Двойственная роль интерлейкина-6 в развитии инсулинрезистентности

Физиологическая роль инсулина в сохранении энергетического гомеостаза и клиническое значение последствий нарушения его действия определяют неослабевающий интерес врачей и исследователей к этому гормону. Снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинрезистентность (ИР) - до последнего времени считалось явлением патологическим, так как оно способствует развитию таких заболеваний как сахарный диабет 2-го типа (СД-2), метаболический синдром (МС), ожирение, атеросклероз. Одним из эффективных лечебных и профилактических мероприятий при этих заболеваниях являются физические упражнения, уменьшающие ИР. Однако более углубленное исследование влияния физической активности на эффекты инсулина выявило весьма неожиданные аспекты. Оказалось, что физическая активность ведет к снижению чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток, в то время как чувствительность к инсулину скелетных мышц, наоборот, повышается [79]. Причины противоположных сдвигов действия инсулина в разных тканях пока окончательно неясны и изучаются многими исследовательскими группами. На нынешнем этапе научных исследований можно заключить, что одним их ведущих факторов, определяющим различные эффекты инсулина в тканях организма, является интерлейкин-6 (ИЛ-6). В настоящем обзоре представлены данные исследований последних лет, посвященные роли ИЛ-6 в регуляции обменных процессов путем изменения чувствительности тканей к инсулину.

Биологическая роль ИЛ-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, усиление гемопоэза). Наряду с этим также известно угнетающее действие ИЛ-6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [68]. При воспалении, травмах, гипоксии, воздействии бактериальных эндотоксинов ИЛ-6 синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, меньше фибробластами, эндотелиальными клетками [4, 46]. При острых воспалительных заболеваниях секреция ИЛ-6 максимально стимулирована и его концентрация в плазме крови может достигать значений 1000 пг/мл. У здоровых людей уровень ИЛ-6 в плазме крови колеблется в пределах 1-2 пг/мл. ИЛ-6, наряду с иммунными клетками, секретируется различными другими органами и тканями. Особенно неожиданным оказался факт его секреции жировой тканью, причем в достаточно больших количествах. Это в корне изменило бытовавшее представление о жировой ткани как об инертном хранилище энергетических субстанций. Оказалось, что жировая ткань метаболически весьма активна и вырабатывает более 30 регуляторных пептидов, так называемых адипокинов. Сложилось представление о жировой ткани как об эндокринном органе [1]. Причем жировая ткань является после иммунной системы является вторым по величине источником ИЛ-6 и продуцирует до 10-35% циркулирующего цитокина [65]. Большие колебания объясняются циркадианными изменениями: в обеденные часы секреция ИЛ-6 в жировой ткани составляла 15-25%, а вечером – 25-35% системного уровня. 
При ожирении, МС, СД-2, сопровождающихся воспалением жировой ткани, секреция ИЛ-6 повышается и его концентрация в крови возрастает, достигая значений 100 пг/мл [9, 36, 52, 55, 72]. Источником цитокина при этом являются не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. Причиной чрезмерной продукции ИЛ-6 может быть также типичная для воспаления жировой ткани гипертрофия адипоцитов. Известно, что гипертрофированные жировые клетки продуцируют больше цитокина, чем негипертрофированные [65]. При ожирении, МС и СД-2 степень повышения  уровня ИЛ-6 коррелирует с выраженностью ИР, измеряемой инсулинзависимым усвоением глюкозы [7]. Причем степень повышения концентрации ИЛ-6 в крови более весомый индикатор увеличения массы жировой ткани в организме по сравнению с выраженностью ИР [9]. Снижение веса при ожирении сопровождется уменьшением как продукции ИЛ-6, так и снижением его уровня в крови [13]. 
Мышечным клеткам также присуща функция секретировать ИЛ-6. Это послужило основанием отнести этот цитокин к «миокинам» [52], группе регуляторных субстанций, вырабатываемых мышечной тканью. Уровень продукции цитокина в мышцах в условиях физиологического покоя неизвестен. При физической активности секреция ИЛ-6 существенно возрастает [16, 49], достигая максимума спустя 1-3 часа после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [18], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 часа езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [53]. При экстремальной нагрузке, как напр. марафоне, концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [48]. Секреция ИЛ-6 мышечными клетками не зависит от их типа [29].
Таким образом, секреция ИЛ-6 умеренно повышена при активной деятельности скелетных мышц, про хроническом слабо выраженном воспалительном процессе, характерном для ожирения, МС, СД-2, и максимально стимулирована при острой выраженной воспалительной реакции, как, напр., сепсисе. Эти состояния сопровождаются различными сдвигами энергетического баланса и, соответственно, изменениями чувствительности тканей к инсулину. У лиц с повышенным уровнем ИЛ-6 велик риск развития СД-2 [20, 56]. Это, наряду с фактом повышенной выработки ИЛ-6 при состояниях, сопровождающихся уменьшением чувствительности тканей к инсулину, послужило основой классификации ИЛ-6 как фактора, вызывающего ИР. Наконец, о роли ИЛ-6 в развитие ИР свидетельствует то, что полиморфизм гена ИЛ-6 человека -174 G/C, локализованного в функциональном промоторном участке и транскрипционально стимулирующего образование цитокина, ассоциируется с нарушением действия инсулина и равитием СД-2 [19, 73].
Молекулярный механизм действия ИЛ-6 описан впервые в 1994 г [41]. ИЛ-6 является гликопротеином, состоящим из 184 аминокислот,  реализующим свое действие путем образования рецепторного комплекса на мембранах таргет-клеток. Рецепторный комплекс состоит из двух частей: специфического рецептора ИЛ-6 и неспецифического трансмембранного рецептора gp130. Последний ответственен за проведение сигнала внутрь клетки. gp130, в свою очередь, состоит из двух одинаковых субъединиц, которые образуют ложе для ИЛ-6-рецептора. gp130 не специфичен для ИЛ-6. Он также обеспечивает дальнейшее проведение сигналов внутрь клеток многих других цитокинов и встречается практически во всех видах клеток.
Имеется два вида специфического рецептора ИЛ-6: связанный с мембраной клеток (IL-6R) и растворимый, свободно циркулирующий в крови (sIL-6R). Оба эти рецептора активируются при присоединении ИЛ-6. Аффинность этих двух видов рецепторов довольно высокая (0,5 – 2,0 нМ) и практически одинакова [45]. gp130 распознает растворимый рецептор sIL-6R, включает его в свое ложе, активируется и обеспечивает проведение сигнала ИЛ-6 внутрь клетки. Нет данных, которые указывали бы на различия в степени активации gp130 в зависимости от связывания с IL-6R или с sIL-6R. gp130 функционально и пространственно ассоциирован с янус-транскиназами (JAK1, JAK2, Tyk2). В результате формирования рецепторного комплекса ИЛ-6 (IL-6R/gp130 или sIL-6R/gp130) янус-тирозинкиназы активируются, что способствует фосфорилированию gp130. Фосфорилирование gp130 является решающим звеном в передаче сигнала ИЛ-6 внутрь клетки. К фосфорилированному gp130 присоединяется фактор транскрипции STAT-3 (signal transducer and activator of transcription), по одной молекуле к каждой из субъединиц gp130. В результате в составе STAT-3 фосфорилируется тирозин, что способствует образованию димера, состоящего из двух молекул STAT-3.  Этот димер транслоцируется в ядро клетки и, согласно последовательности аминокислот и нуклеотидов, связывается с генами, индуцируя продукцию различных субстанций, напр., в печени – С-реактивного белка [66]. Одной из этих субстанций является  suppresor of cytokine signalling  (SOCS-3), обеспечивающий обратную связь к ИЛ-6-сигнальному пути. Представленный молекулярный внутриклеточный путь ответственен за большинство биологических эффектов ИЛ-6. Кроме того, ИЛ-6 реализует частично свои влияния за счет активации Ras/Raf/MAPK–каскада [33]. Регуляция образования gp130 довольно сложна и до конца не выяснена. Однако именно она может иметь наибольшее значение для биологических эффектов ИЛ-6 и их регуляции в зависимости от особенной тканей при локальном или системном увеличении уровня ИЛ-6. Следует отметить, что описанный сигнальный путь ИЛ-6 обнаружен во всех трех типах клеток, имеющих ведущее физиологическое значение для энергетического баланса организма: печени, жировой ткани, скелетных мышц [35, 58, 77]. Имеются указания на то, что печеночные клетки по разному реагируют на IL-6R/gp130 или sIL-6R/gp130 [33].
Как влияет ИЛ-6 на инсулиновый сигнал? В культуре жировых, а также печеночных клеток человека и животных показано угнетающее влияние ИЛ-6 на действие инсулина [58, 62]. При длительной экспозиции ИЛ-6 ведет в адипоцитах к подавлению образования субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) и трансмембранного транспортера глюкозы GLUT-4, что проявляется в уменьшении инсулинстимулированного усвоения глюкозы [58, 63]. Кроме того, в жировых клетках ИЛ-6 подавляет транскрипциональную активность генов таких субстанций как IRS-1, GLUT-4, адипонектин, в то же время активирует экспрессию ряда цитокинов, в том числе ФНО-α [15, 39, 58]. Угнетение образования адипонектина может быть одним из механизмов реализации тормозного влияния ИЛ-6 на инсулиновый сигнальный путь. Физиологическое значение адипонектина, как известно, заключается в повышении чувствительности тканей к инсулину и в повышении толерантности к глюкозе (2). ФНО-α  - цитокин с выраженным инсулинугнетающим действием (21, 32, 59). Стимуляция его секреции также может быть механизмом уменьшения чувствительности тканей к инсулина под действием ИЛ-6.
В клетках печени ИЛ-6 способствует высвобождению глюкозы, стимуляции расщепления гликогена за счет активации гликогенфосфорилазы  и торможению инсулинзависимого синтеза гликогена [37, 62]. Молекулярный механизм угнетающего влияния ИЛ-6 на  действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3, который ретроградно ответственен за сигнальный путь цитокина [66]. SOSC-3 может связываться и угнетать активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1 и препятствовать проведению инсулинового сигнала [57, 63]. 
Таким образом, добавление ИЛ-6 к культуре жировых и печеночных клеток угнетает в них действие инсулина. При исследованиях Knockout-модели мышей без этого цитокина, наоборот, найдено, что этот цитокин необходим для реализации инсулиновых эффектов. В условиях отсутствия ИЛ-6 существенно повышался вес животных и особенно (на 50-60%) количество жира [74]. Базальный уровень глюкозы у них был повышен, а усвояемость глюкозы нарушена, что свидетельствует о развитии ИР на системном уровне. Примечательно, что мыши без ИЛ-6 не способны к длительным физическим нагрузкам, а усвоение кислорода во время тренировки у них ниже, чем в контроле. Это указывает на уменьшение оксидации жирных кислот в процессе получения энергии организмом [14]. Мыши без ИЛ-6 при старении становятся тучными и инсулинрезистентными. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости наличия ИЛ-6 для обеспечения чувствительности организма к инсулину и метаболизации энергетических субстанций.
Противоречивые результаты получены также при изучении действия ИЛ-6 на чувствительность тканей к инсулину на системном уровне. При введении ИЛ-6 человеку или грызунам найдено как улучшение, так и отсутствие эффекта или же ухудшение действия инсулина на уровне целого организма [11, 35, 37, 44, 55 ]. В качестве причин такой противоречивости дискутируются различие эффектов одноразового, кратковременного введения и постоянного повышения уровня цитокина в крови, oсобенности его действия in vivo и in vitro, различие моделей животных и человека [25, 38, 51]. Наконец, метаболические эффекты ИЛ-6 могут зависеть от степени повышения его секреции. Если умеренное повышение уровня ИЛ-6 скорее способствует ожирению, то генерализованное увеличение продукции ИЛ-6 ведет к кахексии [69]. 
Одной из причин противоположных результатов действия ИЛ-6 на инсулиновый сигнальный путь могут быть особенности эффектов цитокина в мышечной ткани. Если в печеночных и жировых клетках ИЛ-6 способствует развитию инсулинрезистентности, то в мышечных он, наоборот, усиливает эффекты инсулина. Еще в 1987 г. было установлено, что ИЛ-6 в мышечных клетках стимулирует усвоение глюкозы [40]. Эти результаты недавно были подтверждены при кратковременной обработке этим цитокином  изолированных клеток скелетных мышц, что приводило в них примерно к 20%-му повышению усвоения глюкозы [79]. Кроме того показано, что в присутствии ИЛ-6 улучшается действие инсулина на изолированные мышечные клетки: стимулируется усвоение глюкозы [5, 11, 18] и синтез гликогена [77]. ИЛ-6 также усиливал в изолированных мышечных клетках человека синтез гликогена и оксидацию глюкозы в опытах без добавлениея инсулина [24]. Следовательно, в клетках скелетных мышц ИЛ-6 повышает усвоение глюкозы как непосредственно, действуя подобно инсулину, так и усиливая действие инсулина. Усиление образования ИЛ-6 при мышечной активности, стимулируя инсулиновые эффекты, надо полагать, является фактором обеспечения энергетическими субстратами работающих скелетных мышц. Одновременное угнетение чувствительности печеночных и жировых клеток к инсулину активирует высвобождение носителей энергии – глюкозы и липидов. Этот эффект, по-видимому, реализуется не только путем снижения чувствительности клеток к инсулину, но и за счет непосредственного влияния цитокина на соответствующие внутриклеточные энзимы. В частности показано, что в жировых клетках in vivo и in vitro ИЛ-6 проявляет липолитический эффект, усиливает оксидацию жира, а также стимулирует секрецию и активность липопротеинлипазы [26, 42, 70]. Эта активация жирового обмена не зависит от липолитического эффекта таких гормонов как адреналин или кортизол.
Ведущая роль в адаптации организма к возросшей потребности в энергии принадлежит АМФ-киназе, которая активируется в результате повышения отношения АМФ/АТФ при сократительной деятельности мышц (27, 60). Именно с активацией АМФ-киназы ассоциируется влияние ИЛ-6 на усвоение глюкозы мышечными клетками [5, 11, 34, 78]. АМФ-киназа не только участвует в усвоении глюкозы клетками, но и способствует новообразованию в них митохондрий [60, 80]. Последнее свидетельствует об усилении метаболизма, повышении утилизации глюкозы с высвобождением энергии. Кроме того, АМФ-киназа усиливает метаболизм липидов. Путем угнетения ацетил-коэнзима А карбоксилазы (АКК) активированная АМФ-киназа способствует оксидации жирных кислот при одновременном угнетении их синтеза [60]. В Кnockout-модели мышей, в условиях отсутствия ИЛ-6 в организме, уменьшена стимулированная тренировкой активация АМФ-киназы (хотя она и не блокирована полностью), что указывает на роль ИЛ-6 в активации АМФ-киназы [34]. Введение ИЛ-6 мышам ведет к быстрому фосфорилированию АМФ-киназы и АКК в мышцах и печени [22]. Аналогичные результаты получены в опытах с изолированными скелетными мышцами [34]. Следовательно, внутриклеточная регуляция метаболических процессов ИЛ-6 может осуществляться за счет активации АМФ-киназы, которая представлена практически во всех видах клеток организма. Кроме того, усвоение энергетических субстратов может стимулироваться ИЛ-6 путем активации киназы Akt/PKB, являющейся ключевой во внутриклеточном сигнальном пути инсулина. Оказалось, что ИЛ-6 активирует киназу Akt/PKB даже в отсутствии инсулина [10, 77]. 
Важно отметить, что повышение секреции ИЛ-6 при физической активности в первую очередь зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [18, 29, 67]. С этими данными согласуется установленное уменьшение секреции ИЛ-6 при введении глюкозы в период физических упражнений [17]. Следовательно, уровень секреция цитокина при сократительной деятельности скелетных мышц определяется доступностью энергоносителей. По-видимому, дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6. Повышенный уровень цитокина способствует в печени и жировой ткани высвобождению энергетических субстанций и их усвоению мышцами. Причем эффекты ИЛ-6 могут реализовываться без участия других регуляторных систем. Введение ИЛ-6 в течение трех часов здоровым добровольцам повышало липолиз, оксидацию жирных кислот без изменения концентрации в крови адреналина, инсулина или глюкагона [71]. ФНО-α также не участвует в регуляции этих процессов, так как его секреция при физической активности не меняется [79]. 
Представленные выше данные указывают на то, что одной из функций ИЛ-6 является канализация энергетических потоков с целью обеспечения возросших энергетических потребностей при мышечной работе. Повышение секреции ИЛ-6 обеспечивает физическую активность, способствуя выделению глюкозы из печени и жирных кислот из адипоцитов и их усвоению и окислению в клетках скелетной мускулатуры. ИЛ-6 способствует также долгосрочной адаптации к физическим нагрузкам, которая заключается в новообразовании митохондрий и изменении состава мышечных волокон. На основании подобных сдвигов было высказано предположение, что именно ИЛ-6 является уже давно постулированным гипотетическим «фактором тренировки» [79]. В связи с этим весьма привлекает представление об ИЛ-6 как факторе, способствующем обеспечению энергетическими субстанциями не только скелетных мышц, но и других функционально активных органов и тканей. Данных, свидетельствующих в пользу этой гипотезы, мы не имеем.
Есть все основания полагать, что ИЛ-6 реализует свои метаболические эффекты, непосредственно активируя соответствующие энзиматические комплексы, однако, несомненно, что этот цитокин реализует их и опосредовано, меняя чувствительность клеток к инсулину. В клетках печени и адипоцитах она ухудшается, а в мышечных клетках при физической активности чувствительность к инсулину улучшается. Подобная направленность метаболических сдвигов продемонстрирована не только у здоровых, но и у больных с умеренным ожирением и легкой формой СД-2. При ежедневной 50-минутной физической нагрузке (70% максимального потребления кислорода) в течение 7 дней у больных СД-2 установлено достоверное повышение чувствительности к инсулину периферических тканей (определяющееся практически скелетными мышцами), но не печени [80]. 
На основании противоположных сдвигов в регуляции энергетического обмена нами обосновывается представление о физиологической ИР. Мы предлагаем термин «физиологическая инсулинрезистентность» для обозначения снижения чувствительности к инсулину жировых и печеночных клеток при одновременной нормальной (или даже повышенной) чувствительности к инсулину мышечных клеток, по крайней мере в условиях физической активности организма. Термин «патологическая инсулинрезистентность»  соответсвенно обозначает снижение чувствительности к инсулину как жировых и печеночных, так и мышечных клеток. Имеет ли место физиологическая ИР при других, кроме физической деятельности, состояниях, остается неясным. Спекулятивно можно предположить, что активация иммунной системы при остром воспалительном процессе, сопровождающееся повышенной потребностью в энергии, аналогичным образом способствует развитию ИР в печеночных и жировых клетках, но усиливает действие инсулина в иммунокомпетентных клетках.
Из всех известных субстанций, регулирующих чувствительность тканей к инсулину, именно ИЛ-6 является наиболее вероятным кандидатом на роль фактора, определяющего развитие физиологической ИР. Принятие положения о наличии физиологической и патологической ИР по новому представляет значение первичности снижения чувствительности организма к инсулину в развитии таких заболеваний как ожирение, МС, СД-2, артериосклероз и ставит вопрос о способах терапевтического стимулирования чувствительности к инсулину организма еще до развития указанных болезней. 
Почему при примерно равном повышении уровня ИЛ-6 в крови при мышечной деятельности  он способствует повышению чувствительности мышечных клеток к инсулину, а при воспалении – ее угнетению? Противоположные воздействия ИЛ-6 на ИР могут быть обусловлены различиями эффектов острого и хронического повышения секреции цитокина. Однократная обработка культуры мышечных клеток или разовое введение мышам раствора ИЛ-6 повышало усвоение глюкозы и чувствительность к инсулина как клеток скелетной мускулатуры, так и целого организма, а хроническая экспозиция цитокином вызывала ИР на клеточном и на системном уровне [31, 47]. Развитие ИР в этих опытах было обусловлено уменьшением транслокации GLUT-4 на мембрану и ингибированием активности IRS-1 [47]. Умеренное относительно постоянное повышение секреции ИЛ-6 при хроническом воспалении жировой ткани, характерное для ожирения и связанных с ним таких заболеваний как МС и СД-2 ведет к развитию ИР, а эпизодическое увеличение образования цитокина на примерно таком же уровне при мышечной деятельности является скорее показателем потребности в энергии и путем активации АМФ-киназы способствует липолизу, гликогенолизу, оксидации жирных кислот и утилизации глюкозы [30]. Показано, что ИЛ-6 стимулирует оксидацию жирных кислот как в адипоцитах, так и в мышечных клетках [54]. Эти данные приводят к заключению, что ИЛ-6 является фактором липолитическим и обладает потенциалом снижать содержание жира в организме. Действительно, введение СNTF (ciliary neurotrophic factor), цитокина семейства ИЛ-6, лиганда рецептора gp130, эффективно снижало вес тела, уменьшало потребление пищи, повышало расход энергии и усиливало действие инсулина [43].
Особенно ярко липолитический эффект ИЛ-6 продемонстрировали недавно полученные данные у мышей с постоянно высоким уровнем ИЛ-6 в организме, достигавшимся внедрением в скелетные мышцы генов, кодирующих продукцию цитокина. В этих опытах у здоровых во всех отношениях животных достигался постоянный  (практически до естественной гибели) высокий уровень ИЛ-6 в пределах 1000 пг/мл. В модели мышей с постоянно высоким уровнем ИЛ-6 наблюдалось уменьшение веса на 20% в течение 1 недели, явно за счет потери жира, так как слой жира за этот период утоньшался на 75%, а сами адипоциты уменьшались в размерах [23]. Необходимо подчеркнуть, что уменьшение веса у этих животных обусловлено повышением расхода энергии, так как количество употребляемой ими пищи не сокращалось. Следовательно, ИЛ-6 способствует повышению расхода энергии и усиливает оксидацию жира. Можно полагать, что активация расхода энергии контролируется ИЛ-6 на клеточном уровне (в мышечных и иммунокомпетентных клетках), а также на уровне центральной нервной системы. Последнее следует из факта, что внутрицеребральное, но не внутривенное, введение ИЛ-6 снижает вес тела [75]. Соответствено, при высоком уровне ИЛ-6 можно дискутировать как периферические эффекты ИЛ-6, так и возможность его пассажа через гематоэнцефалический барьер с действием на центральные системы.
При постоянно высоком уровне ИЛ-6 наблюдалась базальная гипогликемия и гиперинсулинемия, в то время как постпрандиальный уровень инсулина не отличался от таквого в группе контрольных животных [23]. Парадоксальное увеличение уровня инсулина, несмотря на гипогликемию, объясняется обнаруженным высоким содержанием инсулина в ß-клетках поджелудочной железы [23]. В ряде других работ также находили повышение секреции и выделения инсулина под действием ИЛ-6 [61, 64]. Было даже установлено протективное влияние ИЛ-6 на ß-клетки [12]. При низкой концентрации глюкозы в крови, граничащей с гипогликемией, ИЛ-6 повышал секрецию инсулина в изолированных островках поджелудочной железы [28]. Следует отметить , что у людей уровень циркулирующего ИЛ-6 положительно коррелирует с уровнем инсулина, причем независимо от ИР [6]. Механизм стимуляции ИЛ-6 секреции инсулина может заключаться в активации АМФ-киназы. Известно, что активированная АМФ-киназа стимулирует ß-клетки [76]. При высоком уровне ИЛ-6 повышенная активность АМФ-киназы наблюдалась во всех исследованных органах [23]. Наблюдавшаяся гипогликемия при высоком уровне ИЛ-6 в крови, по-видимому, обусловлена действием инсулина на периферические ткани. Другой причиной гипогликемии может быть угнетающее влияние активированной АМФ-киназы  на глюконеогенез в печени [22]. Примечательно, что инъекция болюса инсулина в условиях высокого уровня ИЛ-6 обусловливала более длительную гипогликемию, чем при нормальном уровне цитокина. Этот факт свидетельствует в пользу первичности гиперинсулинемии, и, соответственно, вторичности гипогликемии в условиях повышенного уровня ИЛ-6. 
Если при умеренном увеличении уровня ИЛ-6 при физической активности он способствует усвоению глюкозы мышцами, то в условиях высокой концентрации ИЛ-6 усвоение глюкозы скелетными мышцами было уменьшено как in vitro, так и in vivo [23]. Механизм этого эффекта неясен. По крайней мере, нарушение стимулирующего влияния инсулина на РКВ/Akt, одного из ключевых энзимов внутриклеточного сигнального пути инсулина, не наблюдалось. Дискутируется возможность уменьшения количества GLUT-4 [23].
В модели с постоянным высоким уровнем ИЛ-6 также установлено снижение секреции лептина и адипонектина [23] – адипокинов, которые практически продуцируются лишь жировыми клетками. Уменьшение образования лептина явно следствие снижения массы жира у животных. Сложнее интерпретировать парадоксальное угнетение секреции адипонектина, так как уменьшение количества жира, как правило, сопровождается увеличением секреции этого протективного адипокина. Полученные данные подкрепляют представление о том, что ИЛ-6 тормозит секрецию адипонектина в жировых клетках [65]. Это еще раз подчеркивает особое место ИЛ-6 в регуляции метаболизма. Неясно, имеет ли физиологические значение уменьшение секреции адипонектина при высоком уровне ИЛ-6, наблюдающемся при выраженных воспалительных процессах. Так как низкий уровень адипонектина способствует развитию ИР [3], то нельзя исключить, что наблюдающееся снижение чувствительности к инсулину под влиянием ИЛ-6, по крайней мере частично, опосредовано угнетением секреции этого адипокина. 
Заключение
Противоспалительный цитокин ИЛ-6 является активным участником иммунных процессов и вырабатывается, в основном, иммунокомпетентными клетками. В последние годы особенно вырос научный интерес к интригующей роли ИЛ-6 в регуляции обменных процессов и развития воспаления жировой ткани при метаболических заболеваниях. Установлено повышение его уровня при ожирении, МС, СД-2 и постулировано, что ИЛ-6 может быть одним из факторов, способствующих развитию ИР, характерной для этих заболеваний. Обработка ИЛ-6 культуры печеночных и жировых клеток угнетает в них действие инсулина. Противоположный эффект наблюдается в мышечных клетках. При физической активности мышечные клетки вырабатывают ИЛ-6, причем в обратной зависимости от доступности и наличия резервов энергетических субстратов в клетке. Повышение при физической деятельности чувствительности мышечных клеток к инсулину и угнетение действия инсулина в клетках печени и адипоцитах обозначено нами как «физиологическая инсулинрезистентность». Наиболее вероятным фактором, вызывающим подобное состояние, является ИЛ-6. Причина двойственных эффектов ИЛ-6 на действие инсулина в различных тканях организма неясна. По-видимому, значение имеет временная характеристика: повышается секреция ИЛ-6 транзиторно, как при физической активности, или перманентно, как при хроническом воспалении, типичном для ожирения, МС, СД-2. Кратковременное повышение концентрации ИЛ-6 в крови и ткани служит сигналом энергетического дефицита и усиливает действие инсулина в мышечных клетках и угнетает его в тканях, поставляющих энергетические субстанции: печени и жировых клетках. Существенно, что повышенный уровень ИЛ-6 имеет липолитический эффект. На внутриклеточном уровне ключевая роль в реализации эффектов ИЛ-6 принадлежит АМФ-киназе. Исследования роли ИЛ-6 в регуляции обмена веществ привели к представлению об этом цитокине как фактора, мобилизирующем и канализирующем энергетические потоки. В органах, ответственных за хранение и синтез энергетических субстанций – печени и жировой ткани, ИЛ-6 как путем угнетения действия инсулина, так и путем непосредственной активации соотвествующих энзиматических процессов, способствует продукции и высвобождению глюкозы и липидов, а в клетках скелетных мыщц этот цитокин способствует их усвоению и утилизации. По-видимому, в этом заключаются причины различных, порой противоположных, эффектов ИЛ-6 на обменные процессы, в особенности на действие инсулина в тканях. Наиболее высокий уровень ИЛ-6 наблюдается при остром повреждении, протекающем с активацией воспалительных и иммунных процессов. Участвует ли ИЛ-6 в обеспечении этих процессов энергией должны показать будущие исследования.

Литература


1.    Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный орган. // Пробл. Эндокринологии. -2009. - № 1. – C.
2.    Шварц, В.  Адипонeктин: патофизиологические аспекты. // Патол. Физиолог. Эксперим. Мед. – 2009. - №
3.    Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, et al. Discrimination between obesità and insulin resistance in the relationship with adiponectin. // Diabetes. – 2004. -  V. 53 - P. 585-590.
4.    Akira S, Taga T, Kishimoto T: Interleukin-6 in biologie and medicine.  // Adv. Immmunol. – 1993. - V. 54. - P. 1 – 78.
5.    Al-Khalili L, Bouzakri K, Glund S, et al. Signaling specificity of interleukin-6 action on glucose and lipid metabolism in skeletal muscle. // Mol. Endocrinol. - 2006.  - V. 20. - P. 3364-3375.
6.    Andreozzi F, Laratta E, Cardellini M, et al. Plasma interleukin-6 levels are independently associated with insulin secretion in a cohort of Italian-Caucasian nondiabetic subjects. // Diabetes. - 2006. - V. 55. - P. 2021–2024.
7.    Bastard JP, Maachi M, Van Nhieu JT, et al. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro.  // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - V. 87. - P. 2084–2089.
8.    Cardellini M, Perego L, D’Adamo M, et al. C-174G polymorphism in the promoter of the interleukin-6 gene is associated with insulin resistance. // Diabetes Care. - 2005. - V. 28. - P. 2007–2012.
9.    Carrey A L, Bruce C R, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor – alpha are not increased in petients with Type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness. // Diabetologia. -2004. - V. 47. -  P. 1029 – 1037.
10.    Carey AL, Febbraio MA. Interleukin-6 and insulin sensitivity: friend or foe? // Diabetologia. – 2004. -  V. 47. - P. 1135-1142.
11.    Carey AL, Steinberg GR, Macaulay SL, et al. Interleukin-6 increases insulin-stimulated glucose disposal in humans and glucose uptake and fatty acid oxidation in vitro via AMP-activated protein kinase. // Diabetes. - 2006. - V. 55. -  P. 2688–2697.
12.    Choi SE, Choi KM, Yoon IH, et al. IL-6 protects pancreatic islet beta cells from pro-inflammatory cytokines-induced cell death and functional impairment in vitro and in vivo. // Transpl. Immunol. - 2004. - V. 53. -  P. 43–53.
13.    Fain JM, Madan A K, Hiler M L, et al. Comparision of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. // Endocrinology. – 2004. -  V. 145. -  P. 2273 - 2282.
14.    Faldt J, Wernstedt I, Fitzgerald SM, et al. Reduced exercise endurance in interleukin-6-deficient mice. // Endocrinology. – 2004. -  V. 145. -  P. 2680-2686.
15.    Fasshauer M, Kralisch S, Klier M, et al. Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. // 2003. - V. 301. - P. 1045–1050.
16.    Febbraio MA, Pedersen BK. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. // FASEB J. – 2002. - V. 16. - P. 1335 – 1347.
17.    Febbraio MA, Steensberg A, Keller C, et al. Glucose ingestion attenuates interleukin-6 release from contracting skeletal muscle in humans. // J. Physiol. – 2003, -  V. 549. -  P. 607 – 612.
18.    Febbraio MA, Hiscock N, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 is a novel factor mediating glucose homeostasis during skeletal muscle contraction. // Diabetes. – 2004. -  V. 53. - P. 1643-1648.
19.    Fernandez-Real JM, Broch M, Vendrell J, et al. Interleukin-6 gene polymorphism and insulin sensitivity. // Diabetes. - 2000. – V. 49. – P. 517-520.
20.    Fernandez-Real JM, Vayreda M, Richart C, et al. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women. // J. Clin. Endocrinol.  Metab. - 2001. – V. 86. -  1154-1159.
21.    Fernandez-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. // Endocr. Rew. – 2003. – V. 24. – P. 278 – 301.
22.    Foretz M, Ancellin N, Andreelli F,  et al. Short-term overexpression of a constitutively active form of AMP-activated protein kinase in the liver leads to mild hypoglycaemia and fatty liver. // Diabetes. - 2005.  - V. 54. -  P. 1331–1339.
23.    Frankhauser S., Elias I., Sopakis V.R., et al. Overexpression of Il6 leads to hyperinsulinemia, liver inflammation and reduced body weight in mice. // Diabetologia. - 2008. – V. 51. – P. 1306-1316.
24.    Glund S, Deshmukh A, Long YC, et al. Interleukin-6 directly increases glucose metabolism in resting human skeletal muscle. // Diabetes. - 2007. – V. 56. – P. 1630-1637.
25.    Glund S, Krook A. Role of interleukin-6 signalling in glucose and lipid metabolism. // Acta Physiol. - 2008. – V. 192. – P. 37-48.  
26.    Greenberg AS, Nordan RP, McIntosh J, Calvo JC, Scow RO, Jablons D. Interleukin 6 reduces lipoprotein lipase activity in adipose tissue of mice in vivo and in 3T3-L1 adipocytes: a possible role for interleukin 6 in cancer cachexia. // Cancer Res. - 1992. -   V. 52. -  P. 4113–4116.
27.    Gustafson B, Smith U. Cytokines promote Wnt signaling and inflammation and impair the normal differentiation and lipid accumulation in 3T3-L1 preadipocytes. // J. Biol. Chem. - 2006. - V. 281. -  P. 9507–9516.
28.    Handschin C, Choi CS, Chin S et al (2007) Abnormal glucose homeostasis in skeletal muscle-specific PGC-1alpha knockout mice reveals skeletal muscle-pancreatic beta cell crosstalk. // J. Clin. Invest. - 2007.  - V. 117. -  P. 3463–3474.
29.    Hiscock N, Chan M H, Bisucci T, et al. Skeletal myocytes are a source of interleukin-6 mRNA expression and protein release during contraction: evidence of fiber type specificity. // FASEB J. – 2004. - V. 18. - P. 992 – 994.
30.    Нoene M, Weigert C. The role of interleukin-6 in insulin resistance, body fat distribution and energy balance. // Obes. Rev. - 2008.- V. 9. – P. 20-29.
31.    Holmes AG, Mesa JL, Neill BA, et al. Prolonged interleukin-6 administration enhances glucose tolerance and increases skeletal muscle PPARa and UCP2 expressions in rats. // J. Endocrinol. - 2008. – V. 198. – P. 367-374.
32.    Hotamisligil G S. Inflammatory pathways and insulin action. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2003. – V. 27 (Suppl 3). – P. 553 – 555.
33.    Jones SA, Horiuchi S, Topley N, et al. The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease. // FASEB J. – 2001. - V. 15. - P. 43-58.
34.    Kelly M, Keller C, Avilucea PR, et al. AMPK activity is diminished in tissues of IL-6 knockout mice: the effect of exercise. // Biochem. Biophys. Res. Commun.  - 2004. -  V. 320. - P. 449–454.
35.    Kim HJ, Higashimori T, Park SY, et al. Differential effects of interleukin-6 and-10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo. // Diabetes. - 2004. - V. 53. - P. 1060–1067. 
36.    Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001. - V. 280. - E745–E751.
37.    Klover PJ, Zimmers TA, Koniaris LG, Mooney RA. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. // Diabetes. - 2003. - V. 52. - P. 2784–2789.
38.    Krook A. IL-6 and metabolism – new evidence and new questions. // Diabetologia. 2008. – V. 51. – P. 1097-1099.
39.    Lagathu C, Bastard JP, Auclair M, Maachi M, Capeau J, Caron M. Chronic interleukin-6 (IL-6) treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: preventionone. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - V. 311. - P. 372–379.
40.    Lee M D, Zentella A, Vine W, et al. Effect of endotoxin-induced monokines on glukose metabolism in the muscle cell line L6. // Proc. Natl. Alad. Sci. USA. – 1987. -  V. 84. - P. 2590 – 2594.
41.    Luttricken C, Wegenka UM, Yuan J, et al. Association of transcription factor APRF and protein kinase Jak 1 with the interleukin-6 signal transducer gp130. // Science. – 1994. - V. 263. - P. 89-92.
42.    Lyngso D, Simonsen L, Bulow J. Metabolic effects of interleukin-6 in human splanchnic and adipose tissue.  // J. Physiol. - 2002. - V. 543. - P. 379–386.
43.    Marcos-Gomez B, Bustos M, Prieto J, et al. Obesity, inflammation and insulin resistance: role of gp 130 receptor ligands. // An. Sist. Sanit. Navar. - 2008. – V. 31. – P. 113-123.
44.    Mooney, RA. Counterpoint: interleukin-6 does not have a beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis.  // J. Appl. Physiol. – 2007. – V. 102. – P. 816–818.
45.    Muller-Newen G, Kuster A, Hemmann U, et al. Soluble IL-6 receptor potentiates the antagonistic activity of soluble gp130 on IL-6 responses. J Immunol. 1998;  V. 161:  P. 6347-6355.
46.    Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. // Arthritis Res. – 2002. - V. 4 (Suppl 3). - S233 – S242.
47.    Nieto-Vazquez I, Fernández-Veledo S, de Alvaro C, Lorenzo M. Dual role of interleukin-6 in regulating insulin sensitiviti in murine skeletal muscle. // Diabetes. - 2008. – V. 57. – P. 3211-3221.
48.    Ostrowski K, Rohde T, Asp S, et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. // J. Physiol. – 1999. - V. 515 (Pt 1). - P. 287 – 291.
49.    Pedersen BK. IL-6 signaling in exercise and disease. // Biochem. Soc. Trans. – 2007. -   V. 35. - P. 1295-1297. 
50.    Pedersen, BK; Febbraio, MA. Point: interleukin-6 does have a beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis. // J. Appl. Physiol.- 2007. – V. 102. – P. 814–816.
51.    Pedersen BK, Febbraio MA, Mooney RA. Interleukin-6 does/does not have a  beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis. // J. Appl. Physiol. 2007. – V. 102. – P. 614-619.    
52.    Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6.  // Physiol. Rev. - 2008. -  V. 88. -  P. 1379-1406.
53.    Penkowa M, Keller C, Keller P, et al. Immunohistochemical detection of interleukin-6 in human skeletal muscle fibers following exercise. // FASEB J. – 2003. - V. 17. - P. 2166-2168.
54.    Petersen EW, Carey AL, Sacchetti M, et al. Acute IL-6 treatment increases fatty acid turnover in elderly humans in vivo and in tissue culture in vitro.  // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - V. 288. - E155-E162.
55.    Pickup JC. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2004. - V. 27. - P. 813–823.
56.    Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. // JAMA. - 2001. – V. 286. – P. 327-334.
57.    Rieusset J, Bouzakri K, Chevillotte E, et al. Suppressor of cytokine signalling 3 expression and insulin resistance in skeletal muscle of obese and type 2 diabetic patients.  // Diabetes. – 2004. - V. 53. - P. 2232-2241.
58.    Rotter V, Nagaev I, Smith U. Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects.  // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - P. 45777–45784.
59.    Ruan H, Lodisch H F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis faktor -alpha. // Cytokine Growth Faktor Rew. – 2003. – V. 14. – P. 447 – 455.
60.    Ruderman NB, Park H, Kaushik VK, et al. AMPK as a metabolic switch in rat muscle, liver and adipose tissue after exercise. // Acta Physiol. Scand. – 2003. - V. 178. - P. 435-442.
61.    Sandler S, Bendtzen K, Eizirik DL, Welsh M. Interleukin-6 affects insulin secretion and glucose metabolism of rat pancreatic islets in vitro. // Endocrinology. - 1990. - V. 126. - P. 1288–1294.
62.    Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Mooney RA. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes.  // Diabetes. - 2002. - V. 51. - P. 3391–3399.      
63.    Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, et al. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - P. 13740–13746.
64.    Shimizu H, Ohtani K, Kato Y, Mori M. Interleukin-6 increases insulin secretion and preproinsulin mRNA expression via Ca2+-dependent mechanism.  // J. Endocrinol. - 2000. - V. 166. -  P. 121–126.
65.    Sopasakis VR, Sandqvist M, Gustafson B, et al. High local concentrations and effects on differentiation implicate interleukin-6 as a paracrine regulator. // Obes. Res. - 2004. - V. 12. - P. 454–460.
66.    Starr R, Willson TA, Viney EM, et al. A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling. // Nature. – 1997. -  V. 387. -  P. 917-921.
67.    Steensberg A, Febbraio M A, Osada T, et al. Interleukin-6 production in cotracting human skeletal muscle is influenced by pre-exercise muscle glycogen content. // J. Physiol. – 2001. -  V. 537. -  P. 633 – 639.
68.    Steensberg A. The role of IL-6 in exercise-induced immune changes and metabolism. // Exerc. Immunol. Rev. – 2003. -  V. 9. -  P. 40 – 47.
69.    Strassmann G, Fong M, Kenney JS, Jacob CO. Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia. // J. Clin. Invest. - 1992. - V. 89. -  P. 1681–1684.
70.    Trujillo ME, Sullivan S, Harten I, Schneider SH, Greenberg AS, Fried SK. Interleukin-6 regulates human adipose tissue lipid metabolism and leptin production in vitro. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 89. - P. 5577–5582.
71.    van Hall G, Steensberg A, Sacchett M, et al. Interleulin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. - V. 88. - P. 3005 – 3010.
72.    Vozarova B, Weyer C, Hanson K, et al. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion. // Obes.  Res.  – 2001. - V. 9. -  P. 414 – 417.
73.    Vozarova B,  Fernandez-Real JM, Knowler WC, et al. The interleukin-6 (-174) G/C promoter polymorphism is associated with type-2 diabetes mellitus in Native Americans and Caucasians.  // Hum.  Genet. – 2003. – V. 112. – P. 409-413.
74.    Wallenius V, Wallenius K, Ahren B, et al. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity.  // Nat. Med. - 2002. - V. 8. - P. 75–79.
75.    Wallenius K, Wallenius V, Sunter D, Dickson SL, Jansson JO. Intracerebroventricular interleukin-6 treatment decreases body fat in rats. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - V. 293. - P. 560–565.
76.    Wang CZ, Wang Y, Di A, et al.  5-amino-imidazole carboxamide riboside acutely potentiates glucose-stimulated insulin secretion from mouse pancreatic islets by KATP channeldependent and-independent pathways. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005. - V. 330. - P. 1073–1079.
77.    Weigert C, Brodbeck K, Staiger H, et al. Nutrient-dependent regulation of interleukin-6 (IL-6) expression and metabolic effects of IL-6 in human myotubes (Abstract). // Diabetologia. – 2004. - V. 47: Supplement 1.
78.    Weigert C, Hennige AM, Brodbeck K, Haring HU, Schleicher ED. Interleukin-6 acts as insulin sensitizer on glycogen synthesis in human skeletal muscle cells by phosphorylation of Ser473 of Akt. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - V. 289. - E251-E257.
79.    Weigert C, Schleicher ED. Interleukin-6 – Freund oder Feind für den Diabetiker? // Diabetes und Stoffwechsel. – 2005. -  V. 14. - P. 141-149.
80.    Winnick JJ, Sherman WM, Habash DL, et al. Short-term aerobic exercise training in obese humans with type 2 diabetes mellitus improves whole-body insulin sensitivity through gains in peripheral, not hepstic insulin sensitivity. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2008. -  V. 93. -  P. 771-778.

Двойственная роль интерлейкина-6 в развитии инсулинрезистентности
Шварц, В.
(Бад Колберг, Германия)


Резюме
ИЛ-6 наряду с провоспалительным действием оказывает многостороннее влияние на метаболизм. Усиление секреции ИЛ-6 при ожирении, инсулинрезистентности и сахарном диабете 2-го типа, а также повышенный риск развития сахарного диабета у лиц с высоким уровнем ИЛ-6 указывают на снижение чувствительности к инсулину под действием этого цитокина. Физическая активность, которая давно рекомендуется как профилактическое и лечебное средство при ожирении, метаболическом синдроме и сахарном диабете 2-го типа, сопровождается повышением секреции ИЛ-6, оказывающий двойственное действие: в печеночных и жировых клетках он приводит к инсулинрезистентности, а в клетках скелетных мышц, наоборот, усиливает эффеты инсулина. В обзоре представлены результаты исследований последних лет, изучавших влияние ИЛ-6 на обменные процессы и действие инсулина в различных тканях.
Ключевые слова: интерлейкин-6, инсулинрезистентность, сахарный диабет, энергетическое обеспечение.

Метки: диабет, СД-2, ИЛ-6, энергетическое обеспечение, сахарный диабет, инсулинрезистентность, интерлейкин-6

Печать

Количество просмотров материалов
304781