Жировая ткань как эндокринный орган

Представления о жировой ткани как об инертном органе, служащим только для накопления и хранения энергетических субстратов и триглицеридов, окончательно остались в прошлом. Исследования последних десятилетий продемонстрировали, что жировая ткань весьма активна в метаболическом аспекте, а также продуцирует множество гормоноподобных веществ, медиаторов, цитокинов, хемокинов, которые действуют на местном и системном уровне, т.е. обладают пара- и эндокринным эффектом. Продуцируемые в жировой ткани регуляторные субстанции получили общее наименование: адипокины или адипоцитокины. Их изучение является наиболее бурно развивающимся направлением современной эндокринологии. Адипокины позволили объяснить патофизиологию давно известных клинических феноменов тесной взаимосвязи ожирения, сахарного диабета, артериосклероза и инсулинрезистентности. Перечень продуцируемых в жировой ткани адипокинов весьма внушителен и несомненно будет дополняться. К началу 2008 г. описаны следующие адипокины: лептин, адипонектин, резистин, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6), висфатин, апелин, оментин, васпин, ретинол-связывающий протеин-4 и другие факторы, включая липопротеидлипазу, аполипопротеин Е, факторы комплемента, тканевой фактор, ингибитор активатора плазминогена-1, протеины ренинангиотензиновой системы. Кроме того, адипоциты экспримируют такие хемокины как МСР-1 и RANTES.

 

В настоящем обзоре схематично представлены основные физиологические и патофизиологические действия известных адипокинов.

АДИПОНЕКТИН (А) – один из немногих адипокинов, оказывающих положительное влияние на метаболизм и патологические изменения сосудов, продукция которого снижена при ожирении. А – специфический для жировых клеток гликопротеин, синтезируется и сецернируется в довольно больших количествах (1) и, вероятно, циркулирует в крови в виде гексомеров или еще больших агрегаций (2). Концентрация А в плазме здоровых женщин составляет 12-30 μг/мл, мужчин – 8-30 μг/мл, что более чем в 100 раз выше других известных адипокинов (3). 
Физиологическое значение А, по-видимому, заключается в повышении чувствительности тканей к инсулину и в усилении эффектов инсулина в периферических тканях, в первую очередь в мышцах, печени и жировой ткани. Подтверждается эта гипотеза изучением эффектов А на молекулярном уровне. В гепатоцитах этот адипокин угнетает ключевые энзимы глюконеогенеза – глюкозы-6-фосфатазы и фосфоэнолпируваткарбоксикиназы (4, 5) и тем самым усиливает супрессорное действие инсулина на продукцию глюкозы. Кроме того, А снижает внутриклеточный уровень триглицеридов за счет усиления оксидации жирных кислот в митохондриях печеночных (6) и мышечных (7-9) клеток.  Реализуется этот эффект путем а) активации фактора транскрипции PPAR-α, регулирующий секрецию митохондриальных ферментов, оксидирующих жирные кислоты, и б) фосфорилирования ацетил-СоА-карбоксилазы и тем самым ее инактивации, что ведет к снижению внутриклеточного уровня малонил-СоА и тем самым к увеличению поступления жирных кислот в митохондрии с последующей утилизацией. Известно, что внутриклеточное накопление триглицеридов является одной из важнейших причин инсулинрезистентности (10). Поэтому уменьшение содержания триглицеридов в клетках под влиянием А представляется чрезвычайно важным для сохранения чувствительности к инсулину печени и мышц. Помимо этого А в мышечных клетках усиливает транслокацию транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 на клеточную мембрану и тем самым обеспечивает усвоение глюкозы (9, 11).
Снижение секреции А рассматривается как ведущий фактор развития инсулинрезистентности при ожирении. Однако эффекты А проявляются и независимо от ожирения. Найдено, что увеличение секреции А строго коррелирует с уменьшением риска заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД-2) независимо от других факторов (12, 13).
А оказывает противосклеротическое действие (14, 15). Введение рекомбинантного А мышам с моделью артериосклероза блокировало развитие атеросклеротических изменений (16, 17). Антиатеросклеротическое действие А объясняется тем, что этот адипокин является ингибитором фактора роста и тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, индуцированную соматотропином (15, 18). Кроме того, А тормозит индуцированную ФНО-α адгезию моноцитов к эндотелию (19), фагоцитоз, стимулированную ФНО-α продукцию макрофагов (20), образование пенистых клеток в стенке артерий (21). Наконец, А стимулирует NO-продукцию в культуре эндотелиальных клеток (22, 23), что также объясняет его защитное действие в отношении сосудистой стенки.
Опубликованные данные свидетельствуют о высокой биологической активности А. Его недостаточная секреция обусловливает развитие инсулинрезистентности, ожирения, СД-2 и атерогенез. Соответственно велик интерес к возможности использования А с целью предотвращения и лечения указанных состояний. Экспрессию А стимулируют глитазоны (24, 25) и римонабант (26).
РЕЗИСТИН. Этот адипокин секретируется жировыми клетками  в повышенных количествах у мышей с ожирением и диабетом. Секреция его растет по мере увеличения нутритивного ожирения. Введение антисыворотки к резистину инсулинрезистентным ожиревшим мышам снижало гипергликемию (27, 28). Инфузия резистина в условиях нормогликемии и гиперинсулинемии вызывала печеночную инсулинрезистентность (29) и нарушение толерантности к глюкозе. Мыши без резистина имеют низкий вес и мало жировой ткани даже в условиях обогащенного жирами питания (30). 
Все эти данные свидетельствуют о том, что увеличение секреции резистина у животных приводит к ожирению и инсулинрезистентности и может быть связующим звеном между ожирением и сахарным диабетом. У людей многие вышеописанные эффекты резистина не подтвердились (28, 31, 32). В отличии от животных жировые клетки человека продуцируют значительно меньше резистина и он только на 64% гомологичен резистину мышей (28). 
Подводя итог можно сказать, что роль резистина в развитии инсулинрезистентности и ожирении показана у животных (мышей!), однако весьма сомнительна у человека. Секретируется ли этот адипокин жировыми клетками человека - также пока однозначно не  ясно. 
ЛЕПТИН (Л) синтезируется адипоцитами и, связываясь с рецепторами гипоталамуса и лимбической системы, подавляет аппетит и потребление пищи. Вне нервной системы Л повышает чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину и ограничивает накопление жира (33). Интраперитонеальное (34) и в еще большей степени интрацеребральное (35) введение Л ведет у грызунов к снижению веса, уменьшению приема пищи, падению уровня инсулина и глюкозы в крови, а также к стимуляции основного обмена и повышению температуры тела. Л играет сигнальную роль, постоянно информируя центральную нервную систему о состоянии энергетического статуса в организме. Повышение веса сопровождается увеличением секреции Л, снижение веса – ее торможением (36).
У женщин независимо от более высокого содержания жира в организма уровень Л в крови выше, чем у мужчин (37), причем особенно в предменопаузальном периоде (38). Основываясь на представительстве рецепторов Л в различных периферических органах и эндокринных железах обосновывается представление о том, что Л служит информативным сигналом для репродуктивной ситемы, показывающим достаточно ли велико энергетическое депо для вынашивания и развития плода (39). Полагают, что переход к пубертетному состоянию также определяется повышением продукции Л при достижении определенной массы жировой ткани (40). В условиях голода снижается уровень Л. Это рассматривается как возможный тригерный механизм, предотвращающий беременность, снижающий уровень гормонов щитовидной железы и повышающий продукцию стрессорных гормонов (41), что в итоге обеспечивает при голодании выживание организма.
Уровень Л в крови существенно повышен при ожирении и прямо коррелирует с массой жировой ткани (42). В условиях ожирения физиологические эффекты Л не проявляются, что связывается с развитием лептинрезистентности. Она может быть результатом дефекта в рецепторе к Л или в его транспорте через гемато-энцефалический барьер (43, 44). В результате лептинрезистентности развивается гиперинсулинемия и инсулинрезистентность, что способствует снижению толерантности к глюкозе, дальнейшему ожирению и СД-2. Феномен лептинрезистентности объясняет безуспешность использования Л для лечения алиментарного ожирения. Однако при некоторых особых формах ожирения и СД-2 доказана терапевтическая польза Л. Так у гиперфагических детей с очень высоким ожирением на почве генетически детерминированной недостаточности Л введение его препарата ведет к очень быстрому и значительному похудению (45). У больных с липотрофным диабетом применение Л снижает инсулинрезистентность и ведет к нормализации гликемии (46), недостижимой у этой группы больных при общепринятой терапии. У женщин с гипоталамической аменореей Л повышает чувствительность к инсулину и во многих случаях ведет к восстановлению регулярного менструального цикла.
Глитазоны и римонабант, наряду с гипогликемизирующим эффектом, снижают секрецию Л независимо от изменения массы жировой ткани (47, 48). 

ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-α (ФНО-α) известен как цитокин, синтезируемый макрофагами, способный вызывать некроз опухолей, а также снижать вес тела. Ему даже приписывалась роль «кахексина», гипотетического фактора, должного объяснить чрезвычайное похудание. Представление о значимости ФНО-α в регуляции энергетического обмена укрепилось после описания в 1993 г. его продукции жировыми клетками и  способности снижать чувствительность тканей к инсулину (49). Эти экспериментальные данные были позже многократно подтверждены (50-52). Как и ряд других адипокинов ФНО-α  стал рассматриваться как фактор, связывающий ожирение и инсулинрезистентность: повышенная секреция ФНО-α вызывает эти состояния. 
Эту гипотезу подтверждают факты положительной корреляции уровня ФНО-α в крови с ожирением и инсулинрезистентностью (50-52). Экспозиция с ФНО-α приводит к инсулинрезистентности как in vitro так и in vivo (50). Улучшение чувствительности тканей к инсулину у больных сахарным диабетом с повышенным весом под влиянием глитазонов сопровождается снижением уровня ФНО-α в крови (53).
Описаны различные пути реализации эффектов ФНО-α на клеточном уровне. Во-первых, ФНО-α влияет на экспрессию генов в метаболически активных органах: жировой ткани и печени (54). В жировой ткани ФНО-α подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования неэстерифицированных жирных кислот и глюкозы и повышает экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, а также меняет секрецию жировыми клетками таких адипокинов как адипонектин и ИЛ-6 (54). В гепатоцитах ФНО-α подавляет экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в оксидации жирных кислот, и, кроме того, повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот (54). Во-вторых, ФНО-α ослабляет проведение инсулинового сигнала путем активации серинкиназы, что повышает фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора-1 и -2, снижает активность тирозинкиназы рецептора инсулина и ведет к его деградации (55). Кроме того, ФНО-α ослабляет действие инсулина и опосредованно, путем повышения уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови (50).
В настоящее время начинает преобладать мнение о том, что ФНО-α реализует свое воздействие преимущественно ауто- и паракринным путем. Концентрация ФНО-α в тканях в сотни раз больше, чем в крови (52). 
По-видимому, ФНО-α, секретируемый в жировой ткани адипоцитами и клетками стромы, реализует свои эффекты преимущественно локально в местах синтеза: снижает чувствительность жировой ткани к инсулину, стимулирует липогенез и рост адипоцитов. Опосредованно ФНО-α может вызывать и системные эффекты путем активации синтеза жирных кислот и повышения их концентрации в крови, за счет угнетения секреции адипонектина, а также меняя продукцию ИЛ-6.
ИНТЕРЛЕЙКИН-6 (ИЛ-6) – известный провоспалительный белок, синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, меньше фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, воздействии бактериальных эндотоксинов (56, 57). Биологическая роль ИЛ-6 заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Кроме того, ИЛ-6 ограничивает воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе ФНО-α (58).
Однако до 30% циркулирующего ИЛ-6 синтезируется жировыми клетками и этот цитокин соответственно классифицируется как адипокин (59). Секреция ИЛ-6 в 2-3 раза выше в висцеральном жире по сравнению с подкожным (60, 61).  
ИЛ-6, как и ряд других адипокинов, претендует на роль индуктора инсулинрезистентности. Концентрация ИЛ-6 в крови прямо коррелирует с ИМТ и повышена при ожирении, инсулинрезистентности и СД-2 (52, 62-64). Снижение веса при ожирении сопровождется уменьшением как секреции, так и концентрации ИЛ-6 в крови (52). 
Также как и ФНО-α, ИЛ-6 ведет к фосфорилированию серина субстрата инсулинового рецептора и тем самым обусловливает снижение чувствительности к инсулину. ИЛ-6, по видимому, также обладает паракринным и аутокринным действием. Концентрация этого адипокина в межклеточной жидкости в 100 раз выше, чем в крови (65).
Однако имеются и принципиальные отличия адипокиновых эффектов ФНО-α и ИЛ-6. ИЛ-6 отличается тем, что имеет различные, порой противоположные влияния на разные ткани и физиологические системы. Развитие инсулинрезистентности под действием ИЛ-6 показано лишь в отношении печеночных и жировых клеток. В нервной системе и мышечной ткани этот цитокин скорее повышает чувствительность к инсулину.
Еще в 1987 г. было показано, что ИЛ-6 повышает утилизацию глюкозы мышечными клетками (66), т.е. действует аналогично инсулину. Умеренная физическая активность, которая, как известно, является лучшей профилактической мерой против снижения чувствительности к инсулину и развития метаболического синдрома, ведет к довольно высокой секреции ИЛ-6 мышечными клетками (67, 68). Секреция ИЛ-6 мышечными клетками не зависит от их типа (69). Определяющим является содержание гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция ИЛ-6 (69-71). По-видимому, дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6, который, подобно инсулину, активирует усвоение мышцами глюкозы. 
В связи с этим интересны данные о том, что ИЛ-6 в печени стимулирует выделение глюкозы и угнетает синтез гликогена путем активации гликогенфосфорилазы (72-74). 3-часовая инфузия ИЛ-6 здоровым людям ведет к усилению липолиза и повышению оксидации жира без изменения концентрации в плазме крови адреналина, инсулина или глюкагона (75). 
Следовательно, ИЛ-6 является самостоятельным регулирующим фактором, стимулируемым мышечной работой и высвобождающим энергетические резервы – глюкозу, жирные кислоты, а также способствующим их утилизиции мышечными клетками. Привлекательно представление о том, что ИЛ-6 является «фактором тренировки», обеспечивающий адаптацию организма к энергетическим потребностям при физических нагрузках и спорте (76, 77).
Если ИЛ-6 снижает чувствительность к инсулину жировых и печеночных клеток и в то же время действует подобно инсулину на мышечные клетки, то можно провокативно поставить вопрос – не является ли инсулинрезистентность отдельных тканей при определенных физиологических состояниях фактором положительным, обеспечивающим оптимальную деятельность организма. Мы предлагаем термин «физиологическая инсулинрезистентность» для обозначения снижения чувствительности к инсулину жировых и печеночных клеток при одновременной нормальной чувствительности к инсулину мышечных клеток, по крайней мере при условиях физической активности организма. «Патологическая инсулинрезистентность»  соответственно включает снижение чувствительности к инсулину как жировых и печеночных, так и мышечных клеток. Развивается ли временная, преходящая инсулинрезистентность мышечных клеток в физиологических условиях - неизвестно. Ответ на этот вопрос чрезвычайно важен. Если нет - напрашивается вывод, что переход от физиологической к патологической инсулинрезистентности определяется развитием последней в мышечной ткани. В таком случае профилактические и лечебные мероприятия должны предусматривать в первую очередь улучшение чувствительности к инсулину мышечной ткани.
Представленные выше данные о метаболических эффектах адипокинов свидетельствуют о том, что нарушение их секреции ответственно за переход «физиологической инсулинрезистентности» к «патологической инсулинрезистентности». Будущие исследования должны показать, как меняется спектр адипокинов и их эффектов при этих состояниях, а также осветить вопрос о соотношении различных адипокинов между собой и другими известными факторами регуляции энергетического обмена.
Принятие положения о наличии физиологической и патологической инсулинрезистентности по новому представляет значение первичности снижения чувствительности организма к инсулину в развитии таких заболеваний как ожирение, метаболический синдром, СД-2, артериосклероз и ставит вопрос о способах терапевтического стимулирования чувствительности к инсулину организма еще до развития указанных болезней. Разумеется, это не отрицает общепринятой точки зрения о том, что, например, ожирение является патогенетическим фактором снижения чувствительности к инсулину, т.е. ведет к вторичной «патологической инсулинрезистентности».
АДИПСИН И СТИМУЛИРУЮЩИЙ АЦИЛИРОВАНИЕ ПРОТЕИН  (САП). Адипсин (фактор комплемента) – один из вырабатываемых жировой тканью комплементов, необходимый для энзиматической продукции САП, который положительно влияет и на жировой и на углеводный обмен (78). САП способствует усвоению жирных кислот за счет повышения активности липопротеиновой липазы, усиливает синтез триглицеридов путем повышения активности диацилглицерол-ацилтрансферазы, а также снижает липолиз и выделение неэстерифицированных жирных кислот из адипоцитов. САП повышает усвоение глюкозы адипоцитами путем стимуляции транслокации транспортера глюкозы, а также  усиления глюкозо-стимулированной секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы (78). Адипсин и САП коррелируют с ожирением, инсулинрезистентностью, дислипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями (78), Соответсвенно, как и другие адипокины, адипсин и САП могут быть связующим звеном между ожирением и инсулирезистентностью.
ИНГИБИТОР АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА – 1 (ИАП-1). Жировые клетки секретируют тканевой фактор и ИАП-1 (79), влияющие на гомеостаз и фибринолитическую систему. ИАП-1 первично тормозит фибринолиз и, кроме того, опосредованно участвует в других биологических процессах, включая ангиогенез и атерогенез. Синтез ИАП-1 в висцеральных жировых клетках превышает таковой в подкожной жировой ткани (60, 61). Уровень ИАП-1 в плазме крови повышен при ожирении и инсулинрезистентности, прямо коррелирует с выраженностью метаболического синдрома и является предикатором СД-2 и сердечно-сосудистых заболеваний (79, 80).
При висцеральном ожирении уровень ИАП-1 строго определяется массой висцерального жира и не зависит от чувствительности к инсулину, возраста и общей массы жировой ткани (61, 79). Снижение веса, равно как и повышение чувствительности к инсулину под влиянием метформина или глитазонов понижает уровень ИАП-1 в крови (60). ФНО-α соучаствует в повышении уровня ИАП-1 при ожирении и инсулинрезистентности (60, 79, 80). Мыши с дефектом секреции ИАП-1, несмотря на высокожировую диету, имеют сниженный вес, повышенный энергетический расход, улучшенную толерантность к глюкозе и высокую чувствительность к инсулину (81, 82). Следовательно, ИАП-1 может участвовать в развитии ожирения и инсулинрезистентности и быть связующим звеном как между этими состояниями, так и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
РЕНИНАНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС). Многие протеины РАС синтезируются жировыми клетками: ренин, ангиотензиноген  (АТГ), ангиотензин-1 (АТ-1), ангиотензин-2 (АТ-2), рецепторы к ангиотезиногенам, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Наряду с известной ролью РАС в развитии артериальной гипертонии также установлено ее значение для жировой ткани и энергетического метаболизма. АТ-2 стимулирует рост и дифференцировку адипоцитов, усиливает липогенез и угнетает липолиз, активирует гликонеогенез и гликогенолиз (83). В жировой ткани АТ-2 связывается с рецепторами адипоцитов, а также с рецепторами стромы и нервных окончаний и тем влияет не только на метаболизм жировой ткани, но и на кровообращение в ней и реакции на нервные импульсы (83, 84). Кроме того, РАС в жировой ткани регулирует секрецию простациклина, NO, ИАП-1 и лептина (83, 84).
Изменения РАС могут способствовать ожирению и развитию инсулинрезистентности. У людей с ожирением повышен в крови уровень АТГ, ренина, АПФ. При голодании уровень АТГ снижается и вновь растет с началом приема пищи, причем эти изменения коррелируют с изменениями артериального давления (83, 84).
К настоящему времени сложилось представление о  том, что компоненты РАС, синтезирующиеся в жировой ткани. могут играть важную аутокринную, паракринную и эндокринную роль в патогенезе ожирения, инсулинрезистентности и гипертонии (30).
ВИСФАТИН секретируется адипоцитами. Подобно адипокину, он обладает протективными свойствами. Его уровень повышен при ожирении (85) и СД-2 (86), при этом он отрицательно коррелирует с маркерами воспаления и выраженностью артериосклероза (85, 87). Висфатин играет физиологическую роль в регуляции инсулинпродуцирующих клеток (88) и метаболизма мышечных клеток (89). Введение рекомбинантного висфатина у мышей действует на инсулиновый рецептор аналогично инсулину (90).
АПЕЛИН секретируется эндотелиальными и жировыми клетками. Уровень его повышен при ожирении, особенно в сочетании с гиперинсулинемией (91) и гиперхолестеринемией (92). Апелин регулирует диаметр кровеносных сосудов при ангиогенезе (93). Повышенная секреция апелина ассоциирована с воспалительной реакций (94). Секреция апелина угнетается при голодании и вновь увеличивается при последующем приеме пищи. Инсулин способен непосредственно регулировать секрецию апелина, по видимому, путем контроля в адипоцитах экспрессии генов, ответственных за его синтез (91).
Эти данные представляют новый аспект механизма действия инсулина. Тот факт, что инсулин способен контролировать секрецию адипокинов, по крайней мере некоторых, указывает на весьма сложные пути влияния этого гормона на метаболизм, на наличие не только широко известных прямых, но и опосредованных эффектов.
ОМЕНТИН синтезируется адипоцитами висцерального жира. Уровень его повышен при ожирении и инсулинрезистентности (95). Полагают, что физиологическое значение этого адипокина сводится к модуляции периферических эффектов инсулина (96, 97).
ВАСПИН также в основном продуцируется висцеральным жиром (98). Секреция его повышена при ожирении, инсулинрезистентности (98) и СД-2 (98, 99). Физиологическая роль этого адипокина пока не выяснена. 
РЕТИНОЛ-СВЯЗЫВАЮЩИЙ ПРОТЕИН-4 (РСП-4) вырабатывается при ожирении в повышенных количествах адипоцитами и печеночными клетками (100, 101). В опытах на грызунах показано, что избыток РСП-4 ведет к инсулинрезистентности, а недостаток – к повышению чувствительности к инсулину. У людей повышенный уровень РСП-4 ассоциируется с инсулинрезистентностью, метаболическим синдромом и развитием артериосклероза (101, 102). Это послужило поводом для спекулятивного обсуждения роли витамина А при этих состояниях (103). Введение фенретинида – синтетического ингибитора ретиноида – ведет у животных к снижению уровня  РСП-4 в крови и повышает чувствительность к инсулину (104).
ЗAKЛЮЧЕНИЕ. Еще в 1999 г. акад. Панков (105), изучая секрецию лептина адипоцитами, обосновал представление о жировой ткани как  об эндокринном органе. Исследования последних 10 лет убедительно подтвердили эндокринную функцию жировой ткани. Секретирующиеся жировыми клетками адипокины играют разностороннюю роль в регуляции метаболизма, от приема пищи до утилизации нутриентов на молекулярном уровне. Нарушения гормональной функции жировой ткани играют важную, если не определяющую роль, в развитии инсулинрезистентности и связанных с нею метаболического синдрома и сахарного диабета. Данные о значении отклонений секреции адипокинов для развития эндотелиальных поражений и артериальной гипертонии расширяют проблему. Появились указания о канцерогенном действии адипокинов. Возможно это обьясняет известный факт учащения раковых заболеваний при ожирении и СД-2.
Исследование гормональной функции жировой ткани находится только на самом начальном этапе. Будущие исследования призваны выяснить патогенетическое значение и причину патологических изменений гормональной функции жировой ткани, возможные неадекватные реакции периферических тканей на действие адипокинов, изменение чувствительности к ним. Наконец, стоит задача поиска путей терапевтической коррекции нарушений секреции адипокинов и их влияния на метаболизм и функции физиологических систем и отдельных клеток.

Литература

1.  Maeda K, Okubo K, Shimomura J, et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun. 1996; 221: 286 – 289.
2.    Tsao T S, Murrey H E, Hug  C, et al. Oligomerazation state-dependent activation of NF-kappa B signaling pathway by adipocyte complement-related protein of 30 kDA (Acrp30). J Biol Chem. 2002; 277: 29359 – 29362.
3.    Staiger H, Steiger K, Stefan N, Haring H-U. Adiponectin: Physiologie und Klinik eines endogenen Insulinsensitizers. Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14: 289 – 298.
4.    Berg A H, Combs T P, Du X, et al. The adipocite-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med. 2001; 7: 947 – 952.
5.    Combs T P, Berg A H, Obici S, et al. Endogenous glicose production is inhibited by the adipose – derived protein acrp30. J Clin Invest. 2001; 108: 1875 – 1881.
6.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fet-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001; 7: 941 - 946.
7.    Freubis J, Tsao T S, Javorshi S, et al. Proteolytic clevage product of 30kDa adipocyte-complement related protein increases fatty acid oxydation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2005 - 2010.
8.    Tomas E, Tsao T S, Saha A K, et al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACR30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 16309 – 16313.
9.    Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2002; 8: 1 – 8.
10.    Ravussin E, Smith S R. Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistence, and type 2 diabetes mellitus. Ann NY Acad Sci. 2002; 967: 363 – 378.
11.    Ceddia R B, Somwar R, Maida A, et al. Globular adiponectin insreases GLUT4 translokation and glucose uotake but reduces glycogen synthesis in rat skelet muscle cells. Diabetologia. 2005; 48: 132 – 139.
12.    Lindsay R S, Funahashi T, Hanson R L, et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet. 2002; 360: 57 – 58.
13.    Spanger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003; 361: 226 – 228.
14.    Kuboto N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal proliferation. J Biol Chem. 2002, 277: 25863 – 25866.
15.    Matsuda M, Shimomura J, Sata M, et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis. J Biol Chem. 2002; 277: 37487 – 37491.
16.    Okamoto Y, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin reduced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2002; 106: 2767 - 2770.
17.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. J Biol Chem. 2003; 278: 2462 – 2468.
18.    Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor – induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. Circulation. 2002; 105: 2893 – 2898.
19.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation. 1999, 100: 2473 – 2476.
20.    Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defence collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrofages. Blood. 2000; 96: 1723 – 1732.
21.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, supresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001; 103: 1057 – 1063.
22.    Chen H, Montagnani M, Funahashi T, et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 2003, 278: 45021 – 45026.
23.    Tan K C B, Xu A, Chow W S, et al. Hypoadiponectinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89: 765 – 769.
24.    Combs TP, Wagner JA, Berger J et al. Induction of adipocyte complement-related  
protein of 30 kilodaltons by PPARgamma agonists: a potential mechanism of insulin      
sensitization. Endocrinology. 2002; 143: 998–1007.
25.    Yang WS, Jeng CY, Wu TJ et al. Synthetic peroxisome proliferator-activated 
receptor-gamma agonist, rosiglitazone, increases plasma levels of adiponectin in type diabetic patients. Diabetes Care. 2002; 25: 376–380. 
26.    Guerre-Millo M. Adiponectin: An update. Diabetes Metabol. 2008; 34: 12-18.
27.    Steppan C M, Balley S T, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 2001; 409: 307 – 312.
28.    Banerjee R  R, Lazar M A. Resistin: molecular history and prognosis. J Mol Med. 2003; 81: 218 – 226.
29.    Rajala M W, Obici S, Scherer P E, Rosseti L. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule – b selectively impair insulin action on glucose production. J Clin Invest. 2003; 111: 225 – 230.
30.    Kershaw E E, Flier J S. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrin Metab. 2004; 89: 2548 – 2556.
31.    Nagaev J, Smith U. Insulin resistence and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skelet musckle. Biochem Biophys Re Commun. 2001; 285: 561 – 564.
32.    Kielstein J T, Becker B, Graf S, et al. Increased resistin blood levels are not associated with insulin resistance in patients with renal disease. Am J Kidney Dis. 2003; 42: 62 – 66.
33.    Unger RA.Longevity, lipotoxicity, and leptin: the adipocyte defense against feasting and famine. Biochemie. 2005; 87: 57-64.
34.    Campfield LA, Smith EJ, Guisez Y, et al. Recombinant mouse ob protein : evidence for peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science. 1995; 269: 546-548.
35.    Cusin I, Rohner-Jeanrenaud F, Stricker-Krongrad A, et al. The weight-reducing effect of an intracerebroventricular bolus injection of leptin in genetically obese fa/fa rats. Diabetes. 1966; 45: 446-450.
36.    Franks PW, Brage S, Luan J, et al. Leptin predicts a worsening of the features of the metabolic syndrome independently of obesity. Obes Res. 2005; 13: 1476-1484.
37.    Caprio S, Tamborlane WV, Silver D, et al. Hyperleptinemia: an early sign of juvenile obesity. Relations to body fat depots and insulin concentrations. Am J Physiol. 1966; 271: 626-630.
38.    Rosenbaum M, Nicolson M, Hirsch J, et al. Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin. J Clin Endocrinol Metab. 1966; 81: 3424-3427.
39.    Barash IA, Cheung CC, Weigle DS, et al. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology. 1996; 137: 3144-3147.
40.    Kaplowitz PB. Link between body fat and the timing of puberty. Pediatrics. 2008; 121 Suupl 3: S208-S217.
41.    Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, et al. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature. 1996; 382: 250-252.
42.    Considine RV, Considine EL, Williams CJ, et al. The hypothalamic leptin receptor in humans. Identification of incidental sequence polymorphism and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations. Diabetes. 1966; 19: 992-994.
43.    Bjorbaek C, Kahn B B. Leptin signaling in the central nervous ssystem and the      periphery. Recent Prog Horm Res. 2004; 59: 305 -331.
44.    Flier J S. Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic. Cell. 2004; 116: 337 – 350.
45.    Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G et al.: Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999; 341: 879–884.
46.    Oral EA, Simha V, Ruiz E et al.: Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 2002; 346: 570–578.
47.    Watanabe S, Takeuchi Y, Fukumoto L, et al. Decrease in serum leptin by troglitazone is associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients. J Bone Miner Metab. 2003; 21: 166 – 171.
48.    Kunos G. Understanding metabolic homeostasis and imbalance: what is the role of the endocanabinoid system? Am J Med. 2007; 120(9) Suupl 1: S18-S24.
49.    Hotamisligil G S, Shargill N S, Spiegelman B M. Adipose expression of tumor necrosis faktor - : direct role in obesity – linked insulin resistance. Science. 1993; 259: 87 – 91.
50.    Ruan H, Lodisch H F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis faktor - . Cytokine Growth Faktor Rew. 2003; 14: 447 – 455.
51.    Hotamisligil G S. Inflammatory pathways and insulin action. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003: 27 (Suppl 3): 553 – 555.
52.    Fernandez-Real J M, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rew. 2003; 24: 278 – 301.
53.    Katsuki A, Sumida Y, Murata K, et al. Troglitazone reduces plasma levels of tumor necrosis factor – α in obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2000; 2: 189 – 191.
54.    Ruan H, Miles P D, Ladd C M. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor - : implications for insulin resistence. Diabetes. 2002; 51: 3176 – 3188.
55.    De Alvaro C, Teruel T, Hernandez R, Lorenzo M. Tumor necrosis factor alpha produced insulin resistance in sceletal muscle by activation of inhibitor kappaBkinase in ap38 MARK-deppendent manner. J Biol Chem. 2004; 279: 17070 – 17078.
56.    Akira S, Taga T, Kishimoto T: Interleukin-6 in biologie and medicine. Adv Immmunol. 1993; 54: 1 – 78.
57.    Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res. 2002; 4 (Suppl 3): S233 – S242.
58.    Steensberg A. The role of IL-6 in exercise-induced immune changes and metabolism. Exerc Immunol Rev. 2003; 9: 40 – 47.
59.    Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A et al.: Subcutaneous adipose tissue releases  interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 
1997; 82: 4196–4200.
60.    Fain J M, Madan A K, Hiler M L, et al. Comparision of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology. 2004; 145: 2273 - 2282.
61.    Wajchenberg B L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rew. 2000; 21: 697 – 738.
62.    Rickup J C, Mattock M B, Chusney G D, Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrom X. Diabetilogia. 1997; 40: 1286 – 1292.
63.    Vozarova B, Weyer C, Hanson K, et al. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion. Obes Res. 2001, 9: 414 – 417.
64.    Carrey A L, Bruce C R, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor – alpha are not increased in petients with Type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness. Diabetologia. 2004; 47: 1029 – 1037.
65.    Soposakis V R, Sandquist M, Gustafson B, et al. High local concentrations and effect on differentiation implicate inteleukin-6 as  a paracrine regulator. Obes Res. 2004; 12: 454 – 460.
66.    Lee M D, Zentella A, Vine W, et al. Effect of endotoxin-induced monokines on glukose metabolism in the muscle cell line L6. Proc Natl Alad Sci USA. 1987; 84: 2590 – 2594.
67.    Ostrowski K, Rohde T, Asp S, et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. J Physiol. 1999; 515 (Pt 1): 287 – 291.
68.    Febbraio M A, Pedersen B K. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J. 2002; 16: 1335 – 1347.
69.    Hiscock N, Chan M H, Bisucci T, et al. Skeletal myocytes are a source of interleukin-6 mRNA expression and protein release during contraction: evidence of fiber type specificity. FASEB J. 2004; 18: 992 – 994.
70.    Steensberg A, Febbraio M A, Osada T, et al. Interleukin-6 production in cotracting human skeletal muscle is influenced by pre-exercise muscle glycogen content. J Physiol. 2001; 537: 633 – 639.
71.    Febbraio M A, Steensberg A, Keller C, et al. glucose ingestion attenuates interleukin-6 release from contracting skeletal muscle in humans. J Physiol. 2003; 549: 607 – 612.
72.    Tsigos C, Papanicolaou D A, Kyrou, et al. Dose-dependent effects of recombinant human interleukin-6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 4167 – 4170.
73.    Kanemaki T, Kitade H, Kaibori M, et al. Interleukin 1beta and interleukin 6, but not tumor necrosis factor alpha, inhibit insulin-stimulated glycogen synthesis in rat hepatocytes. Hepatology. 1998; 27: 1296 – 1303.
74.    Stouthard J M, Oude Elferink R P, Sauerwein H P. Interleukin-6 enhances glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1996; 220: 241 – 245.
75.    van Hall G, Steensberg A, Sacchett M, et al. Interleulin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 3005 – 3010.
76.    Pedersen B K, Steensberg A, Fischer C, et al. Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate? J Muscle Res Cell Motil. 2003; 24: 113 – 119.
77.    Weigert C, Schleicher E D. Interleukin-6 – Freund oder Feind fuеr den Diabetiker? Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14: 141 – 149.
78.    Cianflone K, Xia Z, Chen L Y. Critical review of acylation-stimulating protein physiology in humans and rodens. Biochem Biophys Acta. 2003; 1609: 127 – 143.
79.    Mertens I, Van Gaal L F. Obesity, haemostasis and the fibrinolytic system. Obes Rev. 2002; 3: 85 – 101.
80.    Juhan-Vague I, Alessi M C, Mavri A, Morange P. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistence and vascular risk. J Thromb Haemost. 2003; 1: 1575 – 1579.
81.    Ma L J, Mao S L, Taylor K L, et al. Prevention of obesity and insulin resistence in mice lacking plasminogen activator inhibitor – 1. Diabetes. 2004; 53: 336 – 346.
82.    Schafer K, Fujisawa K, Konstantindes S, Loskutoff D J. Disruption of the plasminogen activator inhibitor 1 gene reduces the adiposity and improves the metabolic profile of genetically obese and diabetes ob/ob mice. FASEB J. 2001; 15: 1840 – 1842.
83.    Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, et al. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807 – 825.
84.    Goossens G H, Blaak E E, van Baak M A. Possible involvement of the adipose tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-related disordes. Obes Rev. 2003; 4: 43 – 55.
85.    Araki S, Dobashi K, Kubo K, et al. Plasma visfatin concentration as a surrogate marker for visceral fat accumulation in obese children. Obesity. 2008; 16: 384-388.
86.    Algasham AA, Barakat YA. Serum visfatin and its relation to insulin resistance and inflammation in type 2 diabetic patients with and without macroangiopathy. Saudi Med J. 2008; 29: 185-192.
87.    Moschen AR, Kaser A, Enrich B, et al. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and imminomodulating properties. J Immunol. 2007; 178: 1748-1758.
88.    Tanaka T, Nabescima Y. Nampt/PBEF/Visfatin: a new player in beta cell physiology and in metabolic diseases? Cell Metab. 2007; 6: 341-343.
89.    Krzysik-Walker SM, Ocon-Grove OM, Maddineni SR, et al. Is Visfatin an Adipokine or Myokine? Evidence for Greater Visfatin Expression in Skeletal Muscle than Visceral Fat in Chickens. Endocrinology. 2007; 12.
90.    Sethi JK,  Vidal-Puig A. Visfatin: the missing link between intra-abdominal obesity and diabetes? Trends Mol Med; 2005; 11; 344-347.
91.    Boucher J,Masri B,Daviaud D, et al. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity. Endocrinology.2005; 146:1764-1771.
92.    Tasci I, Dogru T, Naharci I, et al. Plasma apelin is lower in patients with elevated LDL-cholesterol. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007; 115: 428-432.
93.    Kidoya H, Ueno M, Yamada Y, et al. Spatial and temporal role of the apelin/APJsastem in the calibre size regulation of blood vessels during angiogenesis. EMBO J. 2008; 27: 522-534.
94.    Garcia-Diaz D, Campion J, Milagro FI, et al. Adiposity dependent apelin gene expression: relationships with oxidative and inflammation markers. Mol Cell Biochem. 2007; 305: 87-94.
95.    de Souza Batista CM, Yang RZ, Lee MJ, et al. Omentin plasma level and gene expression and are decreased in obesity. Diabetes. 2007; 56: 1655-1661.
96.    Yang RZ, Lee MJ, Hu H, et al. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 290: E1253-E1261.
97.    Wurm S, Neumeier M, Weigert J, et al. Plasma levels of leptin, omentin, collagenous repeat-containing sequence of 26-kDa protein (COPS-26) and adiponectin before and after oral glucose uptake in slim adults. Cardiovasc Diabetol. 2007; 6: 7-18.
98.    Youn BS, Kloting N, Kratzsch J, et al. Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes. Diabetes. 2008; 57: 372-377.
99.    Kloting N, Berndt J, Kralisch S, et al. Vaspin gene expression in human adipose tissue: association with obesity and type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 339: 430-436.
100.    Zugaro A, Pandolfi C, Barbonetti A, et al. Retinol binding protein 4, low birth weight-related insulin resistance and hormonal contraception. Endocrine. 2007; 32: 166-169.
101.    Lee JW, Im JA, Lee HR, et al. Visceral adiposity is associated with serum retinol binding protein-4 levels in healthy women. Obesity. 2007; 15: 2225-2232.
102.    Qi Q, Yu Z, Ye X, et al. Elevated retinol binding protein-4 levels are associated with metabolic syndrome in Chinese people. J Clin Endocrin Metab. 2007; 92: 4827-4834.
103.    Warner JE, Larson AJ, Bhosale P, et al. Retinol-binding protein and retinol analysis in cerebrospinal fluid and serum of patients with and without idiopathic intracranial hypertension. J Neuroophtalmol. 2007; 27: 258-262.
104.    Eindrucke deutscher Diabetologen vom ADA-Kongress in San Diego. Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14: 383 – 398.
105.    Ю. ПАНКОВ. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции. "Биохимия" том 64, выпуск 6, 1999 г., стр. 725-734.

Метки: Жировая ткань

Печать

Количество просмотров материалов
304542