Жировая ткань как орган иммунной системы

Число людей с ожирением в последние десятилетия стремительно нарастает. Сегодня во всем мире более 300 млн. людей страдают ожирением (индекс массы тела [ИМТ] больше 30 кг/м²), еще 800 млн. имеют повышенный вес (ИМТ = 25-30 кг/м²) [1]. Распространенность и причинная связь с ожирением таких заболеваний, как сахарный диабет 2-типа и атеросклероз, определяют актуальность проблемы и большой интерес врачей и исследователей к ней. Современные данные в корне изменили представления о жировой ткани и ее роли в организме. Жировая ткань отличается весьма интенсивными и непрерывно протекающими процессами усвоения и синтеза триглицеридов и жирных кислот, липолиза и выделения этих субстанций, отнюдь не являясь инертным хранилищем липидов и триглицеридов, как это полагали многие столетия. Цитозоль жировых клеток содержит большое количество митохондрий  [2, 3], что свидетельствует о ее значительном потенциале продуцировать АТФ и, следовательно, о высоком уровне метаболических процессов. Жировая ткань также эндокринный орган, синтезирующий около 30 регуляторных протеинов, получивших общее название «адипокины», которые участвуют в регуляции самых различных функций организма, в том числе, иммунитета [4]. Наконец, открыт феномен воспаления жировой ткани, характерный для ожирения и связанных с ним заболеваний и протекающий с инфильтрацией жировой ткани иммунокомпетентными клетками: лейкоцитами и макрофагами. Последние, как известно, являются важнейшими элементами иммунитета и обеспечивают фагоцитоз и переработку патогенов, представление антигена Т-клеткам. Макрофаги вырабатывают ферменты, кислородные радикалы, цитокины, хемокины, компоненты комплемента, различные регуляторные субстанции (колониестимулирующие факторы, факторы, стимулирующие пролиферацию фибробластов, лимфоцитов и др.). Наряду с макрофагами, цитокины и хемокины также продуцируют адипоциты. Кроме того, в адипоцитах найдены хорошо известные в клетках иммунной системы рецепторы, распознающие структуры микроорганизмов. Все это указывает на участие жировой ткани в иммунных реакциях.

Иммунная система в первую очередь обеспечивает генетическую программу индивидуального развития организма от рождения до смерти в условиях постоянного воздействия патогенов окружающей среды. Различают врожденный и приобретенный (адаптивный, специфический) иммунитет. Функциональная и морфологическая характеристика иммунной системы и иммунитета детально представлена в соответствующих руководствах. Врожденный (неспецифический, естественный) иммунитет включает многоэтапную систему защитных факторов организма, обеспечивающих первичную реакцию с патогенным фактором, его обезвреживание и элиминацию, а также презентацию чужеродного антигенного материала для распознавания элементами системы приобретенного иммунитета. Первым звеном реакции на внедрение микроорганизмов является распознавание сходных структурных компонентов различных патогенов, так называемых молекулярных паттернов - PAMP (pathogen-associated molecular patterns). Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные липопротеины, липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны грамположительных микроорганизмов, вирусная двуспиральная РНК, а также ДНК. Молекулярные паттерны являются консервативными структурами, обычно компонентами клеточной стенки микроорганизмов. Они связываются с соответствующими паттерн-распознающими рецепторами (pattern recognition receptors, PRRs), продуцируемыми клетками организма и специфичными для определенных PAMP микроорганизмов. PRRs рассматриваются как носители эволюционной памяти многоклеточных организмов о том, что такое «свое» и как оно отличается от «чужого».   При этом клетка может экспрессировать различные по специфичности PRRs, что позволяет ей реагировать на разные типы патогенов. Клеточные PRRs являются рецепторами для запуска неспецифических защитных реакций, главным образом проявляющихся в виде тканевого воспаления. После взаимодействия микроорганизмов или их компонентов с мембранными PRRs запускается внутриклеточный каскад передачи сигнала, во многом сходный для всех PRRs, приводящий к усилению функциональной активности клеток. Среди клеточных PRRs наибольшее значение имеют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs) [5], NOD-подобные рецепторы (nucleotide-binding oligomerization domain receptors - NOD-like receptors, NLRs) [6] и RIG-подобные рецепторы (retinoic acid-inducible gene-like helicases - RIG-like helicases, RLHs) [7]. TLRs и NLRs являются важнейшими компонентами врожденного иммунитета. Они играют решающую роль в протекции против инфекции, а также обеспечении нормальной флоры кишечника. 
На нынешнем этапе исследований детально исследованы рецепторы семейства TLR. У млекопитающих идентифицировано 13 разных TLRs: 10 у человека (TLR-1-10) и 12 у грызунов (TLR-1-9 и 11-13), часть которых гомологична [8]. Эти молекулы экспрессируются конститутивно и находятся в составе клеточной мембраны макрофагов, лейкоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также клеток паренхиматозных органов, играя специфическую роль в локальных защитных реакциях врожденного иммунитета [9]. Кроме того, они локализуются на мембранах внутриклеточных органоидов. TLRs распознают основные молекулярные паттерны бактерий, вирусов, грибов и других патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены.   
В адипоцитах обнаружены почти все известные TLRs. В жировой ткани грызунов показано наличие TLR-1 до -9 [10]. В адипоцитах человека найдены TLR-1, -2, -4, -7, -8 [11, 12]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и, особенно, TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах в сравнении с другими TLRs. Для TLR-4, представляющего собой одноцепочный трансмембранный белок,  специфичным лигандом является ЛПС из стенки грам-негативных бактерий [13]. В этом процессе участвуют также корецепторы TLR-4: CD14 (не имеющий внутриклеточной части) и MD-2, повышающие аффиность и стабильность всего комплекса. Внутриклеточная часть молекулы TLRs названа Toll/interleikin-1 (TIR) доменом (названным так из-за схожести цитоплазматического домена TLR с цитоплазматическим доменом рецептора IL-1). При связывании с лигандом меняется структура TIR-домена рецептора, он проибретает способность присоединять цитозольные белки, так называемые молекулы адапторы, которые обеспечивают внутриклеточное проведение сигнала. Идентифицировано 5 различных адапторов [14]: а) myeloid differentiation primary response protein 88 (MyD88), б) TIR domain-containing adapter inducing interferon-beta (IFN-beta) (TRIF) или TIR-containing adapter molecule-1 (TICAM-1), в) MyD88-adapter like (Mal) или TIR domain-containing adapter (TIRAP), г) TRIF-related adapter molecule (TRAM) или TICAM-2, д) sterile alpha and HEAT-Armadillo motifs (SARM). В инсулинчувствительных тканях два первых, по-видимому, играют ведущую роль. Стимулированные ими сигнальные цепи обозначаются соответственно как MyD88-зависимые и TRIF-зависимые.
Последующее проведение внтриклеточного активационного сигнала
реализуется путем индукции c-Jun N-terminal kinase (JNK), extracellular signal-regulated kinase ½ (ERK1/2) или phosphoinositide-3 kinase [15-18].  На конечном этапе все три пути обеспечивают транслокацию нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B) в ядро клетки. NF-κB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB (Inhibitor of kappa B)-белками, преимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипции NF-κB  высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины и др. компоненты врожденного иммунитета [14, 18]. Активация TLRs ведет в адипоцитах к синтезу таких провоспалительных факторов как ИЛ-6, ФНО-α, а также хемокинов CCL2, CCL5, CCL11 [19, 20]. Описанный сигнальный путь реализации действия ЛПС на TLR-4 присущ всем исследованным клеткам: иммунным, жировым, мышечным, печеночным, а также стенке сосудов. Сегодня мы не знаем особенностей проведения сигнала в отдельных видах клеток. Детальные будущие исследования, возможно, внесут коррективы, но на нынешнем этапе развития науки условно можно принять, что они принципиально идентичны. 
Особый интерес представляет участие TLR-4 в регуляции секреции адипокинов, группы регуляторных субстанций, вырабатывающихся адипоцитами и играющими важную роль в регуляции физиологических и патологических процессов как в жировой ткани, так и на системном уровне [4]. Пока мы находимся лишь на самом начальном этапе исследования этой проблемы, однако уже сейчас получены данные, свидетельствующие о взаимосвязи компонентов иммунной системы и эндокринной функции жировой ткани. Установлено, что при обработке изолированных адипоцитов стеариновой и пальмитиновой жирными кислотами, активирующих TLR-4, стимулировалась секреция MCP-1, адипонектина и резистина [21]. У людей в/в введение ЛПС увеличивало продукцию лептина [22]. Стимуляция секреции адипокинов осуществляется при участии ядерного фактора транскрипции NF-κB. Добавление ингибитора NF-κB предотвращало стимуляцию секреции резистина [21]. Авторы не выявили прямой связи насыщенных жирных кислот с TLR-4/MD-2 и предположили, что эффект стимуляции TLR-4 адипокинами обусловлен больше эндогенными лигандами [21]. Примечательно, что не только TLR-4  стимулирует секрецию адипокинов; последние, в свою очередь, способны влиять на функциональное состояние рецепторов врожденного иммунитета и их внутриклеточный сигнальный путь. Оказалось, что адипонектин угнетает реакции, опосредованные TLR-4. В частности, он ингибирует продукцию ФНО-α, стимулированную ЛПС [23]. Адипонектин также угнетал TLR-зависимое освобождение NF-kB путем ингибирования TLR-зависимого фосфорилирования IKB [24]. Антитела к рецептору 1 адипонектина, но не к рецептору 2 этот эффект устраняли [24]. Авторы делают вывод, что в макрофагах адипонектин негативно регулирует ответные реакции на лиганды TLRs. Представленные результаты, полученные различными исследовательскими группами, демонстрируют наличие функциональной петли обратной отрицательной связи: активация TLR-4 в адипоцитах ведет к повышению образования адипонектина, который, в свою очередь, подавляет эффекты TLR-4.
Если адипонектин угнетает сигнальный путь TLR-4, то лептин, наоборот, его усиливает [25]. Экспозиция лептином эндотелиальных клеток, полученных у мышей с ожирением, увеличивала в них уровень реактивных форм кислорода, что было ассоциировано с повышением экспрессии TLR-2 и TLR-4, а также компонентов внутриклеточных сигнальных путей этих рецепторов. Лептин также усиливал миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира повышало экспрессию TLR-2 и TLR-4,  а также содержание НАДФ-оксидазы в интиме сосудов. Фармакологическая блокада НАДФ-оксидазы или же дезактивация за счет генетической мутации ингибировала указанные эффекты лептина [26].
Наряду с ключевой ролью в процессах врожденного иммунитета, TLRs также участвуют в реакциях адаптивного иммунитета: от их инициирования до развития иммунологической памяти. TLRs  являются составным элементом тучных, дендритных, В и Т клеток, играющих ключевую роль в адаптивном иммунном процессе. Активация TLRs способствует дифференцировке дендритных клеток и выработке  в них цитокинов, а также их непрерывному взаимодействию с Т клетками [27]. In vitro показано, что TLRs участвуют в действии МНС класса II и их взаимодействии с мембраной дендритных клеток [28]. Наконец, ряд TLRs экспрессируются Т лимфоцитами, а лиганды TLRs могут непосредственно влиять на их функцию. Напр., найдено, что TLR-2, -3, -5 и -9 действуют как костимулирующие рецепторы, усиливающие пролиферацию Т лимфоцитов и синтез ими цитокинов [29]. TLR-7 и -9 участвуют в регуляции активности и дифференцировки В лимфоцитов [30]. Кроме того, Т клетки могут селективно образовывать различные TLRs [31, 32]. В частности, установлено, что TLR-4 экспрессируются CD4+ клетками мышей и CD25+ клетками человека [33]. Таким образом, TLRs, играя ключевую роль в системе врожденного иммунитета, довольно широко представлены также в клетках адаптивного иммунитета, где они обеспечивают ряд важнейших функциональных процессов. Есть все основания признать TLRs одним из связующих звеньев врожденного и адаптивного иммунитета. 
ЛПС, естественный лиганд TLR-4, постоянно определяется в циркулирующей крови. Концентрация его довольно низка и колеблется от 1 до 200 пг/мл плазмы [34]. Источником ЛПС здорового человека является микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент их мембраны ЛПС транслоцируется в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь [35]. Недавно было показано, что уровень ЛПС повышается в два-три раза в ответ на прием пищи с высоким содержанием жира [34, 36]. В/в введение триацилглицерола также повышает уровень ЛПС у здоровых людей. ЛПС содержит в своем составе липиды, включая ацилированный гидроксил насыщенных жирных кислот [37]. Если их заместить полиненасыщенными жирными кислотами, то ЛПС теряют свойства активировать TLRs или даже действуют как их антагонисты. На основании этих данных было постулировано, что насыщенные жирные кислоты являются естественными лигандами TLR-4 и способны их активировать. Последующие исследования эту гипотезу многократно подтвердили [17, 21, 38, 39]. Различие эффектов насыщенных и ненасыщенных жирных кислот убедительно показано в опытах на мышах с дефектом TLR-4 (Knockout-модель). При кормлении мышей высококалорийной пищей, содержащей большое количество насыщенных либо ненасыщенных жирных кислот, установлено, что лишь ненасыщенные жирные кислоты как в контрольной группе, так и у животных без TLR-4 в равной степени увеличивали вес животных. Кормление насыщенными жирными кислотами у мышей с дефектом TLR-4 ожирения не вызывало [40]. Вид жирных кислот также определял развитие воспалительной реакции в жировой ткани. Оказалось, что в контрольной группе мышей высокожировая диета независимо от типа жирных кислот приводила к воспалению жировой ткани, проявлявшейся инфильтрацией макрофагами, повышением концентрации МСР-1 и NF-κB. У мышей с дефектом TLR-4 подобную реакцию вызывали ненасыщенные, но не насыщенные жирные кислоты [40]. Противоположность эффектов насыщенных и ненасыщенных жирных кислот наблюдалась также в макрофагах/моноцитах и дендритных клетках. Этот же эффект наблюдался в изолированных мышечных клетках, полученных у человека, причем независимо от веса, наличия инсулинрезистентности и СД-2 [41]. Добавление пальмитиновой кислоты к изолированным клеткам скелетных мышц человека стимулировало в них активацию NF-κB. Блокада TLR-4 предупреждала этот эффект [41]. Липиды не только активируют TLRs, но и повышают их число на клеточной мембране. Показано, что ожирение мышей, вызванное пищей с высоким содержанием жира, было ассоциировано с повышенной экспрессией TLR-2 и TLR-4 в жировых и печеночных клетках [42]. 
Таким образом, в составе мембран клеток жировой ткани находятся TLR-2 и TLR-4 – рецепторы системы врожденного иммунитета. Лигандами этих рецепторов являются как компоненты микроорганизмов, так и насыщенные жирные кислоты. Активация TLRs жировой ткани ведет в конечном результате к усилению образования адипокинов, цитокинов, хемокинов, а также стимулирует дальнейшую экспрессию TLRs. В чем биологический смысл этих процессов?
Анализ результатов исследований последних лет позволяет различать физиологическую и патологическую роль компонентов системы врожденного иммунитета жировой ткани. С нашей точки зрения, их физиологическое значение заключается в адекватном обеспечении иммунных процессов энергетическим и пластическим материалом. Реализуется этот эффект путем развития инсулинрезистентности в тканях, определяющих на системном уровне синтез и усвоение соответствующих субстратов.
Особое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липидам, играющими роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками простагландинов и лейкотриенов – важнейших регуляторов воспалительной реакции [43]. О роли липидов свидетельствует уже то, что жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы [44]. Этим  соседством созданы анатомические предпосылки обеспечения иммунных клеток липидами. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [45]. Липиды составляют большую и функционально наиболее важную часть клеточных мембран. Тип липидов определяет особенности рецепторов клеток и внутриклеточных структур [38]. В частности, структура липидов в Т клетках определяет характер и направление сигнальных регуляторных влияний и взаимодействие с антигенами и другими иммунными клетками [46]. Изменения в составе липидов пищи влияют на соотношение Th1/Th2 клеток в организме [47]. Микродомены мембран Т клеток и их функциональное состояние меняются в зависимости от количества поступающих с пищей полиненасыщенных ЖК. Следует подчеркнуть, что структура липидов в дендритных и лимфоидных клетках лимфоузлов коррелирует со структурой липидов в окружающих их адипоцитах [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что липиды и особенности их состава играют важную роль в функциональном состоянии иммунных клеток. 
Основным энергетическим субстратом иммунных клеток является глюкоза [49]. На примере Т клеток показано, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором эссенциальным [49]. Доступность и степень усвоения глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В и Т клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ключевой роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует факт строгой корреляции их функциональной деятельности и активности ведущих ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы – Akt/PKB [50]. Интересно, что повышение экстрацеллюлярной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует факт наличия в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах. Стимуляция TLR-4 иммунных клеток с помощью ЛПС усиливает в них экспрессию GLUT1, 3 и 4 [49]. Эти результаты свидетельствуют о том, что активированные иммунные клетки располагают механизмами, способствующими повышенному усвоению ими такого энергетического субстрата как глюкоза.
Потребность в липидах и глюкозе повышается при активации иммунной системы. Поэтому при сепсисе (состоянии, максимально мобилизирующем иммунитет) наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций: уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [51]. Эти клинические наблюдения подтверждены экспериментальными исследованиями. При бактериальном воспалении у крыс в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез [52].
Уровень липидов и глюкозы в крови повышается при инсулинрезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток, которая развивается в ответ на активацию рецепторов врожденного иммунитета. Поэтому способность нарушать действие инсулина является весьма важным свойством TLR-2 и TLR-4. Оно реализуется за счет увеличения секреции цитокинов, прерывающих внутриклеточный сигнальный путь инсулина, в первую очередь - путем инактивации молекулы субстрата рецептора инсулина. Особенно наглядно действие TLRs на чувствительность к инсулину показано в клетках жировой ткани. Установлено, что при в/в введении мышам липидов в концентрации, соответствующей таковой при ожирении, активируется TLR-4 адипоцитов и макрофагов жировой ткани и стимулируется NF-κB. В результате угнетается действие инсулина в адипоцитах и ухудшается его регулирующее влияние на метаболизм глюкозы на системном уровне [17]. Введение липидов мышам с дефектом TLR-4 инсулинрезистентность в адипоцитах не вызывало. Она также предотвращалась при инактивации IκBα – компонента внутриклеточной сигнальной цепи TLRs. Кормление животных пищей с высоким содержанием жира повышало активность IκB и JNK в адипоцитах [42]. При дефекте TLR-4 не наблюдалась активация этих внутриклеточных киназ, участвующих в реализации эффектов инсулина. Кроме того установлено, что в изолированных адипоцитах, полученных от мышей с ожирением, экспрессия TLRs повышена [17]. По-видимому, увеличение плотности TLRs на мембране адипоцитов лежит в основе достоверного превышения продукции цитокинов жировыми клетками животных с ожирением в ответ на введение лигандов TLRs. Адипоциты без TLR-4 не способны секретировать цитокины при стимуляции лигандами TLRs. В изолированных адипоцитах степень повышения секреции цитокинов и активации NF-κB при стимуляции агонистами TLR-2 и TLR-4 коррелировала с выраженностью нарушения чувствительности к инсулину [39].    Аналогичным образом активация TLR-4 приводит к развитию инсулинрезистентности в мышечных [41] и печеночных [53, 54] клетках. 
Следствием развития инсулинрезистентности при активации рецепторов врожденного иммунитета является повышение уровня гликемии и липидемии. С нашей точки зрения подобная реакция служит обеспечению энергетическими и пластическими субстанциями активированных иммунных процессов. Соответственно, подобную инсулинрезистентность мы обозначаем термином «физиологическая инсулинрезистентность». TLRs жировой ткани инициально стимулируют компоненты микроорганизмов, причем не только населяющие кишечник, но и внедряющиеся из окружающей среды и способные вызывать типичное инфекционное заболевание. В частности, это продемонстрировано на примере ЛПС Сhlamydia pneumoniae [55]. Выделение цитокинов и адипокинов ведет к инсулинрезистентности и активации процессов липолиза. Высвобождающиеся насыщенные жирные кислоты оказывают дополнительное активирующее действие на TLRs. Процесс становится самоподдерживающимся, сохраняющимся после элиминации возбудителя. По-видимому, этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекции, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов.
Однако в условиях чрезмерной активации рецепторов врожденного иммунитета жировых и других инсулинсенситивных клеток, описанная физиологическая реакция может приобрести черты патологического процесса и обусловить развитие таких заболеваний как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа (СД-2). Особенно наглядно патогенетическая роль TLRs демонстрируется в опытах на животных с индуцированным дефектом рецептора (Knockout-модели). Установлено, что мыши с дефектом TLR-4 резистентны к ожирению. Эти животные, по сравнению с контрольными, при такой же высококалорийной пище отличаются меньшим количеством жира в организме, повышенным потреблением кислорода, повышенной чувствительностью к инсулину, активацией компонентов внутриклеточного инсулинового сигнального пути в жировой ткани, печени, мышцах [39]. В контрольной группе мышей в условиях высококалорийного питания была повышена активность IκB- киназы и c-Jun NH(2)-терминальной киназы. При дефекте TLR-4 активация этих внутриклеточных провоспалительных киназ не наблюдалась [39]. Наличие TLR-2 и/или TLR-4 является необходимым условием инфильтрации жировой ткани макрофагами, т.е. условием развития воспаления жировой ткани [17, 37, 56]. Также установлено, что в изолированных клетках скелетной мускулатуры, полученных от животных с дефектом TLR-4 не развивается инсулинрезистентность [39]. Ожирение мышей, вызванное пищей с высоким содержанием жира, было ассоциировано с повышенной экспрессией TLR-2 и TLR-4 в жировых и печеночных клетках [42].  
При ожирении повышается не только активность и экспрессия TLRs, но и уровень ЛПС. У крыс с ожирением, индуцированным пищей с высоким содержанием жира, содержание ЛПС в крови достоверно повышается [34, 36]. У больных СД-2 на 76% повышен уровень циркулирующих ЛПС. Причина повышения уровня ЛПС при ожирении и СД-2 не совсем ясна. Нет оснований предполагать существенные изменения микрофлоры кишечника с повышением гибели грамнегативных микробов. Более вероятна роль жирных кислот. Установлено, что при при дислипидемии уровень ЛПС в крови растет как у мышей [36], так и у людей [34]. В/в введение триацилглицерола повышает уровень ЛПС у здоровых людей. Механизм этого эффекта не известен. 
Оказалось, что не только TLRs, но и их корецептор CD14 необходимы для развития ожирения. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира не приводило к ожирению при генетически вызванном нарушении СD14 [42]. Если же этим животным инъецировался растворимый рецептор CD14, то они также, как и контрольные мыши, реагировали развитием ожирения. 
Обработка жировой ткани, полученной при биопсии у людей, лигандом TLR-4 – ЛПС повышает экспрессию TLR-2 в два раза и достоверно увеличивает секрецию ИЛ-6 и ФНО-α. Добавление ингибитора NF-kB этот эффект снижает [57]. Более того, TLRs  следует признать фактором, способствующим новообразованию жировых клеток. Обработка агонистами TLR-2 и TLR-4 мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека in vitro стимулировала их пролиферацию и дифференцировку [58]. Добавление ингибитора MyD88 предотвращало этот эффект, равно как и экспрессию NF-kB [58].
Изолированная культура преадипоцитов экспримирует TLR-4, что рассматривается как признак их сходства с макрофагами. Недавно установлено, что адипоциты и макрофаги происходят из общей стволовой клетки [59-61]. Поэтому не удивительно, что адипоциты и макрофаги продуцируют такие одинаковые субстанции как ИЛ-6 и ФНО-α. Наконец следует указать на способность макрофагов аккумулировать липиды [3], т.е. выполнять специфическую для жировых клеток функцию. Подобное сходство укрепляет представление о жировой ткани как органе иммунной системы, а также объясняет координированную активность адипоцитов и макрофагов в период иммунных реакций. 
Доказательства роли TLR-4 в патогенезе сахарного диабета 2-типа получены в эксперименте. У диабетических мышей уровень TLR-4 повышен, а стимуляция ЛПС ведет к чрезмерной активации секреции воспалительных цитокинов и снижению образования противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [62]. Активация TLR-4 сопровождается развитием инсулинрезистентности адипоцитов [17, 39]. Этот эффект можно рассматривать как косвенное подтверждение того, что активация TLR4 адипоцитов имеет значение для развития инсулинрезистентности и диабета. Более того, ЛПС в изолированных адипоцитах, полученных из подкожно-жировой клетчатки больных диабетом, в большей степени стимулировала экспрессию TLR-2, TRAF6, NF-κB по сравнению с адипоцитами здоровых людей [57]. Активация TLRs коррелирует с выраженностью диабетической ретинопатии [63] и нефропатии [64]. В то же время лечение диабета уменьшало проявления активации врожденного иммунитета. В частности, применение росиглитазона снижало повышенный уровень ЛПС [57]. Однократное введение инсулина больным сахарным диабетом 2-типа снижало в мононуклеарных клетках крови концентрацию генов (мРНК) TLR-1, -2, -4, -7 и -9 [11]. Представленные данные позволяют рассматривать активацию компонентов врожденного иммунитета жировой ткани как фактор, усугубляющий инсулинрезистентность, ожирение и другие осложнения сахарного диабета 2-го типа. 

Заключение

Таким образом, рецепторы врожденного иммунитета распознают как составные элементы молекул микроорганизмов, так и эндогенные молекулы, продуцирующиеся при патологических процессах в различных тканях. Среди последних особенно важны липиды и их производные. В жировой ткани наибольшее значение среди рецепторов врожденного иммунитета имеет семейство TLRs. В процессе связывания TLRs с лигандами участвуют корецепторы и различные цитоплазматические молекулы-адапторы. В результате стимуляции TLRs компонентами микроорганизмов или насыщенными жирными кислотами инициируется внутриклеточный сигнальный путь, который ультимативно ведет к активации транскрипциональных факторов, в первую очередь - NF-κB. Эти факторы регулируют экспрессию адипокинов, воспалительных цитокинов, хемокинов. Для предупреждения нежелательных или чрезмерных избыточных иммунных реакций организм располагает сетью регуляторных механизмов отрицательно регулирующих TLRs и ассоциированные с ними сигнальные пути. Активация TLRs приводит к инсулинрезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток, что в свою очередь повышает уровень глюкозы и липидов в крови. Подобное изменение чувствительности к инсулину определено нами как состояние физиологической инсулинрезистентности, роль которой заключается в обеспечении иммунных процессов энергетическими и пластическими субстанциями. В условиях чрезмерной активации рецепторов врожденного иммунитета инсулинрезистентность приобретает патологический характер и, наряду с воспалением жировой ткани, гиперпродукцией адипокинов и цитокинов, способствует прогрессированию ожирения, сахарного диабета, атеросклероза. 



Литература

1.    Haslam DW, James WP. // Obesity. - Lancet. – 2005. – V. 366. - P. 1197-1209.
2.    Loncar D, Afzelius BA, Cannon B. Epididymal white adipose tissue after cold stress in rats. II. Mitochondrial changes. J Ultrastruct Mol Struct Res 1988. 101:199–209.
3.    Chen CH, Lin EC, Cheng WT, Sun HS, Mersmann HJ, Ding ST. Abundantly expressed genes in pig adipose tissue: an expressed sequence tag approach. J Anim Sci. 2006. 84:2673–2683.
4.    Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009, Т. 55, № 1. С. 38-44.
5.    Takeda, K; Kaisho, T; Akira, S. Toll-like receptors. Annual Review of Immunology. 2003; 21:335–376.
6.    Girardin, SE; Boneca, IG; Carneiro, LAM, et al. Nod1 detects a unique muropeptide from gram-negative bacterial peptidoglycan. Science. 2003; 300(5625):1584–1587.
7.    Yoneyama, M; Kikuchi, M; Matsumoto, K, et al. Shared and unique functions of the DExD/H-box helicases RIG-I, MDA5, and LGP2 in antiviral innate immunity. Journal of Immunology. 2005; 175(5):2851–2858.
8.    Rock, FL; Hardiman, G; Timans, JC; Kastelein, RA; Bazan, JF. A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998; 95(2):588–593.
9.    Andonegui, G; Bonder, CS; Green, F, et al. Endothelium-derived Toll-like receptor-4 is the key molecule in LPS-induced neutrophil sequestration into lungs. Journal of Clinical Investigation. 2003; 111(7):1011–1020.
10.    Batra, A; Pietsch, J; Fedke, I, et al. Leptin-dependent Toll-like receptor expression and responsiveness in preadipocytes and adipocytes. The American Journal of Pathology. 2007, V. 170(6). P. 1931–1941.  
11.    Ghanim H, Mohanty P, Deopurkar R, et al. Acute modulation of toll-like receptors by insulin. Diabetes care. 2008, V. 31. P. 1827-1831.
12.    Vitseva OI, Tanriverdi K, Tchkonia TT, et al. Inducible Toll-like receptor and NF-kappaB regulatory pathway expression in human adipose tissue. Obesity (Silver Spring). 2008, V. 16(5). P. 932-937.
13.    Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2001, V. 1. P. 135–145.
14.    Brikos C, O´Neill LA. Signaling of toll-like receptors. Handb Exp Pharmacol. 2008, V. 183. P. 21-50.
15.    Hwang D. Modulation of the expression of cyclooxygenase-2 by fatty acids mediated through toll-like receptor 4-derived signaling pathways. Faseb J. 2001; 15:2556–2564.
16.    Lee JY, Ye J, Gao Z, et al. Reciprocal modulation of Tolllike receptor-4 signaling pathways involving MyD88 and phosphatidylinositol 3-kinase/AKT by saturated and polyunsaturated fatty acids. J Biol Chem. 2003; 278:37041–37051.
17.    Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flier JS. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2006; 116:3015–3025.
18.    Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27:84–91.
19.    Bès-Houtmann, S; Roche, R; Hoareau, L, et al. Presence of functional TLR2 and TLR4 on human adipocytes. Histochemistry and Cell Biology. 2007, V. 127(2). P. 131–137.
20.    Poulain-Godefroy, O; Froguel, P. Preadipocyte response and impairment of differentiation in an inflammatory environment. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2007;  (3):662–667.
21.    Schaeffler A, Gross P, Buettner R, et al. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity. Immunology. 2009, V. 126. P. 233-245.
22.    Anderson PD, Mehta NN, Wolfe ML, et al. Innate immunity modulates adipokines in humans. J Clin Endocrinol Metab Jun 2007; 92(6) :2272-2279.
23.     Cheng KH, Chu CS, Lee KT, et al. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 268-274.
24.    Yamaguchi N, Argueta JG, Masuhiro Y, et al. Adiponectin inhibits Toll-like receptor family-induced signaling. FEBS Lett. 2005; 579(30): 6821-6826.
25.    Lam, QL; Lu, L. Role of leptin in immunity. Cellular & molecular immunology. 2007;4(1):1–13.
26.    Lago F, Dieguez C, Comez-Reino J, Gualillo O. The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses. Cytokone Growth Factor Rev. 2008; 18(3-4): 313-325.
27.    Watts, C; Zaru, R; Prescott, AR; Wallin, RP; West, MA. Proximal effects of Toll-like receptor activation in dendritic cells. Current Opinion in Immunology. 2007; 19(1): 73–78.
28.    West, MA; Wallin, RPA; Matthews, SP, et al. Enhanced dendritic cell antigen capture via Toll-like receptor-induced actin remodeling. Science. 2004;305(5687):1153–1157.
29.    Kabelitz, D. Expression and function of Toll-like receptors in T lymphocytes. Current Opinion in Immunology. 2007; 19(1):39–45.
30.    Pasare, C; Medzhitov, R. Control of B-cell responses by Toll-like receptors. Nature. 2005; 438(7066):364–368. 
31.    Peng, G; Guo, Z; Kiniwa, Y, et al. Immunology: Toll-like receptor 8-mediated reversal of CD4+ regulatory T cell function. Science. 2005; 309(5739):1380–1384.
32.    Crellin, NK; Garcia, RV; Hadisfar, O; Allan, SE; Steiner, TS; Levings, MK. Human CD4+ T cells express TLR5 and its ligand flagellin enhances the suppressive capacity and expression of FOXP3 in CD4+CD25+ T regulatory cells. Journal of Immunology. 2005; 175(12):8051–8059.
33.    Ruprecht, CR; Lanzavecchia, A. Toll-like receptor stimulation as a third signal required for activation of human naive B cells. European Journal of Immunology. 2006; 36(4):810–816.
34.    Erridge С, Attina T, Spickett CM, Webb DJ. A high-fat meal induces low-grade endotoxemia: evidence of a novel mechanism of postprandial inflammation. Am J Clin Nutr. 2007, V. 86. P. 1286 – 1292.
35.    Nolan JP, Hare DK, McDevitt JJ, Ali MV. In vitro studies  of intestinal endotoxin absorption. I. Kinetics of absorption in the isolated everted gut sac. Gastroenterology. 1977, V. 72. P. 434–439.
36.    Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007, V. 56. P. 1761–1772.
37.    Lee, JY; Hwang, DH. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors. Molecules and Cells. 2006, V. 21(2). P. 174–185.
38.    Brown, DA; London, E. Functions of lipid rafts in biological membranes. Annual Review of Cell and Developmental Biology. 1998, V. 14. P. 111–136.
39.    Tsukumo DM, Carvalho-Filho MA, Carvalheira JB, et al. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance. Diabetes Aug. 2007, V. 56(8). P. 1986-1998.
40.    Davis JE, Gabler NK, Walker-Daniels J, Spurlock ME. Tlr-4 deficiency selectively protects against obesity induced by diets high in saturated fat. Obesity (Silver Spring). 2008, V. 16(6). P. 1248-1255.
41.    Reyna SM, Ghosh S, Tantiwong P, et al. Elevated toll-like receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects. Diabetes. 2008, V. 57(10). P. 2595-2602.
42.    Roncon-Albuquerque R, Moreira-Rodrigues M, Faria B, et al. Attenuation of the cardiovascular and metabolic complications of obesity in CD14 knockout mice. Life Sci. 2008; 83(13-14) :502-510.
43.    Funk, CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science. 2001, V. 294(5548). P. 1871–1875.
44.    Pond CM. Paracrine relationships between adipose and lymphoid tissue: implications for the mechanism of HIV-associated adipose redistribution syndrome. Trends in Immunologie. 2003; 24(1): 13-16.
45.    Schаеffler A, Schоеlmerich J, Bгуchler C. Mechanisms of disease: adipocytokines and visceral adipose tissue—emerging role in intestinal and mesenteric diseases. Nature Clinical Practice Gastroenterology and Hepatology. 2005, V. 2(2). P. 103–111.
46.    Alonso, MA; Millán, J. The role of lipid rafts in signalling and membrane trafficking in T lymphocytes. Journal of Cell Science. 2001, V. 114(22). P. 3957–3965.
47.    Magee, T; Pirinen, N; Adler, J; Pagakis, SN; Parmryd, I. Lipid rafts: cell surface platforms for T cell signaling. Biological Research. 2002, V. 35(2). P. 127–131.
48.    Mattacks, CA; Sadler, D; Pond, CM. The effects of dietary lipids on dendritic cells in perinodal adipose tissue during chronic mild inflammation. British Journal of Nutrition. 2004, V. 91(6). P. 883–892.
49.    Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, et al.  Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism. Clin Dev Immunol. 2008; 2008: 639803.
50.    Ciofani, M; Zúñiga-Pflücker, JC. Notch promotes survival of pre-T cells at the β-selection checkpoint by regulating cellular metabolism. Nature Immunology. 2005, V. 6(9). P. 881–888.
51.    Desruisseaux MS, Nagajyothi, Trujillo ME, et al. Adipocyte, Adipose Tissue, and Infectious Disease. Infect. Immun.  2007, V. 75.   P. 1066–1078.
52.    Igarashi M, Yamatani K, Fukase M, et al. Sepsis inhibits insulin-stimulated glucose transport in isoleted rat adipocytes. 1992; 259: 87-90.
53.    Cai Dongsheng, Yuan Minsheng, Frantz Daniel F, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-β and NF-κB. // Nature medicine.  -2006. - V. 11(2). - P. 183-190.
54.    Li, Z; Yang, S; Lin, H; Huang, J; Watkins, PA; Moser, AB, et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. // Hepatol. – 2003. - V. 37(2). - P. 343–350.
55.    Lajunen T, Vikatmaa P, Bloigu A, et al. Chlamydial LPS and high-sensitivity CRP levels in serum are associated with an elevated body mass index in patients with cardiovascular disease. // Innate Immun. – 2008. – V. 14(6). – P. 375-382.
56.    Nguyen MT, et al. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by FFAS via TLR2, TLR4 and JNK-dependent pathways. J Biol Chem. 2007. 282: 35279-35292.
57.    Creely SJ, McTernan PG, Kusminski CM, et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2007. - V. 292(3). - P. E740-E747.
58.    Yu S, Cho HH, Joo HJ, et al. Role of MyD88 in TLR agonist-induced functional alterations of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells. // Mol. Cell. Biochem. – 2008. – V. 317(1-2). – P. 143-150.
59.    Cousin, B; Munoz, O; Andre, M, et al. A role for preadipocytes as macrophage-like cells. The FASEB Journal. 1999; 13(2):305–312. 
60.    Charrière, G; Cousin, B; Arnaud, E, et al. Preadipocyte conversion to macrophage: evidence of plasticity. Journal of Biological Chemistry. 2003; 278(11):9850–9855. 
61.    Wellen, KE; Hotamisligil, GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. Journal of Clinical Investigation. 2003; 112(12):1785–1788.
62.    Mohammad, MK; Morran, M; Slotterbeck, B; Leaman, DW; Sun, Y; Grafenstein, H; Hong, SC; McInerney, MF. Dysregulated Toll-like receptor expression and signaling in bone marrow-derived macrophages at the onset of diabetes in the non-obese diabetic mouse. Int Immunol. 2006, V. 18. P. 1101–1113.
63.    Buraczynska M, Baranowicz-Gaszczyk I, Tarach J, Ksiazek A. Toll-like receptor 4 gene polymorphism and early onset of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes.Hum Immunol Feb 2009; 70(2) :121-124.
64.    Rivero A, Mora C, Muros M, García J, Herrera H, Navarro-González JF. Pathogenic perspectives for the role of inflammation in diabetic nephropathy. Clin Sci (Lond) Mar 2009; 116(6) :479-492.

Метки: Жировая ткань

Печать

Количество просмотров материалов
304782