Воспаление жировой ткани и атеросклероз

Несмотря на необозримое число публикаций, посвященных проблеме атеросклероза (А) и его лечению, интерес исследователей и врачей к этой, уже столетия актуальной и современной теме, не ослабевает. А и его последствия являются ведущей причиной смертности при ожирении, метаболическом синдроме (МС), сахарном диабете 2-го типа (СД-2), которые, в свою очередь, относятся к важнейшим факторам риска развития А. В последние годы установлено, что перечисленные состояния сопровождаются воспалением жировой ткани (ВЖТ), играющим при них патогенетическую роль. В связи с этим закономерен вопрос – каково значение ВЖТ в патогенезе А и можно ли, воздействуя на ВЖТ, оказывать профилактическое и лечебное влияние на А и его последствия. В настоящем обзоре сделана попытка дать на него ответ.

Патогенетические механизмы развития А при ВЖТ

Согласно современным представлениям в патогенезе А решающую роль играет воспаление сосудистой стенки (1). Начальным этапом атерогенеза является эндотелиальная дисфункция, ведущая к повышению проницаемости сосудистой стенки, адгезии лимфоцитов, накоплению липидов и образованию пенистых клеток, пролиферации гладкомышечных клеток, тромбообразованию (2). В итоге развиваются функциональные и морфологические изменения, соответствующие различным стадиям А. 
ВЖТ проявляется клеточной инфильтрацией макрофагами и Т-лимфоцитами, увеличением содержания в жировой ткани цитокинов и хемокинов, изменением секреции адипокинов. Перечисленные реакции способствуют атерогенезу. Кроме того, они ведут к развитию инсулинрезистентности (ИР), которая также имеет патогенетическое значение при А и тесно ассоциирована с кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью (3). ВЖТ сопровождается  повышением уровня в крови таких маркеров воспаления как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты. Степень сдвига этих маркеров отражает выраженность воспалительной реакции. 
Жировая ткань метаболически весьма активна и относится к числу высоко васкулиризированных органов, способных регулировать сосудистый тонус (4). Жировая ткань также является эндокринным органом, секретирующим более 30 гормоноподобных субстанций, регулирующих обменные и иммунные процессы. Причем метаболическая и секреторная активность висцерального жира выше, чем подкожного. Соответственно, патогенетическая роль висцерального жира в развитии А и ИР более значима. Примечательно, что периваскулярный жир по своим характеристикам схож с висцеральным. Пространственная близость периваскулярного жира к эндотелию сосудов делают его в свете анализируемой проблемы чрезвычайно интересным.

А) Макрофаги

При ВЖТ адипоциты экспримируют в повышенных количествах хемокины (5). Среди последних наибольшее значение имеет МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) и его рецептор CCR2 (chemokine receptor 2). Хемокины способствуют адгезии моноцитов и их проникновению через эндотелий сосудов в экстравазат жировой ткани с последующим преформированием в макрофаги. При воспалительной реакции в висцеральном жире число макрофагов резко возрастает и может составлять до 40% всех клеток (6). Макрофаги способствуют распространению и поддержанию воспалительного процесса. Они секретируют провоспалительные субстанции и, по-видимому, путем фагоцитоза способствуют апоптозу жировых клеток. Культура макрофагов, полученных из жировой ткани при ожирении, содержит в повышенных концентрациях такие цитокины как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Эти же цитокины продуцируются адипоцитами. Разграничить источники цитокинов в жировой ткани практически невозможно. В последнее время все большее распространение находит представление о том, что провоспалительные цитокины при ожирении продуцируются не столько адипоцитами, сколько макрофагами жировой ткани. 

Б) Адипокины, цитокины

Изменения секреции адипокинов и цитокинов при ожирении играют патогенетическую роль в развитии А, ИР, МС, СД-2, а также ВЖТ. С другой стороны, именно ВЖТ придается ведущее значение при нарушении образования и секреции адипокинов и цитокинов. ВЖТ при ожирении сопровождается повышением секреции лептина, резистина, адипсина, ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), апелина, оментина, васпина, ретинол-связывающего протеина-4, компонентов ренин-ангиотензиновой системы, провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1), хемокинов (МСР-1, RANTES). Секреция таких адипокинов как висфатин, адипонектин при ВЖТ, наоборот, снижена.
Степень сдвига секреции этих субстанций коррелирует с ожирением, причем в большей степени с увеличением массы висцерального жира. При воспалительной реакции концентрация адипокинов и цитокинов в жировой ткани до 100 раз выше, чем в циркулирующей крови, что свидетельствует об их преимущественном паракринном действии.

Адипонектин -  играет протективную роль как в отношении сосудистой стенки, так и ИР. При низком уровене адипонектина частота различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) возрастает. Его секреция снижена у больных с манифестной формой ишемической болезни сердца (ИБС) независимо от возраста, веса и других факторов риска (7, 8), и резко падает при остром инфаркте миокарда (9). Высокий уровень адипонектина ассоциируется с низким риском развития инфаркта миокарда у мужчин (10) и уменьшением риска ИБС у лиц с диабетом (11). Гипоадипонектинемия сопровождается атерогенным профилем липидов, выражающимся гипертриглицеридемией (12, 13), повышенным уровнем ЛПНП (13, 14), низким уровнем ЛПВП (12, 13). Также найдена достоверная зависимость между секрецией адипонектина и артериальным давлением (15), дисфункцией эндотелия (16), утолщением стенки сосудов (17). 
Антиатерогенное действие адипонектина наглядно демонстрируется на мышах. Его введение животным с индуцированным дефектом этого адипокина тормозило атерогенез (18). При отсутствии аполипопротеина-Е, закономерно сопровождающимся А, введение рекомбинантного адипонектина предотвращало развитие атеросклеротических бляшек (19). При экспериментальной травме сосудов у мышей без адипонектина наблюдается достоверное утолщение интимы и чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки (20). Это согласуется с данными об ингибирующем влиянии адипонектина на пролиферацию гладкомышечных клеток (21). Кроме того, он модифицирует отдельные функции моноцитов/макрофагов: тормозит рост клеток предшественников миеломоноцитов, фагоцитоз, продукцию ФНО-α макрофагами (22), а также угнетает превращение макрофагов в пенистые клетки (23) – важнейший этап атерогенеза. Адипонектин угнетает адгезию моноцитов к эндотелию, стимулированную ФНО-α (24).
Адипонектин стимулирует в культуре эндотелиальных клеток синтез оксида азота, что может быть объяснением его положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию (25). Этим же механизмом объясняется антиапоптозный эффект адипонектина в отношении эндотелиальных клеток (26). Он также способствует новообразованию сосудов (27). 
Адипонектин ингибирует апоптоз миоцитов и фибробластов сердца  при экспериментальном ишемическом стрессе (28). У мышей с индуцированным дефектом адипонектина ишемия сердца, вызываемая пережиманием сосудов, ведет к более обширному инфаркту, чем в контрольной группе животных (28). Величина инфаркта коррелировала со степенью усиления апоптоза кардиальных клеток и уровнем экспрессии ФНО-α. Введение рекомбинантного адипонектина за 30 мин до пережатия сосудов, во время и спустя 15 мин после достоверно уменьшало размеры инфаркта (28). Эти результаты обосновывают перспективность применения адипонектина в острый период инфаркта миокарда, особенно в свете данных, что последний у людей сопровождается падением секреции данного адипокина (9). 

Лептин, как и адипонектин, секретируется лишь адипоцитами. Найдено, что у мышей с дефицитом лептина под влиянием жировой диеты А не развивается, в то время как его экзогенное введение усиливает пролиферацию интимы артерий (29). Лептин способствует оксидативному стрессу, экспрессии адгезивных молекул и стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Он также активирует такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты  и Т-лимфоциты, стимулируя в них секрецию цитокинов (30). У мышей показано усиление тромбообразования под действием лептина, а на тромбоцитах обнаружены рецепторы лептина. Соответственно, лептин обладает протромбогенным эффектом (31). Этот адипокин способен также повышать артериальное давление (32) и способствовать развитию ИР. Перечисленные свойства объясняют проатерогенное действие лептина.

Резистин. Его уровень в крови повышен у лиц с А и ассоциируется с кальцификацией коронарных артерий (33). В группе из 879 больных резистин проявил себя как предикатор атерогенеза (34). Однако, другие исследователи у 525 больных не нашли корреляции между уровнем резистина и А (35). In vitro показано провоспалительное действие этого адипокина. Резистин повышает в эндотелиальных клетках секрецию адгезивных молекул (36), а также ИАП-1 и вазоконстриктора эндотелин-1. Под действием резистина стимулируется миграция гладкомышечных клеток. Гистохимическим методом показано, что резистин в атеросклеротических бляшках соседствует с макрофагами (37). Обработка макрофагов резистином приводила к накоплению в них липидов, а также к повышению секреции провоспалительных цитокинов (38, 39). 

ИАП-1 - тормозит фибринолиз и тем самым способствует образованию тромбов. Это имеет решающее значение для тромбообразования при нарушении целостности атеросклеротических бляшек. У мышей с дефицитом ИАП-1 удлиняется интервал между моментом нарушения целостности бляшек и образованием тромба (40). Однако при остром инфаркте миокарда не найдено изменений уровня ИАП-1 в крови (41).

Ренин-ангиотензиновая система (РАС). При ВЖТ адипоциты продуцируют в повышенных количествах ренин, ангиотензиноген, ангиотензин-1 (АТ-1) и -2 (АТ-2), рецепторы к ангиотезиногенам, ангиотензинпревращающий фермент. Наряду с известной ролью РАС в развитии артериальной гипертонии также установлено ее значение в атерогенезе. АТ-2, стимулируя экспрессию  МСР-1 и других адгезивных молекул, усиливает образование пенистых клеток в стенке сосудов из макрофагов (42). Введение АТ-2 животным приводило к накоплению макрофагов в стенке артерий (43). Наконец АТ-2 усиливает метаболизм оксида азота и образование свободных радикалов кислорода, что ведет к повреждению сосудов.

ФНО-α - стимулирует адгезивные молекулы эндотелия, повышает их синтез эндотелиальными и гладкомышечными клетками, способствуя тем самым проникновению воспалительных клеток в сосудистую стенку. ФНО-α уменьшает образование оксида азота, что угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия (44). Лечение инфликсимабом (антитела к ФНО-α) у больных ревматоидным артритом уменьшало эндотелиальную дисфункцию и показатели воспаления (45). У больных гипертонией найдена тесная коррелятивная связь функционального состояния эндотелия и содержания  ФНО-α и ИЛ-6 в крови (46). Авторы пришли к выводу, что эти цитокины играют важную роль в развитии А при системном воспалении. 
Кроме того, ФНО-α и ИЛ-6 участвуют в патогенезе А, способствуя развитию ИР. Эти цитокины активируют серинкиназу с последующим ингибированием субстрата рецептора инсулина-1, что прерывает внутриклеточный сигнальный путь инсулина и обусловливает ИР. Кроме того, ФНО-α повышает уровень СЖК, что благоприятствует как ИР, так и формированию атерогенного липидного профиля.

В) Инсулинрезистентность

Механизм атерогенеза при ИР связывается с развитием дислипидемии, гипергликемии и гипертонии. Для ИР характерно повышение триглицеридов и снижение ЛПВП в крови. Задолго до развития нарушения обмена глюкозы при ИР повышается уровень СЖК, обусловленное уменьшением угнетения липолиза инсулином (47), а также нарушением накопления жирных кислот в адипоцитах (48). Увеличение поступления липидов из различных источников (СЖК из жировой ткани; эндоцитоз липопротеинов, богатых триглицеридами; новообразование липидов при липогенезе) ведет к стабилизации аполипопротеина В (апоВ), наиболее существенного липопротеина в составе ЛПОНП. При ИР также уменьшена активность липопротеинлипазы, основного медиатора клиренса ЛПОНП. Совокупность чрезмерного поступления жирных кислот и ограниченной деградации апоВ объясняет типичную для ИР гипертриглицеридемию.  
Повышение уровня ЛПОНП, богатых триглицеридами,  при ИР сочетается при ИР с нарушениями метаболизма ЛПВП  (49). За счет активации белка, трансферирующего эстерифицированный холестерол (ЭХ), последний в ЛПВП замещается триглицеридами из ЛПОНП. В результате образуется ЛПОНП, обогащенный ЭХ, и ЛПВП, обогащенный триглицеридами. Последний разрушается печеночной липазой, активированной при ИР. В результате уровень ЛПВП при ИР снижается.
Имеется много доказательств значения повышенного уровня триглицеридов и уменьшения ЛПВП в патогенезе А (50). Усиление А при ИР объясняется внедрением атерогенных ЛПОНП в стенку сосудов и нарушением обратного транспорта холестерола из стенки сосудов при недостатке ЛПВП.
Многие лица с ИР имеют повышенный уровень глюкозы, не достигающий показателей, характерных для диабета, однако достаточный для развития А. Эпидемиологические наблюдения показали, что имеется прямая корреляция между ССЗ и гликемией, начиная с уровня 3,9 ммоль/л и НbА1с – с 5 % (51, 52).
Значение гипертонии для атерогенеза общеизвестно, хотя при ИР в сравнении с дислипидемией и гипергликемией оно не столь велико. Процентуально лиц с гипертонией при ИР меньше, чем лиц с дислипидемией (53). По-видимому, гипертония при ИР развивается вследствии нейро-эндокринных нарушений. Инфузия жирных кислот в портальную вену ведет к активации симпатической нервной системы и повышает артериальное давление у грызунов (54). Ожирение сопровождается активацией симпатической нервной системы, что может повышать резорпцию натрия (55), обусловливая гипертонию. Кроме того, артериальное давление повышают характерные для ИР гипоадипонектинемия и гиперлептинемия (55). 

Г) Периваскулярная жировая ткань (ПЖТ).

Артерии окружены жировой тканью, которая длительное время рассматривалась как фактор механический, защищающий и поддерживающий сосуд в его ложе. В последнее время показано, что ПЖТ по своим свойствам близка к висцеральному жиру и играет активную метаболическую и эндокринную роль (56).  ПЖТ секретирует ИЛ-6, ФНО-α, проатерогенные хемокины и пептиды, стимулирующие ангиогенез (57). Эти факторы, действуя паракринным путем, нарушают функцию и структуру сосудистой стенки, включая стимуляцию хронического воспаления, дисрегуляцию сосудистого тонуса, пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию неоангиогенеза и, в итоге, ведут к А и его осложнениям.  
В ПЖТ обнаружены в довольно большом количестве окончания нервных волокон симпатической нервной системы. Последнее послужило основанием говорить об «оси мозг-сосуды» в которой ПЖТ играет центральную роль (56). Убедительно продемонстрировано, что ПЖТ секретирует вазодилататорные субстанции и уменьшает вазоконстрикторные эффекты таких субстаций как фенилэфрин, серотонин, ангиотензин II (58). Сосудорасширяющее действие ПЖТ осуществляется также путем стимуляции высвобождения оксида азота эндотелиальными клетками и последующей активаций кальциевых каналов, а также независимым от эндотелия путем, включающим образование пероксида водорода с последующей релаксацией гладкомышечных клеток (59). У мышей с ожирением вазодилататорные эффекты ПЖТ были ослаблены и улучшались под влиянием аторвастатина (60).

Профилактика и лечение А путем воздействия на ВЖТ

Изменение образа жизни. Профилактическое действие регулярных физических нагрузок и снижение веса при А общепризнано. Помимо улучшения липидного профиля, жирового и углеводного обмена, артериального давления, активации иммунной системы снижение массы тела и физическая активность уменьшают ВЖТ. Эпидемиологические исследования показывают, что физическая бездеятельность у здоровых людей сопровождается субклиническим системным воспалением (61, 62). В эксперименте показано, что физическая активность оказывает противоспалительное действие и снижает уровень цитокинов (63). Аналогичные сдвиги наблюдаются и у людей. Длительное наблюдение лиц, регулярно занимавшихся спортом, показало снижения уровня СРБ в крови (64). Регулярная физическая активность в течении 5 месяцев у женщин с ожирением приводила к снижению уровня ФНО-α  в крови и торможению его рецепторов (65). Однако данных о противоспалительном влиянии физической активности довольно мало. Больше известно о влиянии снижения веса. У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и МС снижение веса приводило к понижению уровня ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α (66, 67). Результаты хирургического лечения ожирения, снижавших вес тела на 30%, демонстрируют подавление воспалительной реакции при уменьшении массы жировой ткани. Спустя 6 месяцев после операции желудочно-кишечного шунтирования уровень ИЛ-6 снижался на 59% (68). Спустя год после бандажирования желудка уровень СРБ снизился на 70% без изменения ИЛ-6 (69). Указанные хирургические вмешательства преимущественно уменьшают массу висцерального жира. Примечательно, что липидосакция подкожного жира не влияла на СРБ, ФНО-α, ИЛ-6, адипонектин, равно как не меняла  ИР (70). 

Глитазоны – синтетические лиганды РРАRγ, высокоэффективные антидиабетические препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину. Они также обладают противовоспалительными свойствами. В частности, как при ожирении, так и СД-2 глитазоны снижают экспрессию ФНО-α, ИАП-1, повышают секрецию адипонектина (71), подавляют уровень свободных радикалов, тормозят оксидативный стресс (72), уменьшают количество макрофагов в жировой ткани (73, 74). Глитазоны ингибирут фактор транскрипции NF-κB (75), обязательного компонента воспаления.
Ряд других рецепторов клеточного ядра, включая РРАRα, РРАRδ и печеночный Х рецептор также обладают противовоспалительным свойствами и могут быть вовлечены в лечебное влияние глитазонов на метаболические и кардиоваскулярные нарушения (76,77). Кроме того, активируя рецепторы глюкокортикоидов, они реализуют противовоспалительное действие без участия РРАR (78).
Клиническая эффективность глитазонов может зависить как от их противовоспалительного действия, так и от воздействия на углеводный и жировой обмен (79). Применение препаратов глитазонов – пиоглитазона или розиглитазона - способствует обратному развитию атеросклеротических бляшек и уменьшает риск ССЗ (80).

Метформин. Наряду с сахароснижающим действием обладает противовоспалительным эффектом и уменьшает проявления оксидативного стресса. У лиц с ИР при МС 16 недельное лечение метформином достоверно снижало уровень СРБ и ИЛ-6, но не ФНО-α (81). Существенно, что противоспалительный эффект метформина был независимым от влияния на гипергликемию. У женщин с полицистным овариальным синдромом, часто сочетающимся с СД-2, применение метформина (6 месяцев, 850 мг 2 раза в день) снижало уровень лейкоцитов в крови и СРБ (82). При СД-2, сочетающимся с ожирением, 12-недельное лечение метформином снижало уровень ИАП-1 и васкулярного эндотелиального фактора роста (83), причем независимо от динамики индекса массы тела и параметров метаболизма.
В эксперименте найдено, что метформин дозозависимо угнетает активацию фактора транскрипции NF-κB, активность IKKβ-киназы и экспресию адгезивных молекул МСР-1, индуцированных ФНО-α. В этой  же серии исследований наблюдалась активация АМФ-зависимой протеинкиназы, которая играет центральную роль в регуляции энергетического гомеостаза и метаболического стресса и реализует свое действие путем угнетения NF-κB (84). Уменьшение оксидативного стресса под влиянием метформина отражают снижение уровня оксидированных протеинов и липидов (85), а также ингибирование протеинкиназы-С и никотинамид-динуклеотидфосфат-оксидазы (86, 87). Совокупность этих эффектов объясняют наблюдаемое под влиянием метформина уменьшение эндотелиальной дисфункции (88) и торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (89), а также продемонстрированное в  клинических исследованиях уменьшение числа кардиоваскулярных осложнений (90).

Римонабант применяется для лечения ожирения и СД-2. Он подавляет чрезмерную активность эндоканнабиноид системы (ЭКС) и таким путем уменьшает вес тела и метаболические факторы риска. В свете анализируемой проблемы существенно, что ВЖТ активирует ЭКС. Оказалось, что при ожирении степень активации ЭКС строго коррелировала с увеличением концентрации в висцеральном жире ФНО-α и уменьшением экспрессии адипонектина (91). При лечении римонабантом снижаются гипертриглицеридемия, гипергликемия, ИР, повышается уровень ЛПВП. Препарат оказывает противоспалительное действие: снижает уровень СРБ, ФНО-α в крови, повышает секрецию адипонектина (92). Moжно полагать, что противовоспалительный эффект римонабанта является одним их механизмов реализации его положительного действия на широкий спектр кардиоваскулярных факторов риска. Близится к завершению исследования влияния римонабанта на проявления и последствия А – толщину интимы артерий, частоту инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смертность от ССЗ. Полученные предварительные (неопубликованные) результаты свидетельствуют о перспективности использования препарата для лечения А и его последствий.

Статины – уменьшают уровень ЛПНП, не столь выражено повышают уровень ЛПВП, и снижают частоту острых кардиоваскулярных осложнений (93). Примечательно, что статины уменьшают проявления ИБС независимо от влияния на холестерол (94, 95). Антиатеросклеротическое действие статина связывается с его способностью подавлять воспалительную реакццию. В рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировано снижение уровня СРБ и цитокинов (79). Использующиеся в клинике статины уменьшают активность NF-κB, что коррелирует со снижением экспресии протромботических и воспалительных цитокинов (95). Непосредственное сравнение эффектов симвастатина и метформина показало в равной степени выраженное противоспалительное действие при различном влиянии на углеводный и жировой обмен (81). Аналогичные данные получены при сравнении розувастатина и метформина: оба препарата  при МС в равной степени снижали уровень ИЛ-6, ФНО-α и показатели оксидативного стресса (96). Можно заключить, что противовоспалительное действие статинов и метформина в значительной степени реализуется независимо от их действия на метаболизм.  Интересно, что при добавлении к статину препарата эцитимибе – ингибитора абсорпции холестерола в кишечнике – снижается в большей степени не только уровень ЛПНП, но и СРБ (97). 

Заключение

До сих пор не совсем ясно, почему при ожирении и связанных с ним МС и СД-2 развивается А. Из представленного обзора следует, что одним из механизмов может быть ВЖТ. С нашей точки зрения, ВЖТ является первоначальным звеном в цепи изменений, ведущих при ожирении к А. Анализ результатов клинических и экспериментальных исследований позволяет заключить, что атерогенное действие ВЖТ реализуется за счет трех механизмов: 1) путем распространения воспалительной реакции на интиму сосудов (по-видимому, ведущее значение при этом принадлежит воспалению ПЖТ); 2) путем изменения секреции адипокинов, обусловливающее эндотелиальную дисфункцию, гипертензию, протромботический эффект, проатерогенный липидный профиль; 3) путем развития ИР. По-видимому, патогенетическое значение ВЖТ заключается в первую очередь в развитии эндотелиальной дисфункции. Таким путем инициирутся атерогенез. Несомненно, что и на последующих этапах А, вплоть до развития атеросклеротической бляшки и нарушения ее целостности, изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ играют определенную роль: способствуют накоплению липидов в интиме сосудов, образованию пенистых клеток, миграции и увеличению количества гладкомышечных клеток, тромбообразованию.
Представленные в обзоре группы препаратов с весьма различными фармакологическими, метаболическими и клиническими эффектами оказывают положительное действие на А и его последствия. Общим для этих препаратов является подавление воспалительного процесса как в жировой ткани, так и в сосудистой стенке. Это обстоятельство, с одной стороны подчеркивает значение воспаления в патогенезе А, с другой стороны указывает на важность достижения противовоспалительного эффекта. Хотя для перечисленных препаратов угнетение воспаления является действием плейотропным, оно, наряду со специфическим эффектом – снижением гипертензии, гипергликемии, гиперлипидемии и др. кардиоваскулярных факторов риска, несомненно вносит определенную лепту в противоатерогенное влияние и должно учитываться при выборе метода лечения. Исходя из гипотезы о ВЖТ как начального фактора А, профилактические и лечебные усилия должны предусматривать воздействие на него. Пока нет специальных методов лечения ВЖТ. Однако поиск таковых с целью последующего применения при А несомненно перспективен.   

Литература


1.    Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340: 115-126. 
2.    Stirban A, Negrean M. Endotheldysfunktion: Verbindung mit Insulinresistenz,     Diabetes und Atherosclerose. Diab Stoffw Herz. 2006; 15: 41-52.
3.    Galassi A, Reynolds K, He J. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Amer J Med. 2006; 119: 812-819.
4.    Trayhurn P, Wood IS. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity. Biochem Soc Trans. 2005; 33: 1078-1081.
5.    Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112: 1785-1788.
6.    Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112: 1796-1808.
7.    Kumada M, Kihara S, Sumitsuj S, et al. Association of hypoadinopectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vesc Biol. 2003; 23: 85-89.
8.    Nakamura Y, Shimada K, Fukuda D, et al. Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease. Heart. 2004; 90: 528-533.
9.    Kojima S, Funahashi T, Sakamoto T, et al. The variation of plasma concentrations of a novel, adipocyte derived protein, adiponectin, in patients with acute myocardial infarction. Heart. 2003; 89:667.
10.    Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. Plasma adiponectin levels  and risk of myocardial infarction in men. Jama. 2004; 291: 1730-1737.
11.    Schulze MB, Shai I, Rimm EB, et al. Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes. Diabetes. 2005; 54:: 534-539.
12.    Tschritter O, Fritsche A, Thamer C, et al. Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes. 2003; 52: 239-243.
13.    Kazumi T, Kawaguchi A, Hirano T, et al. Serum adiponectin is aassociated with high-density lipoprotein, cholesterol, triglycerides, and low-density lipoprotein particle size in young healthy men. Metabolism. 2004; 53: 589-593.
14.    Stefan N, Stumvoll M, Vozarova B, et al. Plasma adiponectin and endogenous glucose production in humans. Diabetes Care. 2003; 26: 3315-3319.
15.    Iwashima Y, Katsuya T, Ishikawa K, et al. Hypoadinopectinemia is an independent risk factor for hypertension. Hypertension. 2004; 43: 1318-1323.
16.    Tan KCB, Xu A, Chow WS, et al.  Hypoadinopectinemia is aassociated with impaired endothelium-dependent vasodilation. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 765-769.
17.    Kojima S, Funahashi T, Maeuyoshi H, et al. Levels of the adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, have a close relationship with atheroma. Thromb Res. 2005; 115: 483-490.
18.    Okamoto M, Ohara-Imaizumi M, Kubota N, et al. Adiponectin induced secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration. Diabetologia. 2008; 51: 516-519.
19.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. J Biol Chem. 2003; 278: 2462-2468.
20.    Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. Disruption of adiponectin  causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem. 2002; 277: 25863-25866.
21.    Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor – induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. Circulation. 2002; 105: 2893 – 2898.
22.    Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defence collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrofages. Blood. 2000; 96: 1723 – 1732.
23.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, supresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001; 103: 1057 – 1063.
24.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation. 1999, 100: 2473 – 2476.
25.    Chen H, Montagnani M, Funahashi T, et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 2003, 278: 45021 – 45026.
26.    Kobayashi H, Ouchi N, Kihara S, et al. Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin. Circ Res. 2004; 94. e27-e31.
27.    Ouchi N, Kobayashi H, Kihara S, et al. Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells. J Biol Chem. 2004; 279: 1304-1309.
28.    Shibata R, Sato K, Pimentel DR, et al. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury throzgh AMPK- and COX-2-dependent mechanisms. 2005; 11: 1096-2103.
29.    Schafer K, Halle M, Goeschen C, et al. Leptin promotes vascular remodeling and neointimal growth in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 112-117.
30.    Fantuzzi G, Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 996-1003.
31.    Konstantinikdes S, Schafer K, Koschnik S, et al. Leptin-dependent plapelet aggregation and arterial thrombosis suggest a mechanismfor atherothrombotic disease in obesity. J Clin Invest. 2001; 108: 1533-1540.
32.    Correia MI, Morgan DA, Sivitz WI, et al. Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure. Hypertension. 2001; 37: 936-942.
33.    Mu H, Ohashi R, Yan S, et al. Adipokine resistin promotes in vitro angiogenesis of human endothelial cells. Cardiovasc Res. 2006; 70: 146-157.
34.    Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, et al. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. Circulation. 2005; 111. 932-939.
35.    Kunnari A, Ukkola O, Paivansalo M, et al. High plasma resistin level is associated with enhanced highly sensitive cßreactive protein and leucocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2755-2760.
36.    Verma S, Li SH, Wang CA, et al. Resistin promotes endothelial cell activation further evidence of adipokine-endothelial interaction. Circulation. 2003; 108: 736-740.
37.    Jung HS, Park KH, Cho YM, et al. Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2006; 69: 76-85.
38.    Xu W, Yu I, Zhou W, et al. Resistin increases lipid accumulation and CD36 expression in human macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2006: 351. 376-382.
39.    Silswal N, Singh AK, Aruna B, et al. Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappa B-dependent pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 334: 1092-1101.
40.    Eitzman DT, Westrick RJ, Xu Z, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 deficiency protect against atherosclerosis progression in the mouse carotid artery. Blood. 2000; 96: 4212-4215.
41.    Thogersen  AM, Janson JH, Boman K, et al. High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women: evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor. Circulation. 1998; 98: 2241-2247.
42.    Tham DM, Martin MB, Wang YX, et al. Angiotensin II is associated with activation of NF-kB-mediated genes and downregulation of PPARs. Physiol Genomics. 2002; 11: 21-30.
43.    Wang YX, Martin MB, Freay AD, et al. Angiotensin II increases urokinase-type plasminogen activator expression and induces aneurysm in the abdominal aorta of apolipoprotein E-deficient mice. Am J Pathol. 2001; 159: 1455-1464.
44.    Hess K, Marx N. Bedeutung der Fettinflammation fur Insulinresistenz and Atherogenese. Diabetes, Stoffw Herz. 2007;16: 433-440.
45.    Bosello S, Santoliquido A, Zoli A, et al. TNF-alpha blockade induces a reversibile but transient effect on endothelial dysfunction in patients with long-standing severe rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2008; 27: 833-839.
46.    Naya M, Tsukamoto T, Morita K, et al. Plasma interleukin-6 and tumor necrosis phactor-alpha can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients. 
47.    Villena J.A., Roy S., Sarkadi-Nagy E., Kim K.H., Sul H.S. Desnutrin, an adipocyte gene encoding a novel patratin domain-containing protein, is induced by fasting and glucocorticoids: ectopic expression of desnutrin increases triglyceride hydrolysis. J. Biol. Chem. 2004; 279: 47066–47075. 
48.    Foley J.E. Rationale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. Diabetes Care. 1992; 15: 773–784. 
49.    Ginsberg H.N. Review: efficacy and mechanisms of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 383–392. 
50.    Szapary P.O., Rader D.J. The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important target of therapy? Am. Heart J. 2004; 148: 211–221.
51.    Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y., Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care. 1999; 22: 233–240. 
52.    Khaw K.T., et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann. Intern. Med. 2004; 141: 413–420. 
53.    Bonora E., et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes. 1998; 47: 1643–1649. 
54.    Grekin R.J., Vollmer A.P., Sider R.S. Pressor effects of portal venous oleate infusion. A proposed mechanism for obesity hypertension. Hypertension. 1995; 26: 193–198. 
55.    Bernal-Mizrachi C., et al. Respiratory uncoupling lowers blood pressure through a leptin-dependent mechanism in genetically obese mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22: 961–968. 
56.    Guzik TJ, Marvar PJ, Czesnikiewicz-Guzik M, Korbut R. Perivascular adipose tissue as a messenger of the brain-vessel axis: role in vascular inflammation and dysfunction. J Physio Pharmacol. 2007; 58: 591-610.
57.    Thalmann S, Meier CF. Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors. Cardiovasc Res. 2007; 75: 690-701.
58.    Gollasch M, Dubrovska G. Paracrine role for periadventitial adipose tissue in the regulation of arterial tone. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25: 647-653.
59.    GaoYJ, Lu C, Su LY, et al. Modulation of vascular function by perivascular adipose tissue: the role of endothelium and peroxide. Br J Pharmacol. 2007; 151: 323-331.
60.    Gao YJ. Dual modulation of vascular fuktion by perivascular adipose tissue and ist potential correlation with adiposity/lipoatrophy-related vascular dysfunction. Curr Pharm Des. 2007; 13: 2185-2192.
61.    Geffken DF, Gushman M, Burke GL, et al. Association between physikal activity and markers of inflammation in a healthy elderly population. Am J Epidemiol. 2001; 153: 242-250.
62.    Abramson JL, Vaccarino V. Relationship between physikal activity and inflammation among apparently healthy middle-aged older US adults. Arch Intern Med. 2002; 162: 1286-1292.
63.    Starkie R, Ostrowski SR, Jauffred S, et al. Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-alpha production in humans. FASEB J. 2003; 17: 884-886.
64.    Fallon KE, Fallon SK, Boston T. The acute phase response and exercise: court and field sports. Br J Sports Med. 2001; 35: 170-173.
65.    Tsukui S, Kanda T, Nara M, et al. Moderate-intensity regular exercise decrease serum tumor necrose factor-alpha and HdF1c levels in healthy women.  Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24: 1207-1211.
66.    Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. Jama. 2003; 289: 1799-1804.
67.    De Mello VD, Kolehmainen M, Schwab U, et al. Effect of weight loss on cytokine messenger RNA expression in peripheral blood mononuclear cells of obese subjects with the metabolic syndrome. Metabolism. 2008; 57 (2): 192-199.
68.    Vendrell J, Broch M, Vilarassa N, et al. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationship in obesity. Obes Res. 2004; 12: 962-971.
69.    Laimer M, Ebenbichler CF, Kaser S, et al. Markers of chronic inflammation and obesity: a prospective study on the reversibility of this association  in middle-aged women undergoing weight loss by surgical intervention. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 659-662.
70.    Klein S, Fontana L, Young VL, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004; 350: 2549-2557. 
71.    Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, et al. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetes subjects. Diabetes. 2002; 51: 2968-2974.
72.    Hwang N, Rosen ED, Lander ES, et al. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. Vasc Pharm. 2007; 46: 456-462.
73.    Di Gregorio GB, Yao-Borengasser A, Rasoili N, et al. Expression of CD68 and macrophage chemoattractant protein-1 genes in human adipose and muscle tissues: assotiation with cytokine expression, insuline resistance, and reduction by pioglitazone. Diabetes. 2005; 54: 2305-2313.   
74.    Bodles AM, Varma V, Yao-Borengasser A, et al. Pioglitazone induced apoptosis of macrophages in human adipose tissue. J Lipid Res. 2006; M600235-MJLR200.
75.    Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med. 2004; 351: 1106-1118.
76.    Glass CK, Ogawa S. Combinatorial roles of nuclear receptors in inflammationand immunity. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 44-55.
77.    Castrillo A, Tontonoz P. Nuclear receptors in macrophage biology: at the crossroads of lipid metabolism and inflammation. Annu Rev Cell Dev Biol. 2004, 20: 455-480.
78.    Ialenti A, et al. Mechanism of the anti-inflammatory effect of thiazolidinediones: relationship with the glucocorticoid pathway. Mol Pharmacol. 2005; 67: 1620-1628.
79.    Xiang AH, et al. Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes. 2006; 55: 517-522.
80.    Meisner F, et al. Effect of pioglitazone treatment  on plaque inflammation and collagen content in nondiabetic patients: date from randomized placebo-controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 845-850.
81.    Bullkao C, Ribeiro-Filho FF, Sanudo A, et al. Effects of simvastatin and metformin on inflammation and insulin resistance in individuals with mild metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs. 2007; 7: 219-224.
82.    Orio F, Manguso F, Di Biase S, et al. Metformin administration improves leukocyte count in women with polycystic ovary sindrome: a 6-month prospective study. Eur J Endjcrinol, 2007; 157: 69-73.
83.    Ersoy C, Kiyici S, Budak F, et al. The effect of metformin treatment on VEGF and PAI-1 levels in obese type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2008; 3: 256-265.
84.    Hannori Y, Suzuki K, Hattori S, et al. Metformin inhibits cytokine-induced nuclear factor kappaB activation via AMP-activated protein kinase activation in vascular endothelial cells. Hypertension. 2006; 47: 1183-1188.
85.    Rosen P, Wiernsperger NF. Metformin delays the manifestation and vascular dysfunction in Goto-Kakizaki rats by reduction of mitochondrial oxidative stress. Diabetes/Met Res Rev. 2006; 22: 323-330.
86.    Ouslimani N, Peynet J, Bonnefont-RousselotD, et al. Metformin decreases intracellular production of reactive oxygen species in aortic endothelial cells. Met Clin Exper. 2005; 54: 829-834.     
87.    Mahrouf M, Ouslimani N, Peynet J, et al. Metformin reduced angiotensin-mediated intracellular production of reactive oxygen in endothelial cells through the inhibition of protein kinase C. Bioch Pharm. 2006; 72: 176-183.
88.    De JJ, Kooy A, Lehert P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med. 2005; 257: 100-109.
89.    Li L, Mamputu JC, Wiernsperger N, et al. Signsling pathways involved in human vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression induced by leptin: inhibitory effect of metformin. Diabetes. 2005; 54: 2227-2234.
90.    Johnson JA, Simpson SH, Toth EL, et al. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes. Diabetic Med. 2005; 22: 497-502.
91.    Kempf K, Hector J, Strate T, et al. Immune-mediated activation of the endocannabinoid system in visceral adipose tissue in obesity. Horm Metab Res. 2007; 39: 596-600.
92.    Croci T, Zarini E. Effect of the cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant on nociceptive responses and adjuvant-induced arthritis in obese and lean rats. Br J Pharmacol. 2007; 150: 559-566.
93.    Rosenson RS. New approaches in the intensive management of cardiovascular risk in the metabolic syndrome. Curr Probl Cardiol. 2005; 30: 241-279.
94.    Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Statin therapie, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;  352: 29-38.  
95.    Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005; 352: 20-28.
96.    Gomez-Garcia A, Martinez TG, Ortega-Pierres LE, et al. Rosuvastatin and metformin decrease inflammation and oxidative stress in patients with hypertension and dyslipidemia. Rev Esp Cardiol, 2007, 60: 1242-1249.
97.    Kastelein JP, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008; 358(14): 1431-1443.

Метки: Воспаление жировой ткани, сахарный диабет, атеросклероз

Печать

Количество просмотров материалов
304786