вследствии воспалительных изменений жировой ткани в деталях не выяснены, ведущую роль следует отвести нарушениям внутриклеточного сигнального пути инсулина. Причем воспаление приводит различными путями к нарушению сигнального пути инсулина. 
Накопленные экспериментальные данные позволяют утверждать, что в развитии ИР при воспалении ведущую роль играют цитокины, в первую очередь ФНО-α и ИЛ-6, продукция которых повышена при ожирении и СД-2 как в адипоцитах, так  и макрофагах жировой ткани. Эти цитокины активируют внутриклеточную серинкиназу (31), которая индуцирует фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле СРИ-1. Фосфорилирование серина играет решающую роль в инактивации СРИ-1, препятствуя нормальному фосфорилированию тирозина как рецептора инсулина, так и СРИ-1. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается ИР. Имеются данные о том, что фосфорилирование серина способно приводить даже к саморазрушению молекулы СРИ-1. Связь между фосфорилированием серина СРИ-1 и развитием ИР и СД-2 убедительно продемонстрирована многими исследованиями (32). Фосфорилирование серина СРИ-1 лежит в основе механизма развития ИР не только при воздействии цитокинов, но и множества других, если не большинства факторов, снижающих чувствительность тканей к инсулину. 
ФНО-α кроме активации серинкиназы ослабляет действие инсулина также другими путями. ФНО-α  повышает уровень неэстерифицированных СЖК в сыворотке крови, что ведет к ИР во многих тканях  (33). В жировой ткани ФНО-α подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, меняет секрецию жировыми клетками адипонектина и ИЛ-6 (34). В гепатоцитах ФНО-α подавляет экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в оксидации жирных кислот, и, кроме того, повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот (34).
ФНО-α наиболее изученный из адипоцитокинов, который в самых различных экспериментальных условиях и при разных патологических процессах у людей вызывал ИР (35). Эффекты ИЛ-6 не столь однозначны. ИЛ-6, по-видимому, в зависимости от концентрации и локализации, играет либо патологическую, либо протективную роль.
Характерное для ожирения накопление триглицеридов в адипоцитах, повышение вне- и внутриклеточного уровня СЖК уже давно постулируется как фактор развития ИР (36). Реализуется этот эффект частично за счет активации ПК-С. ПК-С стимулирует серинкиназу, инактивирует СРИ-1 и таким путем ведет к ИР (37). Этот механизм убедительно доказывается тем, что у мышей без ПК-С не развивается индуцированная жиром ИР.
Примечательно, что внутриклеточные пути воспаления также могут способствовать развитию ИР. В частности, блокада IKKβ улучшала чувствительность тканей к инсулину, нарушенной ожирением (22). На основании этого было высказано предположение, что IKKβ/NF-κB играют роль в развитии ИР при воспалении (1). Этим же путем могут действовать СЖК. Они способны стимулировать воспалительные киназы IKKβ и  JNК, которые усиливают фосфорилирование серина СРИ-1 и, тем самым, подавляют внутриклеточный сигнальный путь инсулина (30, 38).
В развитии ИР при воспалительной реакции, сопровождающей ожирение, участвуют как адипоциты, перегруженные жиром, так и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. Оба вида клеток продуцируют в значительных количествах цитокины, обусловливающие развитие ИР. Кроме того, эти клетки секретируют хемокины, также участвующие в развитии ИР. В частности, у мышей с дефектом МСР-1, наиболее значимого хемокина, ИР при кормлении высококалорийной пищей не развивается (39).
В последние годы все большее распространение находит представление о патогенетической близости ИР и воспалительной реакции. Как показано выше, ИР и воспаление вызываются весьма близкими, порой идентичными изменениями регуляторных механизмов. Ожирение сопровождается воспалительными изменениями жировой ткани, а также ведет к ИР и другим признакам МС, порой  к СД-2. Жировые клетки при висцеральном ожирении продуцируют различные гормоноподобные субстанции, цитокины, хемокины, которые способствуют  как развитию ИР, так и воспаления,  а также дальнейшему накоплению жира в адипоцитах. При этом ИР благоприятствует развитию воспалительной реакции, а последняя сопровождается изменениями, которые приводят к ИР. Создается порочный замкнутый круг: воспаление – ИР – ожирение – воспаление. В ряде обзоров была предпринята попытка дифференцировать первичность и вторичность ИР и воспалительной реакции. С нашей точки зрения это деление весьма условно и носит скорее дидактический характер. Каузальную детерминированность в цепи патологических реакций: воспаление – ИР – ожирение – воспаление на нынешнем этапе развития науки определить не представляется возможным.  

Влияние терапевтических средств на воспалительный процесс при ожирении

Патогенетическая роль воспалительной реакции при ИР, ожирения, МС, СД-2 обусловливает интерес к поиску лечебных средств воздействия на нее. Многие ныне применяющиеся при МС и СД-2 лечебные методики и препараты обладают противоспалительными эффектами, или, по крайней мере, уменьшают лабораторные параметры воспаления. Имеет ли это терапевтическое значение, или же является только побочным, плейотропным (желательным) эффектом сказать сложно.

Изменение образа жизни. Эпидемиологические исследования показывают, что физическая бездеятельность у здоровых людей сопровождается субклиническим системным воспалением (40, 41). Каузальная связь из подобных исследований не доказывается. Однако длительное наблюдение лиц, регулярно занимавшихся спортом, показало снижения уровня СРБ в крови (42). В эксперименте показано, что физическая активность оказывает противоспалительное действие и снижает уровень цитокинов (43). Аналогичные сдвиги наблюдаются и у людей. Регулярная физическая активность в течении 5 месяцев у женщин с ожирением приводила к снижению уровня ФНО-α  в крови и торможению рецепторов ФНО-α 1 и 2 (44). Однако данных о противоспалительном влиянии физической активности довольно мало. Больше известно о влиянии снижения веса. Исследование 316 взрослых людей в течение 18 месяцев, которые с помощью диетических ограничений и регулярной физической деятельности снизили вес в среднем на 5,1 кг, показало снижение СРБ на 3% и уровня ИЛ-6 на 11% (45). В другом исследовании у  120 женщин с ожирением при снижении исходного веса на 14,7% найдено достоверное уменьшение уровня СРБ в крови на 34%, ИЛ-6 – на 33% (46). У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и МС снижение веса приводило к понижению уровня ИЛ-1, ФНО-α, повышению уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 (47). Эти данные обосновывают гипотезу, что снижение массы жировой ткани ведет к уменьшению воспалительной реакции. Подкрепляется эта гипотеза также данными использования для лечения ожирения хирургических методов – желудочно-кишечного шунтирования или бандажирование желудка – при которых вес тела снижался на 30%. Спустя 6 месяцев после операции желудочно-кишечного шунтирования уровень ИЛ-6 снижается на 59% (48). Спустя год после бандажирования желудка уровень СРБ снизился на 70% без изменения ИЛ-6 (49). Указанные хирургические вмешательства преимущественно уменьшают массу висцерального жира. Примечательно, что липидосакция подкожного жира не влияла на СРБ, ФНО-α, ИЛ-6, адипонектин, равно как не меняла  ИР (50). Эти данные еще раз подчеркивают ведущее значение висцерального жира в развитии воспалительного процесса .
Совокупность представленных результатов исследований убедительно доказывает повышение чувствительности тканей к инсулину и снижение параметров воспаления при изменении образа жизни, сопровождающегося уменьшением ожирения. Проблема заключается в том, что у большинства больных достигается лишь временное снижение веса. Возврат к привычному образу жизни ведет не только к восстановлению изначального веса, но и к  возврату прежних параметров воспаления (51). Тем самым еще раз подтверждается предположение, что ожирение и связанные с ним метаболические сдвиги ответственны за развитие воспалительной реакции. 

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (О-3пнжк). Еще в 1987 г. было показано, что рыбий жир с высоким содержанием О-3пнжк способен предупреждать индуцированную диетой ИР у крыс (52). Позднее была продемонстрирована связь между благоприятными эффектами О-3пнжк и противовоспалительным действием. Последнее проявлялось как при системных воспалительных процессах, так и при ожирении. Оказалось, что О-3пнжк оказывают противоспалительное действие при таких хронических воспалительных заболеваниях, как ревматоидный артрит (53) и болезнь Крона (54). Применение О-3пнжк при ожирении приводило к уменьшению содержания в крови провоспалительных цитокинов и маркеров острой фазы воспаления (55, 56). Есть все основания полагать, что О-3пнжк улучшают метаболический статус и оказывают противоспалительное действие, влияя на макрофаги и адипоциты. У диабетических мышей с ожирением линии db/db включение О-3пнжк в пищу предупреждало экспрессию воспалительных генов и инфильтрацию жировой ткани макрофагами (57). Несмотря на достоверное повышение веса О-3пнжк предотвращали индуцированное диетой развитие воспалительной реакции в жировой ткани, включая экспрессию поверхностного маркера СD68 в макрофагах, МСР-1 и липолисахаридного рецептора СD14 (57). В этой серии исследований также продемонстрировано повышение секреции адипонектина и уменьшение триглицеридемии под влиянием О-3пнжк.
Противовоспалительное действие О-3пнжк также обусловлено угнетением секреции лейкотриенов и простагландинов (58, 59). Подавление функциональной активности моноцитов под влиянием О-3пнжк (60) может быть одним из факторов, уменьшающих инфильтрацию жировой ткани макрофагами. Наконец, О-3пнжк идентифицированы как предшественник недавно открытых двух семейств липидных противовоспалительных медиаторов – резолвина и протектина (61). Кроме того, О-3пнжк способны связываться с РРАRγ (62), что также может служить объяснением их противоспалительного действия (63, 64). Действие О-3пнжк на РРАRγ может быть также опосредовано описанным выше повышением секреции адипонектина (64).

Глитазоны - высокоэффективные антидиабетические препараты, реализующие терапевтический эффект путем связывания с РРАRγ ядра клетки и активации этого рецептора. Наиболее значимым следствием этих эффектов является увеличение экспрессии рецепторов инсулина на клеточной мембране и числа транспортеров глюкозы ГЛУТ4. В результате улучшается действие инсулина, уменьшается ИР, усвоение глюкозы периферическими тканями повышается, продукция глюкозы в печени уменьшается.
Лиганды РРАRγ, связываясь с рецептором, способствуют экспресии генов, стимулирующих дифференцировку преадипоцитов в зрелые жировые клетки. Тем самым они ведут к активации депонирования липидов, и соответственно, к уменьшению уровня циркулирующих СЖК. Под действием глитазонов уменьшается глюкозоиндуцированная ингибиция тирозинкиназы, что также является одним из механизмов повышения чувствительности тканей к инсулину.
РРАRγ преимущественно локализуются в скелетной мускулатуре, жировых и печеночных клетках. В свете обсуждаемой проблемы существенно, что РРАRγ представлены также в эндотелиальных клетках, макрофагах и других иммунных клетках. Глитазоны угнетают пролиферацию и миграцию этих клеток, подавляют экспрессию цитокинов, NF-κB, что определяет противоспалительное действие этих субстанций (65). Оказалось, что глитазоны также проявляют противовоспалительное действие без участия РРАRγ, активируя рецепторы глюкокортикоидов (66). 
Ряд других рецепторов клеточного ядра, включая РРАRα, РРАRδ и печеночный Х рецептор также обладают противовоспалительным свойством и могут быть вовлечены в лечебное влияние глитазонов на метаболические и кардиоваскулярные нарушения (67, 68), хотя достоверного улучшения гипергликемии при применении агонистов этих факторов транскрипции не обнаружено. 
Глитазоны тормозят клеточные эффекты ФНО-α и уменьшают уровень свободных радикалов кислорода. Они также стимулируют секрецию адипонектина, который уменьшает ИР и ассоциируется с противоспалительным эффектом (69). 
Таким образом, глитазоны обладают выраженным противовоспалительным действием, которое реализуется весьма различными путями. Клиническая эффективность глитазонов может зависить как от их противовоспалительного действия, так и от классического воздействия на регуляцию углеводного и жирового обмена (70). Совокупность эффектов улучшает ИР, способствует обратному развитию атеросклеротических бляшек и уменьшает риск ССЗ (71).

Метформин. Как в экспериментальных, так и клинических исследованиях продемонстрировано противовоспалительное действие этого одного из наиболее широко применяемых антидиабетических препаратов. У лиц с ИР при умеренной степени выраженности МС 16 недельное лечение метформином достоверно снижало уровень СРБ и ИЛ-6, но не ФНО-α (72). Существенно, что противоспалительный эффект метформина был независимым от влияния на гипергликемию. У женщин с полицистным овариальным синдромом, часто сочетающимся с СД-2, применение метформина (6 месяцев, 850 мг 2 раза в день) снижало уровень лейкоцитов в крови и СРБ (73). При СД-2, сочетающимся с ожирением, 12-недельное лечение метформином снижало уровень ИАП-1 и васкулярного эндотелиального фактора роста (74), причем независимо от динамики индекса массы тела и параметров метаболизма углеводов.
В эксперименте найдено, что метформин дозозависимо угнетает активацию фактора транскрипции NF-κB, активность IKKβ-киназы и экспресию адгезивных молекул МСР-1, индуцированных ФНО-α. В этой  же серии исследований наблюдалась активация АМФ-зависимой протеинкиназы, которая играет центральную роль в регуляции энергетического гомеостаза и метаболического стресса и реализует свое действие путем угнетения NF-κB (75). Авторы пришли к заключению, что метформин проявляет свое противовоспалительное действие за счет угнетения факторов транскрипции. Причем решающую роль в этом эффекте они отводят ингибированию активности АТФ-зависимой протеинкиназы и считают перспективным целенаправленный поиск субстанций, обладающих подобным эффектом.

Производные сульфонилмочевины. В сравнении с глитазонами и метформином они в меньшей степени влияют на показатели воспалительной реакции. При непосредственном сравнении метформина и глибенкламида (76) последний достоверно меньше снижал уровень СРБ. 8-недельное лечение глитазоном и фенофибратом достоверно повышало в крови содержание адипонектина и снижало секрецию резистина, в то время, как в группе больных, получавших глибенкламид в комбинации с аторвастатином изменение секреции этих адипокинов было недостоверным (77). При сравнении двух производных сульфонилмочевины: глибенкламида и глимепирида, установлено, что лишь последний достоверно снижает уровень ФНО-α, ИЛ-6 и СРБ (78). Следует отметить, что во всех указанных выше работах наблюдавшиеся группы больных СД-2 были малочисленными (менее 25 пациентов). Тем не менее можно утверждать, что производные сульфонилмочевины, реализующие свой лечебный эффект путем стимуляции секреции инсулина β-клетками, обладают определенным противоспалительным действием, хотя и не столь выраженным, как глитазоны и метформин.

Статины – группа медикаментов, использующихся для лечения гиперхолестеринемии, в том числе у больных с МС и СД-2. Хотя они не оказывают действия на гликемию или ИР в рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировано снижение уровня СРБ и цитокинов (79). Использующиеся в клинике статины уменьшают активность NF-κB, что коррелирует со снижением экспресии протромботических и воспалительных цитокинов (95). Непосредственное сравнение эффектов симвастатина и метформина показало в равной степени выраженное противоспалительное действие при различном влиянии на углеводный и жировой обмен (72). Можно заключить, что противовоспалительное действие статинов и метформина в значительной степени реализуется независимо от их действия на метаболизм. Аналогичные данные получены при сравнении розувастатина и метформина: оба препарата  при МС в равной степени снижали уровень ИЛ-6, ФНО-α и показатели оксидативного стресса (80). Интересно, что при добавлении к статину препарата эцитимибе – ингибитора абсорпции холестерола в кишечнике – снижается в большей степени не только уровень липопротеидов низкой плотности, но и уровень СРБ (81). Так как нет данных, указывающих на противовоспалительное действие эцитимибе, то можно предположить, что снижение СРБ обусловлено улучшением метаболизма липидов.

С тех пор как показано, что ФНО-α в рамках воспаления может индуцировать ИР, ведутся исследования вопроса: может ли блокада ФНО-α улучшать чувствительность тканей к инсулину. При ряде воспалительных заболеваний, особенно связанных с аутоиммуноагрессией (ревматоидный артрит, хронические воспалительные заболевания кишечника), в клинической практике широко используются антитела к ФНО-α (инфликсимаб, этанерсепт, адалимумаб и др.). У части этих больных имеется также СД-2, что позволяет оценивать антидиабетическое действие блокады ФНО-α. Кроме того, проведены и специальные исследования влияния антител к ФНО-α на параметры воспаления и метаболизма у животных и людей. У крыс с индуцированной  высококалорийным питанием ИР инфликсимаб улучшает действие инсулина и ведет к уменьшению проявления стеатоза печени. Это показывает, что нейтрализация ФНО-α не только уменьшает в печени воспаление и стеатоз, но и сигнальный путь инсулина (82). Однако применение антител к ФНО-α у людей не влияет на ИР (83). При СД-2 и у лиц с ожирением применение инфликсимаба не меняло ИР (84). В плацебоконтролированных исследованиях 4-х недельное лечение антителами к ФНО-α не улучшало чувствительности к инсулину как при ожирении с СД-2 (85), так и при ожирении без СД-2 (83). Применение другого препарата антител к ФНО-α адалимумаба у лиц с активным ревматоидным артритом также не оказывало влияния на параметры ИР (86), несмотря на уменьшение системного воспаления (СРБ, ИЛ-6). Таким образом, применяемые ныне антитела к ФНО-α при явном эффективном влиянии на воспалительный процесс не меняют у людей чувствительность тканей к инсулину. С одной стороны это может быть связано с малым числом наблюдений. С другой стороны возможно, что ФНО-α отдельно взятый не имеет у людей столь большого значения. Так как у различных пациентов соотношение цитокинов и хемокинов может быть различным, то и эффект выключения изолированно одного из них также может быть весьма неоднородным. Если это предположение подтвердится, то нейтрализация цитокинов с лечебной целью должна быть индивидуализирована. 

Салацилаты/Аспирин. Противовоспалительное действие салицилатов обусловлено угнетением фактора транскрипции NF-κB (87). Высокие дозы аспирина (выше 7 г в день) улучшают толерантность к глюкозе, снижают натощаковый и постпрандиальный уровень сахара в крови, триглицеридемию, уровень СЖК (88). Эти изменения ассоциируются с уменьшением продукции глюкозы печеночными клетками и улучшением инсулинстимулированного клеточного усвоения глюкозы. Положительное действие высоких доз аспирина лимитируется его токсическими эффектами, особенно в отношении желудочно-кишечного тракта. Новая группа препаратов - неацитилированные салицилаты - имеют меньше побочных эффектов при сохранении эффекта ингибирования NF-κB  путем прямого подавления IKKβ (89). Они не вызывают столь частые и длительные кровотечения. Начаты исследования этих противовоспалительных препаратов при СД-2.

Антагонист ИЛ-1 рецептора. Содержание ИЛ-1 рецептора в крови повышено при ожирении и коррелирует с индексом массы тела и ИР. Количество этого рецептора  повышено в висцеральном жире у лиц с ожирением (90). Лечение СД-2 рекомбинантом человеческого ИЛ-1 рецептора снижало гипергликемию, что еще раз подчеркивает роль воспаления в патогенезе ИР и СД-2 (91). 

Улучшение углеводного обмена под влиянием салицилатов и антагонистов ИЛ-1 рецептора является неоспоримым доказательством того, что лечебная тактика, предусматривающая противовоспалительное действие, может эффективно использоваться для терапии ИР и гипергликемических состояний.
Представленные выше данные свидетельствуют о противовоспалительном действии различных лечебных факторов и препаратов. Для ряда из них противовоспалительный эффект следует признать специфичным, так как он реализуется вне зависимости от изменений параметров метаболизма. Также играет роль улучшение углеводного и жирового обмена. Производные сульфонилмочевины и эцитимибе уменьшают воспалительную реакцию, по-видимому, путем улучшения углеводного или жирового обмена соответственно. Возможность уменьшения воспаления за счет нормализации метаболических процессов наглядно демонстрируется эффектом инсулинтерапии. Оказалось, что последняя у больных СД-2 приводит к снижению уровня ФНО-α, ИЛ-6, СРБ, RANTES, MCP-1 (92, 93). Прямое противовоспалительное действие инсулина маловероятно. Наблюдаемая при ИР гиперинсулинемия сопровождается воспалительной реакцией жировой ткани. Применение с лечебной целью инсулина приводит к более высоким концентрациям этого гормона в крови и тканях в сравнении с состоянием ИР, что однако не усиливает воспаление, а, наоборот, за счет улучшения углеводного обмена, уменьшает его.

Заключение

Жизнеспособность млекопитающих определяется их способностью запасать энергетические субстанции и противостоять внедрению инфекции. Эволюция обеспечила животный мир соответствующими механизмами. Неудивительно, что обеспечение столь различных, но в то же время жизненно важных процессов, включает единые регуляторные системы. При патологических сдвигах мы наблюдаем схожие изменения в клетках энергетического депо и иммунной системы. Соответственно, лечебные мероприятия неминуемо вызывают параллельные сдвиги в обеих системах. Мы обсудили больше возможность управления энергетических сдвигов путем воздействия на параметры воспаления. Однако правомочно и противоположное: воздействие на энергетический баланс с целью лечения воспаления. Рациональное зерно во множестве предложенных в различное время диет при том или ином воспалительном заболевании несомненно есть. В этом же аспекте можно обсуждать известный факт отказа от приема пищи животными при заболевании.
В последние годы в экспериментальных исследованиях накоплено много данных, указывающих на то, что провоспалительные цитокины, адипоцитокины и факторы транскрипции решающим образом вовлечены в патогенез ИР. Эта интригующая гипотеза подтверждается рядом клинических наблюдений у больных МС и СД-2, у которых ИР коррелирует со статусом хронического слабо выраженного воспаления. Основываясь на результатах этих исследований начат поиск методов воздействия на ИР путем влияния на воспаление. Первые результаты явно обнадеживают и показывают, что субстанции с противовоспалительным действием улучшают чувствительность тканей к инсулину и перспективны для лечения МС и СД-2.

Литература

1.    Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 2006; 116: 1793-1801.
2.    Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance. Mol Med. 2008; 14(3-4): 222-231.
3.    Cave MC, Hurt RT, Frazier TH, et al. Obesity, inflammation, and the potential application of pharmaconutrition. Nutr Clin Pract. 2008; 23(1): 16-34
4.    Ebstein W. Zur therapie des Diabetes mellitus, insbesondere uber die Anwendung des salicylsauren Natron bei demselben. Berliner Klinische Wochenschrift. 1876; 13: 337-340.
5.    Williamson RT. On the treatment of glucosuria and diabetes mellitus with sodium salicylate. Br Med J. 1901; 1: 760-762.
6.    Reid J, Macdougall AI, Andrews MM. On the efficacy of salicylate in treatingdiabetes mellitus. Br Med J. 1957; 2: 1071-1074.
7.    Baron SH. Salicylates as hypoglycemic agents. Diabetes Care. 1982; 5: 64-71.
8.    Yuan M. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of IKKβ. Science. 2001; 293: 1673-1677.
9.    Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993; 259: 87-91.
10.    Cavalot F, Massucco P, Perna P, et al. White blood cell counts is positively correlated with albumin excretion rate in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25(12): 2354-2355.
11.    Veronelli A, Laneri M, Ranieri R, et al. White blood cells in obesity and diabetes: effects ofr weight loss and normalisation of glucose metsbolism. Diabetes Care.2004, 27(10): 2501-2502.
12.    Chen LK, Lin MH, Chen ZJ, et al. Association of insulin resistance and hematologic parameters: study of a middle-aged and elderly Chinese population in Taiwan. J Chin Med Assoc. 2006; 69(6): 248-253.
13.    Zulet MA, Puchau B, Navarro C, et al. Inflammatory biomarkers : the link between obesity and associated pathlogies. Nutr Hosp. 2007; 22 (5): 511-527.
14.    Han TS, Sattar N, Williams K, et al. Prospective study of Cßreactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City diabetes study. Diabetes Care. 2002; 25: 2016-2021.
15.    Takebayashi K, Suetsugu M, Matsutomo R, et al. Correlation of high-sensitivity C-reactive protein and plasma fibrinogen with individual complications in patients with type 2 diabetes. South Med J. 2006; 99: 23-27.
16.    Steensberg A. The role of IL-6 in exercise-induced immune changes and metabolism. Exerc Immunol Rev. 2003; 9: 40 – 47.
17.    Pang S, Le Y. Role of resistin in inflammation and inflammation-related diseases. Cell Mol Immunol. 2006; 3: 29-34.
18.    Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin increases lipid accumulation and CD36 expression in human macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 351: 376-382.
19.    Jung HS, Park KH, Cho YM, et al. resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2006; 69: 76-85.
20.    Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J  Clin Invest. 2003; 112: 1796-1808.
21.    Curat CA, Wegner V, Sengenes C, et al. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin. Diabetologia. 2006; 49: 744-747.
22.    Arkan MC, Hevener AL, Greten FR, et al. IKK-beta links inflammation of obesity-related insulin resistance. Nat Med. 2005; 11: 191-198.
23.    Weisberg SP, Hunter D, Huber R, et al. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high fat feeding. J Clin Invest. 2006; 116: 115-124.
24.    Fernandez-Real J M, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rew. 2003; 24: 278 – 301.
25.    Hirosumi J, et al. A central role for JNK in obesity and insuline resistance. Nature. 2002; 420: 333-336.
26.    Cai D, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of LKK and NF-B. Nat Med. 2005; 11: 183-190. 
27.    Fantuzzi G, Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 996-1003.
28.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein , inhibits endothelial NF-kB signalling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2006; 120: 1296-1301.
29.    Griffin ME, et al. Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase C theta and alterations in the insulin signalling cascade. Diabetes. 1999; 48: 1270-1274.
30.    Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F, et al. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha. Diabetes. 2002; 51: 2005-2011.
31.    De Alvaro C, Teruel T, Hernandez R, Lorenzo M. Tumor necrosis factor alpha produced insulin resistance in sceletal muscle by activation of inhibitor kappaBkinase in ap38 MARK-deppendent manner. J Biol Chem. 2004; 279: 17070 – 17078.
32.    Granner DK, O`Brien RM. Molecular physiology and genetics of NIDDM. Diabetes Care. 1992; 15: 369-395.
33.    Ruan H, Lodisch H F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis faktor - . Cytokine Growth Faktor Rew. 2003; 14: 447 – 455.
34.    Ruan H, Miles P D, Ladd C M. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor-α: implications for insulin resistence. Diabetes. 2002; 51: 3176 – 3188.
35.    Judkin JS. Inflammation, obesity, and the metabolic syndrome. Horm Metab Res. 2007; 39 (10): 707-709.
36.    Boden G, Cheung P, Stein TP, et al. FFA cause hepatic insulin resistance by inhibiting insulin suppression of glycogenolysis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 283(1): E12-E19.
37.    Kim JK, Fillmore JJ, Sunshine MJ, et al. PKC-theta knockout mice are protected from fat-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2004; 114(6): 823-827.
38.    Gao Z, Zhang X, Zuberi A, et al. Inhibition of insulin sensitivity by free fatty acids requires activation of multiple serine kinases in 3T3-L1 adipocytes. Mol Endocrinol. 2004; 18(8): 2024-2034.
39.    Weisberg SP, et al. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding. J Clin Invest. 2006; 116: 115-124.
40.    Geffken DF, Gushman M, Burke GL, et al. Association between physikal activity and markers of inflammation in a healthy elderly population. Am J Epidemiol. 2001; 153: 242-250.
41.    Abramson JL, Vaccarino V. Relationship between physikal activity and inflammation among apparently healthy middle-aged older US adults. Arch Intern Med. 2002; 162: 1286-1292.
42.    Fallon KE, Fallon SK, Boston T. The acute phase response and exercise: court and field sports. Br J Sports Med. 2001; 35: 170-173.
43.    Starkie R, Ostrowski SR, Jauffred S, et al. Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-alpha production in humans. FASEB J. 2003; 17: 884-886.
44.    Tsukui S, Kanda T, Nara M, et al. Moderate-intensity regular exercise decrease serum tumor necrose factor-alpha and HdF1c levels in healthy women.  Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24: 1207-1211.
45.    Nicklas BJ, Ambrosius W, Messier SP, et al. Diet-induced weight loss, exercise, and chronic inflammation in older, obese adults: a randomized controlled clinical trial. Am J Clin Nutr. 2004; 79: 544-551.
46.    Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. Jama. 2003; 289: 1799-1804.
47.    De Mello VD, Kolehmainen M, Schwab U, et al. Effect of weight loss on cytokine messenger RNA expression in peripheral blood mononuclear cells of obese subjects with the metabolic syndrome. Metabolism. 2008; 57 (2): 192-199.
48.    Vendrell J, Broch M, Vilarassa N, et al. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationship in obesity. Obes Res. 2004; 12: 962-971.
49.    Laimer M, Ebenbichler CF, Kaser S, et al. Markers of chronic inflammation and obesity: a prospective study on the reversibility of this association  in middle-aged women undergoing weight loss by surgical intervention. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 659-662.
50.    Klein S, Fontana L, Young VL, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004; 350: 2549-2557. 
51.    Simpson RW, Shaw JE, Zimmer PZ. The prevention of type diabetes – lifestyle change or pharmacotherapy? A challenge for the 21st century. Diabetes Res Clin Pract. 2003; 59(3): 165-180.
52.    Storlien LH, Kraegen EW, Chisholm DJ, et al. Fish oil prevents insulin resistance induced by high-fat feeding in rats. Science. 1987; 237: 885-888
53.    Geusens P, Wouters C, Nijs J, et al. Long term effect of omega-3 fatty acid supplementation in active rheumatoid arthritis. A 12 month, double blind, controlled study. Arthritis Rheum. 1994; 37: 824-829.
54.    Beluzzi A, Brignola C, Campieri M, et al. Effect on enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn´s disease. N Engl J Med. 1996; 334: 1557-1560.
55.    Rallidis LS, Paschos G, Liakos GK, et al. Dietary a-linolenic acid and decreases C-reactive protein, serum amyloid A and interleukin 6 in dyslipidaemic patients. Atherosclerosis. 2003; 167: 237-242.
56.    Trebble T, Arden NK, Stroud MA, et al. Inhibition of tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 production by mononuclear cells following dietary fish-oil supplementation in healthy men and response to antioxidant co-supplementation. Br J Nutr. 2003; 90: 405-412.
57.    Todoric J, Loffler M, Huber J, et al. Adipose tissue inflammation induced by high-fat diet in obese diabetic moce is prevented by n-3 polyunsaturated fatty acids. Diabetologia. 2006; 112: 239-254.
58.    Coreyy EJ, Shih C, Cashman JR. Docosahexaenoic acid is a strong inhibitor of prostaglandin but not leukotriene biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA. 1983; 80: 3581-3584.
59.    Lee TH, Mencia-Huerta JM, Shih C, et al. Effects of exogenous arachidonic, eicosapentaenoic, and docosahexaenoic acids on the generation of 5-lipoxygenase pathway peoducts by ionophore-acnivated human neutrophils. J Clin Invest. 1984; 74: 1922-1933.
60.    Hughes DA. In vitro and in vivo effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on human monocyte function. Proc Nutr Soc. 1998; 57: 521-525.
61.    Bannenberg GL, Chiang N, Ariel A, et al. Molecular circuits of resolution: formation and actions of resolvins and protectins. J Immunol. 2005; 174: 4345-4355.
62.    Xu HE, Lambert MH, Montana VG, et al. Molecular recognition of fatty acids by peroxisome proliferator-activated receptors. Mol Cell. 1999; 3: 397-403.
63.    Lee CH, Chawla A, Urbiztondo N, et al. Transcriptional repression of atherogenic inflammation: modulation by PPAR. Science. 2003; 302: 453-457.
64.    Neschen S, Morino K, Rossbacher JC, et al. Fish oil regulates adiponectin secretion by a peroxisome proliferator-activated receptor-dependent mechanism in mice. Diabetes. 2006; 55: 924-928.
65.    Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med. 2004; 351: 1106-1118.
66.    Ialenti A, et al. Mechanism of the anti-inflammatory effect of thiazolidinediones: relationship with the glucocorticoid pathway. Mol Pharmacol. 2005; 67: 1620-1628.
67.    Glass CK, Ogawa S. Combinatorial roles of nuclear receptors in inflammationand immunity. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 44-55.
68.    Castrillo A, Tontonoz P. Nuclear receptors in macrophage biology: at the crossroads of lipid metabolism and inflammation. Annu Rev Cell Dev Biol. 2004, 20: 455-480.
69.    Goldstein BJ, Scalia R. Adiponectin: a novel adipokine linking adipocytes and vascular function. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2563-2568.
70.    Xiang AH, et al. Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes. 2006; 55: 517-522.
71.    Meisner F, et al. Effect of pioglitazone treatment  on plaque inflammation and collagen content in nondiabetic patients: date from randomized placebo-controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 845-850.
72.    Bullkao C, Ribeiro-Filho FF, Sanudo A, et al. Effects of simvastatin and metformin on inflammation and insulin resistance in individuals with mild metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs. 2007; 7: 219-224.
73.    Orio F, Manguso F, Di Biase S, et al. Metformin administration improves leukocyte count in women with polycystic ovary sindrome: a 6-month prospective study. Eur J Endjcrinol, 2007; 157: 69-73.
74.    Ersoy C, Kiyici S, Budak F, et al. The effect of metformin treatment on VEGF and PAI-1 levels in obese type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2008; 3: 256-265.
75.    Hannori Y, Suzuki K, Hattori S, et al. Metformin inhibits cytokine-induced nuclear factor kappaB activation via AMP-activated protein kinase activation in vascular endothelial cells. Hypertension. 2006; 47: 1183-1188.
76.    Akbar DH. Effect of metformin and sulfonylurea on C-reactive protein level in well-controlled type 2 diabetics with metabolic syndrome. Endocrine. 2003; 20: 215-218.
77.    Yin WH, Jen HL, Chen LW, et al. Differential effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands and sulfonylurea plus statin treatment in plasma concentrations of adipokines in type 2 diabetes with dyslipidemia. Diabetes Metab. 2006; 32: 229-235.
78.    Koshiba K, Nomura M, Nakaya Y, Ito S. Efficacy of glimepiride on insulin resistance, adipocytokines, and atherosclerosis. J Med Invest. 2006; 53: 87-94.
79.    Hanefeld M, Marx N, Pfutzner A, et al. Anti-inflammatory effects of pioglitazone and/or simvastatin in high cardiovascular risk patients with elevated high sensitivity C-reactive protein: the PIOSTAT Study. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 290-297.
80.    Gomez-Garcia A, Martinez TG, Ortega-Pierres LE, et al. Rosuvastatin and metformin decrease inflammation and oxidative stress in patients with hypertension and dyslipidemia. Rev Esp Cardiol, 2007, 60: 1242-1249.
81.    Kastelein JP, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008; 358(14): 1431-1443.
82.    Barbuio R, Milanski M, Bertolo MB, et al. Infliximab reverses steatosis amd improves insulin signal transduction in liver of rats fed a high-fat diet. J Endocrinol. 2007, 194: 539-550.
83.    Bernstein LE, Berry J, Kim S, et al. Effects of etanercept in patients with the metabolic syndrome. Arch Intern Med. 2006; 166: 902-908.
84.    Paquot N, Castillo MJ, Lefebvre PJ, et al. No increased insulin sensitivity after a single intravenous administration of a recombinant human tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein in obese insulin-resistant patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 1316-1319.
85.    Dominguez H, Storgaard H, Rask-Madsen C, et al. Metabolic and vascular effects of tumor necrosis factor-alpha blocade with etanercept in obese patients with type 2 diabetes. J Vasc Res. 2005; 42: 517-525.
86.    Rosenvinge A, Krogh-Madsen R, Baslund B. Insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis: effect of anti-TNFalpha therapy. Scand J Rheumatol. 2007; 36: 91-96.
87.    Yuan M, Konstantinopoulos N, Lee J, et al. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta. Science. 2001; 293: 1673-1677.
88.    Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2002; 109: 1321-1326.
89.    Yin MJ, Yamamoto Y, Gaynor RB. The anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the activity of I(kappa)B kinase-beta. Nature. 1998; 396: 77-80.
90.    Somm E, Cettour-Rose P, Aensio C, et al. Interleukin-1 receptor antsgonist is upregulated during diet-induced obesity and regulates insulin sensitivity in rodents. Diabetologia. 2006; 49: 387-393.
91.    Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2007 ; 356 : 1517-1526.
92.    Bogdanski P, Pupek-Musialik D, Dytfeld J, et al. Influence of insulin therapy on expression of chemokine receptor CCR5 and selected inflammatory markers in patients with type 2 diabetes mellitus. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 563-567.
93.    Dandona P, Chaudhuri A, Mohanty P, Ghanim H. Anti-inflammatory effects of insulin. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10: 511-517.

Метки: диабет, патогенез

Печать

Количество просмотров материалов
304776