Значение постпрандиальной гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2-го типа

Прогноз сахарного диабета 2-го типа (СД-2) в наибольшей степени определяется развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Атеросклероз и его последствия: острый коронарный синдром, в первую очередь, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, окклюзия сосудов нижних конечностей, решающим образом влияют на смертность больных СД-2. Продолжительность жизни больных СД-2 в среднем сокращена на 10 лет в сравнении с не страдающими диабетом (69). Связь нарушений микроциркуляции в различных органах и уровнем гликемии натощак и показателем HbA1c убедительно продемонстрирована многочисленными исследованиями, охватывающие десятки тысяч больных СД-2 в различных странах. Значение нарушений этих показателей углеводного обмена на развитие макроваскулярных осложнений не столь однозначно. Еще в исследовании UKPDS у более чем 10000 больных с впервые диагностицированным СД-2, несмотря на интенсивный контроль уровня глюкозы в крови утром натощак в течение 10 лет, удалось редуцировать риск инфаркта миокарда всего на 16%. Частота инфаркта миокарда была ниже, чем в контрольной группе, получавшей стандартное лечение,  однако значения достоверности не были достигнуты (75). Исходя из важности проблемы было проведено три многоцентровых рандомизированных исследования: ACCORD, ADVANCE, VADT, задачей которых было ответить на вопрос: уменьшает ли снижение гликемии до нормального уровня частоту сердечно-сосудистых осложнений. Ни в одной из этой работ, охвативших в целом 23182 больных СД-2, не наблюдалось достоверного уменьшения частоты ССЗ (3),  несмотря на достижение низких показателей HbA1c (6,4-6,9% в сравнении с 7,3-8,4% в контрольных группах). Стало ясно, что при всей важности HbA1c этот показатель, также как и уровень базальной гликемии, не может считаться определяющим критерием эффективности лечебных и профилактических мероприятий при СД-2.

В последние годы установлена роль высокого уровня постпрандиальной гипергликемии (ППГГ) как маркера и как патогенетического фактора развития ССЗ (17, 34, 62). Чрезмерная ППГГ в ответ на прием пищи богатой углеводами является одним из начальных проявлений СД-2, сохраняющимся, как правило, в течение всей жизни больного. Это ярко продемонстрировано с помощью недавно разработанного метода непрерывной регистрации гликемии у человека (73). Особенно на начальных этапах заболевания уровень гликемии в утренние часы, как и показатель  HbA1с, повышены умеренно и не отражают в полной мере риск осложнений диабета. Колебания же концентрации глюкозы в крови весьма значительны за счет стремительно возрастающих высоких постпрандиальных показателей. Именно пиковые значения ППГГ ответственны за высокий среднесуточный уровень глюкозы в крови. Найдено, что при HbA1с ниже 7,3% величина этого показателя примерно на 70% определяется ППГГ (52). 
Ведущим патогенетическим механизмом нарушения функционально-морфологического состояния сердечно-сосудистой системы при ППГГ признается оксидативный стресс. Также получены первые свидетельства того, что снижение ППГГ благопрятно сказывается на ССЗ при СД-2. Анализу роли и места ППГГ в патогенезе ССЗ при СД-2 и возможностей  ее коррекции посвящен настоящий обзор.

1.    Эпидемиологические и клинико-экспериментальные свидетельства патогенетической роли постпрандиальной гипергликемии

Значение ППГГ в развитии ССЗ наиболее убедительно демонстрируют данные проспективных исследований как больных СД-2, так и без диабета. В мета-аналитической работе DECODA суммированы результаты 13 европейских исследовательских групп, охвативших в целом 25364 человек при среднем сроке наблюдения 7,3 года, у которых проводилась проба на толерантность к глюкозе (ПТГ). Установлено, что как базальный уровень глюкозы, так и ее концентрация в плазме крови спустя 2 часа после приема 75 г глюкозы, были факторами риска летального исхода. Однако корреляция смертности и уровня глюкозы после нагрузки была статистически выше чем степень коррелятивной связи смертности и гликемии натощак (72). Важно отметить, что 8,9% мужчин и 11% женщин при гликемии натощак ниже 6.1 ммол/л имели спустя 2 часа после нагрзки уровень глюкозы в крови выше 7,8 ммоль/л. Авторы анализа особенно подчеркивают, что при анализе лишь гликемии натощак большинство пациентов с повышенным риском ССЗ не удалось бы идентифицировать.
Еще более наглядно роль ППГГ в развитии ССЗ демонстрируют результаты метаанализа трех больших исследований, охватывавших 17285 мужчин без сахарного диабета в возрасте 44-55 лет при 20-летнем сроке наблюдения (7). Основной причиной смертности у наблюдавшихся мужчин была ишемическая болезнь сердца (ИБС), а наибольшим фактором риска общей смертности, в сравнении с другими отдельно взятыми факторами, был уровень глюкозы в плазме крови спустя 2 часа после нагрузки в ходе ПТГ. Смертность в этой группе пациентов также коррелировала с гликемией натощак, не достигая однако значений достоверности.
Следует также привести данные метарегрессивного анализа 20 публикаций, основанных на наблюдении 95783 человек в течение более 12 лет. При нормальных значениях уровня гликемии натощак и HbA1с (<6,1%), но высоким уровнем ППГГ (>7,8 ммоль/л), риск фатального исхода ССЗ был повышен в два раза (21).
При наблюдении в течение 11 лет 1139 больных с впервые диагностицированным СД-2 не получавших медикаментозного лечения, найдено, что уровень гликемии спустя 2 часа после нагрузки, но не концентрация глюкозы в крови натощак, коррелируют с общей смертностью (32). В пятилетнем исследовании 529 больных СД-2 показано, что ППГГ, но не гликемия натощак или уровень HbA1с, достоверный показатель риска ССЗ, особенно у женщин (13). У 6394 японцев мужского пола в возрасте 45-70 лет, наблюдавшихся 12 лет, установлена прямая линейная корреляция между уровнем гликемии после нагрузки и риском фатального исхода ССЗ (24). Сравнительно большее значение ППГГ в сравнение с базальной гликемией и/или HbA1с в развитии ССЗ при СД-2 описано также другими исследователями (10, 27, 50, 62). 
Таким образом, можно заключить, что ППГГ является фактором риска ССЗ, причем не только при СД-2, но и у лиц без этого заболевания. Соответственно, чрезвычайно важен вопрос: как влияет острый рост гипергликемии на основные параметры функционально-морфологического состояния сердечно-сосудистой системы. Проведено довольно много исследований у людей и животных с применением оральной или внутривенной нагрузки глюкозой, а также при приеме стандартной смешанной пищи. Установлено, что быстрое и значительное повышение концентрации глюкозы в крови, как это наблюдается при СД-2 после еды, вызывает значительные сдвиги в деятельности сердечно-сосудистой системы и может оказывать повреждающее действие на сосудистую стенку и кровообращение. 
В одной из ранних работ у здоровых молодых людей при сохранение концентрации глюкозы в крови на уровне 15 ммоль/л в течении 2-х часов наблюдали достоверное повышение частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического давления, а также уровня катехоламинов в крови. Примечательно, что эти гемодинамические эффекты предупреждались одновременной инфузией глютатиона, вещества, связывающего реактивные формы кислорода, и следовательно, предупреждающего оксидативный стресс  (47). При исследовании вазодилатации плечевой артерии, характеризующей функцию эндотелия, у 52 человек в условиях ПТГ найдено ее достоверное снижение спустя 1 и 2 часа после нагрузки у больных диабетом и лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, но не в группе здоровых людей (41). Опыты на животных и исследования in vitro подтверждают развитие эндотелиальной дисфункции при острой гипергликемии (49, 57). Эндотелиальная дисфункция, вызванная острой гипергликемией, предотвращалась аспарт-инсулином (15) и акaрбозой (68, 74), препаратами, которые снижают ППГГ.
Острая гипергликемия ухудшает циркуляцию крови в миокарде. Методом контрастной эхокардиографии исследовали объем и скорость кровотока в сердечной мышце у 20 больных СД-2 и 20 здоровых людей. Найдено, что в исходном соcтоянии параметры перфузии миокарды в этих двух группах не различались. В ответ на прием смешанной пищи объем и скорость кровотока у здоровых достоверно нарастали, а при СД-2, наоборот, снижались. У больных диабетом найдена достоверная корреляция между изменениями кровотока и степенью ППГГ (65). Авторы работы подчеркивают, что изменения постпрандиальной перфузии миокарда отражают нарушения коронарного кровообращения и являются ранним маркером диабетической сердечно-сосудистой патологии. Этой же исследовательской группой при лечении быстро действующим аналоговым инсулином установлено достоверное уменьшение ППГГ,  сопровождавшееся частичным восстановлением постпрандиальной перфузии миокарда при СД-2 (66). 
ППГГ также отрицательно влияет на сократительную способность левого желудочка и электрофизиологическую деятельность сердца. В первые 24 часа острого инфаркта миокарда уровень глюкозы в крови обратно коррелировал с фракцией выброса левого желудочка (38). При оральном или внутриввенном введении глюкозы изменялись интервалы PQ и QT (48), что указывает на возможность развития аритмий в условиях ППГГ.
Наконец, доказано значение ППГГ для развития атеросклероза. У 403 больных СД-2 толщина интимы сонной артерии, отражающей степень атеросклероза, достоверно коррелировала с уровнем гликемии при ПТГ (33).  В сравнение с показателями базальной гликемии и уровня HbA1c величина гликемии спустя 2 часа, при исключении значимости таких факторов как уровень общего холестерола в крови и ЛПНП, является строгим фактором риска утолщения интимы сонной артерии (33, 71). Недавно у 2184 больных  предиабетом убедительно продемонстрирована связь нарушения толерантности к глюкозе и степени кальцификации коронарных артерий, измерявшейся методом компьютерной томографии (51). При нормальном уровне базальной гликемии, но высокой концентрации глюкозы после нагрузки была достоверно повышена степень атеросклеротических изменений. Авторы нашли, что у молодых людей (45-55 лет) корреляция между гипергликемией в ходе ПТГ и кальцификацией коронарных сосудов была выше, чем у пожилых, у женщин выраженнее, чем у мужчин. 

2.    Патофизиологические механизмы

Наряду со сдвигами функционального состояния сосудистой стенки острая гипергликемия вызывает существенные изменения обменных процессов. Кроме того, проведенные патофизиологические исследования наглядно демонстрируют, что быстрый рост гликемии оказывает повреждающее влияние на β-клетки, а также нарушает чувствительность тканей к инсулину (глюкотоксичность). 
Начальным этапом атерогенеза является эндотелиальная дисфункция, ведущая к повышению проницаемости сосудистой стенки, адгезии лимфоцитов, накоплению липидов и образованию пенистых клеток, пролиферации гладкомышечных клеток, тромбообразованию [70]. В итоге развиваются функциональные и морфологические изменения, соответствующие различным стадиям атеросклероза. К числу факторов, которые способствуют развитию перечисленных изменений, относятся такие цитокины как ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-α . ФНО-α уменьшает образование оксида азота, что угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия [36]. Кроме того, ФНО-α повышает уровень СЖК, что благоприятствует как инсулинрезистентности, так и формированию атерогенного липидного профиля. Эти же эффекты присущи ИЛ-6. В условиях гипергликемии уровень цитокинов существенно повышается. При концентрации глюкозы в крови на уровне 15 ммоль/л, достигаемом ее внутривенным введением,  у 20 здоровых людей найдено достоверное повышение секреции ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-α. У 15 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе базальный уровень ФНО-α и ИЛ-6 был существенно выше, чем в контрольной группе, рос быстрее и сохранялся дольше повышенным в ответ на нагрузку. Введением антиоксиданта глютатиона предотвращалась стимуляция секреции цитокинов (25). Эти данные указывают на роль оксидативного стресса в механизме действия острого повышения гипергликемии на компоненты иммуннореактивной системы. Выше были приведены результаты клинических исследований, выявивших при ППГГ изменения кровотока, отражающих нарушения функционального состояния эндотелия (41). Можно полагать, что частично действие ППГГ на функциональное состояние эндотелия реализуется за счет активации цитокинов. 
В другом исследовании у больных СД-2 (n=9) и здоровых людей (n=7) при ПТГ нашли повышение секреции адгезивной молекулы  ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), обеспечивающей прикрепление лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Стимуляция секреции ICAM-1 предупреждалась введением глютатиона. Кроме того, найдено, что инфузия глютатиона в базальных условиях без нагрузки глюкозой уменьшает выделение ICAM-1 у лиц с СД-2, но не у здоровых (14), что еще раз подчеркивает роль оксидативного стресса в механизме развития сдвигов, характерных для гипергликемии.    
Оксидативный стресс определяется как нарушение соотношения между продукцией реактивных форм кислорода и антиоксидантными защитными факторами. В эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов реактивные формы кслорода, в первую очередь, супероксид образуются при активации фермента никотинамид-динуклеотидфосфат (НАДФ)-оксидазы, который локализуется на мембранах митохондрий (20, 22). Освобождающийся супероксид, и, возможно, другие реактивные формы кислорода, активируют ряд внутриклеточных киназ: JNK (c-Jun N-terminal  kinase), протеинкиназу-С, IKKβ (Inhibitor of kappa B kinase β), стимулирующих экспрессию таких провоспалительных медиаторов, как ФНО-α, ИЛ-6, МСР-1. Примечательно, что последние, действуя локально или системно, стимулируют дальнейшее образование реактивных форм кислорода. Тем самым формируется петля обратной позитивной связи и процесс приобретает характер самоподдерживающегося с тенденцией к прогрессированию (44). Активация протеинкиназы С определяет регуляцию и активацию НАДФ-оксидазы и ведет к продукции супероксида, в то время как активация IKKβ высвобождает NF-κB (Nuclear factor kappa B), важнейшего ядерного фактора транскрипции, который контролирует НАДФ-оксидазу, многие воспалительные цитокины и, в итоге, такие адгезивные молекулы как ICAM-1 и VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)(28). Реактивные формы кислорода влияют на функциональное состояние этих адгезивных молекул и таким путем могут изменять клеточную инфильтрацию сосудов и эндотелиальную функцию (29). Однократное внутривеное введение глюкозы крысам, иммитировавшее ППГГ у больных диабетом, достоверно повышало адгезию моноцитов к эндотелию аорты (55). Октреотид не влиял на этот эффект. Следовательно, адгезия моноцитов зависела не от повышения секреции инсулина, а была результатом описанных выше последствий оксидативного стресса. Согласно современным представлениям в патогенезе атеросклероза решающую роль играет воспаление сосудистой стенки [64]. Совокупность представленных данных демонстрирует путь и механизм, которым гипергликемия может вызывать воспалительные изменения сосудистой стенки, приводящие к атеросклерозу.
Наконец, гипергликемия, активируя оксидативный стресс в β-клетках, может оказывать непосредственное повреждающее действие на них, и в итоге, вызывать нарушение секреции инсулина (45). Особенностью β-клеток является низкая продукция антиоксидантных энзимов (30, 67). Следствием этого является накопление в β-клетках реактивных форм кислорода, активирующих JNK. Последняя стимулирует фосфорилирование серина в молекуле субстрата инсулинового рецептора-1, что ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в β-клетках. Ингибирование JNK у мышей с моделью СД-2 восстанавливает функцию β-клеток, уменьшает ИР и улучшает толерантность к глюкозе (16). Активация JNK в результате оксидативного стресса рассматривается как важнейший механизм, ведущий к дисфункции β-клеток (40, 44).
Роль оксидативного стресса доказывается не только уменьшением различных последствий гипергликемии при применение антиоксидантов, но и изменением маркеров оксидативного стресса. У больных СД-2 в ответ на нагрузку глюкозой снижается уровень TRAP (total radical-trapping antioxidant), суммарного показателя антиоксидантной активности плазмы крови (17). Уровень глютатиона в эритроцитах спустя 2 часа после нагрузки глюкозой был у больных с нарушенной толерантность к глюкозе в 2 раза ниже, чем у здоровых (43). У больных диабетом в сравнение со здоровыми лицами достоверно выше уровень нитротирозина натощак и после еды (17). Примечательно, что инсулин ультракороткого действия, но не инсулин короткого действия, снижал концентрацию постпрандиального нитротирозина (17).
Биохимические следствия оксидативного стресса в результате гипергликемии при диабете детально описаны еще в 2001 году Brownlee (11). Автор выделяет: а) активацию полиолового пути с образрванием сорбитола и фруктозы, что истощает цитозольный уровень НАДФН, б) активацию гексозаминового пути, имеющим следствием повышение транскрипции генов воспалительных цитокинов и ингибитора активатора плазминогена-1, в) повышение образования конечных продуктов гликирования (КПГ), г) активацию протеинкиназы С. Связывание КПГ и других провоспалительных лигандов рецепторами эндотелиальных клеток ведет к разнообразным эффектам, включая пролиферацию гладкомышечных клеток, миграцию и активацию мононуклеарных фагоцитов, индукцию секреции цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1), повышение проницаемости эндотелия, вазоконстрикцию, экспрессию адгезивных молекул (8), лежащие в основе эндотелиальной дисфункции, воспалительного процесса в сосудистой стенке и формирования атеросклеротической бляшки. Активация протеинкиназы С, помимо стимуляции продукции реактивных форм кислорода, ведет к прерыванию внутриклеточного сигнального действия инсулина путем стимуляции серинкиназы с последующей инактивацией субстрата рецептора инсулина-1 (42). Результатом является дальнейший рост гипергликемии. 
Можно считать доказанным, что колебания концентрации глюкозы в крови с достижением высоких пиковых значений имеет большее повреждающее действие, чем постоянный высокий уровень гликемии. В частности, in vitro при инкубации культуры эндотелиальных клеток пупочной вены человека в растворах 20 мМ и 5 мМ глюкозы, надено, что выделение нитротирозина (показатель оксидативного стресса), ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина, ИЛ-6, 8-гидроксидеоксигуанозина (показатель оксидативного повреждения ДНК) достоверно выше при использовании более концентрированного раствора. Однако при альтернирующем применении этих двух растворов, образование эндотелиальными клетками перечисленных субстанций, играющих роль в функциональном состоянии эндотелия,  была еще выше (58, 61). Интермитирующая гипергликемия также увеличивала интенсивность апоптоза эндотелиальных клеток и экспрессию каспазы-3 (протеина, способствующему апоптозу), но снижала bcl-2 (антиапоптозный протеин). Эти эффекты предотвращались при добавление супероксид-дисмутазы (уменьшающей уровень свободных радикалов) или при угнетении митохондриальной цепи транспорта электронов, что свидетельствует о том, что превышение продукции свободных радикалов в митохиондриях ответствено за усиление апоптоза под влиянием гипергликемии (59). Исследования людей подтвердили роль чрезмерных колебаний концентрации глюкозы. При эуинсулинемическом гипергликемическом клампе гликемия на уровне 10 и 15 ммоль/л у больных СД-2 и здоровых людей вызывала эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс (оценивавшиеся степенью вазодилатации и повышением уровня нитротирозина). У больных СД-2 выраженность этих сдвигов достоверно росла с увеличением разницы между гликемией натощак и достигавшимся уровнем глюкозы при ее внутривенном введении (19). При введение витамина С (антиоксидант) указанные реакции не наблюдались.

3.    Терапевтическая коррекция постпрандиальной гипергликемии

Центральная роль оксидативного стресса в механизме развития макроциркулярных осложнений СД, а также эффекты острого применения антиоксидантов, определяют интерес к антиоксидантной терапии. В последние десятилетия (не только для лечения диабета) предложено множество различных методик и препаратов с антиоксидантным эффектом. Как правило, они реализовывали свое действие в опытах на животных, а также положительно влияли на параметры оксидативного стресса при однократном введении у людей. Однако в условиях рандомизированных, плацебо-контролированных клинических исследований ни одна из использовавшихся форм антиоксидантной терапии не оказывала влияния на частоту и выраженность ССЗ. В противоположность этому, строгий контроль ППГГ предупреждает развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений СД-2. Экспериментальные и клинические исследования показали эффективность снижения ППГГ при применении ингибиторов α-глюкозидазы, глинидов и аналогов инсулина ультракороткого действия.
Ингибиторы α-глюкозидазы: акарбоза (Bayer Vital) и миглитол (Sanofi-Synthelabo) при приеме внутрь связываются с ферментом кишечника α-глюкозидазой, участвующего в расщеплении углеводов. В результате переваривание и усвоение углеводов в кишечнике замедляются, предотвращая ППГГ, особенно пиковые значения гликемии, что является основным терапевтическим эффектом этой группы препаратов. Хотя ингибиторы α-глюкозидазы в сравнении с другими антидиабетическими препаратами в меньшей степени влияют на повышенный уровень HbA1с, они достоверно снижают риск развития ССЗ. 
В рандомизированном плацебо-контролированном многоцентровом исследовании STOP-NIDDM у 1429 больных с нарушенной толерантностью к глюкозе найдено, что применение 300 мг акарбозы в день в течение 3,3 лет достоверно уменьшает риск инфаркта миокарда, кардиоваскулярной смертности, а также предупреждает развитие СД-2, артериальной гипертонии. В сравнении с контрольной группой, лица принимавшие акарбозу, имели не столь выраженную тенденцию к утолщению интимы сонной артерии (35). Метаанализ 7 рандомизированных работ показал, что применение акарбозы у больных СД-2 снизило риск развития инфаркта миокарда на 64%, а острых ССЗ в целом – на 35% (35). Положительное влияние ингибиторов α-глюкозидазы было подтверждено другими клиническими исследованиями (1, 53). Уменьшение ППГГ под действием  ингибиторов α-глюкозидазы сопровождается улучшением эндотелиальной дисфункции (60), повышением уровня липопротеиновой липазы (56), секреции адипонектина (54), снижением повышенной продукции ИЛ-6 (6) в ответ на прием пищи, что является патогенетическим обоснованием их применения.
Фармакокинетика и фармакодинамика акарбозы и миглитола весьма схожи, равно как и клиническая эффективность, частота и выраженность побочных эффектов. Последние, как правило, незначительны, редко приводят к отмене лечения, проявляются в первые недели применения метеоризмом, реже диареей, абдоминальными болями. Лечение рекомендуется начинать с дозы 50 мг в день, постепенно повышая до 150-300 мг. Препараты ингибиторов α-глюкозидазы принимают с первыми глотками пищи, 3 раза в день. Возможно сочетание с другими формами антидиабетической терапии.
Глиниды: натеглинид (Novartis) и репаглинид (Novo Nordisk) отличаются довольно быстрым (спустя 15 мин после приема), но недлительным эффектом (3-4 часа), что уменьшает опасность гипогликемии в сравнении с длительно действующими препаратами сульфонилмочевины, субгруппой которых они являются. Глиниды в основном применяются для снижения ППГГ у больных СД-2. Действие этих инсулинотропных субстанций определяется функциональным состоянием β-клеток поджелудочной железы. Как и все препараты сульфонилмочевины, глиниды угнетают АТФ-сенситивные калиевые каналы β-клеток и тем самым вызывают деполяризацию клеточнных мембран с последующим раскрытием кальциевых каналов. Усиленный ток ионов кальция внутрь клеток индуцирует секрецию инсулина. Инсулинстимулирующее действие глинидов выраженнее при повышенном уровне гликемии. Это обстоятельство делает эту группу препаратов особенно привлекательной для лечения ППГГ.
Сравнение результатов 12-месячного применения репаглинида и длительно действующего препарата сульфонилмочевины глибурида у 175 больных СД-2 показало, что хотя они в равной степени снижали уровень HbA1с, пик ППГГ был достоверно ниже в группе, получавших репаглинид (8,2 ммоль/л в сравнении с 10,0 ммоль/л; р<0,01). Регрессия толщины интимы сонной артерии наблюдалась у 52% больных, получавших репаглинид, и лишь у 18% - глибурид (p<0,01). Репаглинид также достоверно больше снижал уровень ИЛ-6 и СРБ (26). Практически аналогичные результаты были получены при сравнении 24-недельного применения натеглинида и гликлазида: уровень HbA1с снижался в равной степени, а контроль ППГГ был лучше при применении глинида (63). У больных СД-2 натеглинид повышал секрецию протективно действующего адипонектина (39). Указывается, что в сравнении с гипогликемически действующими препаратами сульфонилмочевины глиниды оказывают защитное влияние на β-клетки и при длительном применении могут предупреждать развитие ССЗ (9).
Глиниды принимаются внутрь непосредственно перед едой, 3 раза в день; репаглинид в дозе 0,5-3 мг (максимально 16 мг/сутки), натеглинид - 60-120 мг (максимально 540 мг/сутки). Побочные эффекты слабо выражены. Наибольшее значение имеют гипогликемии, которые у части больных служат причиной отмены препарата. Следует учитывать возможность усиления гипогликемизирующего действия глинидов при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Диуретики и глюкокортикоиды могут ослабить лечебное действие глинидов.
Аналоговые инсулины ультракороткого действия: глулизин (Sanofi-Aventis), лиспро (Lilly) и аспарт (Novo Nordisk) проявляют свое действия спустя несколько минут после инъекции, достигая максимума примерно через час, и практически прекращают действовать спустя 2-3 часа. Лечение ППГГ является основным показанием для применения этих инсулинов. В обзоре публикаций, посвященных сравнению результатов применения различных видов инсулинотерапии, указывается, что применение аналоговых инсулинов ультракороткого действия во всех исследованиях снижал ППГГ в большей степени (от 0,6 до 2,0 ммоль/л), чем базис-болюс-метод с применением человеческого инсулина короткого действия (31). Имеют ли за счет этого эффекта аналоговые инсулины ультракороткого действия ожидаемое преимущество в предупреждении развития ССЗ пока не исследовалось.
Снижение ППГГ является основным клиническим результатом новой группы антидиабетических препаратов, механизм действия которых основан на использовании инкретинового эффекта. Детально эти препараты – ингибиторы дипептидилпептидазы – 4 (ДПП-4) и инкретин-миметик эксенатид, описаны нами ранее (2). Ингибиторы ДПП-4 при приеме внутрь блокируют ферментативное разрушение глюкагоноподобного полипептида – 1 (ГПП-1), который в присутствии глюкозы стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Эксенатид, имеющий сходное с ГПП-1 строение, непосредственно стимулирует ГПП-1-рецепторы β-клеток и также лишь в присутствии глюкозы активирует выработку инсулина. В силу этого, как ингибиторы ДПП-4, так и эксенатид, стимулируют секрецию инсулина лишь в период повышенной гликемии, т.е. после приема пищи. Непосредственное сопоставление этих двух групп препаратов паказало явное преимущество инкретин-миметика: эксенатид в большей степени снижал ППГГ, уровень глюкагона, триглицеридов, а также повышенный вес при СД-2 (46). Проспективные рандомизированные исследования эффективности применения препаратов, основанных на использовании инкретинового механизма действия, не проводились, соответственно, нет данных об их профилактическом влиянии на развитие ССЗ при СД. Исходя из значимости ППГГ в развитии ССЗ, с одной стороны, и высоком потенциале ингибиторов ДПП-4 и инкретин-миметиков в плане предупреждения ППГГ, с другой стороны, можно ожидать положительный клиничекий эффект их применения.

Заключение

В современной диабетологии снижение показателей HbA1с и гликемии натощак все еще декларируется первостепенной задачей  лечения. Претворение в жизнь этой парадигмы лечения положительно сказалось на частоте развития осложнений диабета, в первую очередь, микроциркуляторных. Клинико-эпидемиологические исследования последних лет показали, что независимым фактором риска ССЗ является ППГГ, причем не только у больных СД, но и в общей популяции. Гипергликемия вызывает острые сдвиги функционально-морфологического состояния сердечно-сосудистой системы: повышает частоту сердечных сокращений, артериальное давление, нарушает перфузию миокарда, уменьшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, ухудшает контрактильную деятельность левого желудочка, способствует проаритмогенным электрофизиологическим сдвигам. У лиц с ППГГ утолщена интима сонной артерии, что указывает на развитие генерализованного атеросклероза. Также найдено ухудшение функции эндотелия, которое как известно, лежит в основе прогрессирования ССЗ, в первую очередь, атеросклероза и его последствий. В эксперименте острая гипергликемия вызывала апоптоз эндотелиальных клеток.
В основе функционально-морфологических изменений сердечно-сосудистой системы при ППГГ, по-видимому, лежат выявленные регуляторные, воспалительные и иммунные сдвиги. В частности, в ответ на острую гипергликемию растет уровень катехоламинов, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-18, ICAM-1. Перечисленные сдвиги сопровождаются накоплением маркеров оксидативного стресса. С другой стороны, применение антиоксиданта глютатиона в острый период гипергликемии предупреждало развитие характерных для нее последствий. Эти данные послужили основой для гипотезы о центральной роли оксидативного стресса в развитии ССЗ при ППГГ.
Лечебные факторы, уменьшающие ППГГ, имеют преимущества в аспекте предупреждения ССЗ у больных СД-2. Снижение ППГГ достигается применением акарбозы, глинидов, аналоговых инсулинов ультракороткого действия. Также перспективна для снижения ППГГ при СД-2 новая группа препаратов, основанных на использовании инкретинового эффекта. Эффективность применения акарбозы для предупреждения развития ССЗ доказана рандомизированными исследованиями. Глиниды уменьшают прогрессирование атеросклероза. Ожидаемое действие на развитие ССЗ у больных СД-2 аналоговых инсулинов ультракороткого действия, ингибиторов ДПП-4 и инкретин-миметиков должно быть проверено в соответствующих клинических исследованиях.
Понимание патогенетической роли ППГГ нашло отражение в рекомендациях по лечению СД-2 многих диабетологических обществ, включая Aмериканскую ассоциацию диабета (5), Канадскую ассоциацию диабета (12), общества предупреждения ССЗ (18). В частности, Aмериканская ассоциация диабета рекомендует у больных СД-2 с нормальной концентрацией глюкозы натощак, но повышенным показателем HbA1с,  снижать ППГГ до уровня ниже 10 ммоль/л (5), Американская ассоциация клинических эндокринологов и интернациональный фонд диабета – до 7,8 ммоль/л (4, 37).
В заключение следует указать, что при всей важности уменьшения уровня ППГГ, контроль других показателей углеводного обмена при СД-2 также способствует предупреждению осложнений заболевания и уменьшению смертности. Можно присоединиться к мнению одного из пионеров и последовательных сторонников гипотезы ключевой роли ППГГ в развитии ССЗ Henefeld (34), указывавшего, что эффективное лечение диабета включает нормализацию показателей гликемии натощак, после еды, HbA1с, а также уменьшение размаха колебаний концентрации глюкозы крови в течение суток.

Литература 


1.    Чазова И.Е., Мычка В.Б., Беленков Ю.Н. Первые результаты Российской программы АПРЕЛЬ (эффективность применения акарбозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и артериальной гипертонией). Ожирение и метаболизм. 2005; 1(3): 13-21.
2.    Шварц В. Новые направления медикаментозного лечения сахарного диабета 2 типа. Клиническая медицина. 2008;  86(9): 12-17.
3.    Шварц В. Критические замечания к результатам исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT) эффективности интенсивного лечения сахарного диабета 2-го типа. Клиническая медицина. 2009
4.    AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr. Pract.  2007; 13 (Suppl. 1): 1–68.
5.    Аmerican Diabetes Association: Standarts of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007; 30 (Suppl. 1):  S4-S41.
6.    Arakawa M, Ebato C, Mita T, et al. Miglitol suppresses the postprandial increase in interleukin 6 and enhances active glucagon-like peptide 1 secretion in viscerally obese subjects. Metabolism. Sep. 2008; 57(9): 1299-306.
7.    Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ, et al. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged non-diabetic men: 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes care. 1998;  21: 360-367.
8.    Basta G, Schmidt AM, DeCaterina R. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc. Res. 2004; 63: 582-592.
9.    Blickle JF. Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials. Diabetes Metab. 2006; 32(2): 113-120.
10.    Bonora E, Muggeo M. Postprandial blood glucose as a risk factor for cardiovascular disease in type II diabetes: the epidemiological evidence. Diabetologia. 2001; 44: 2107-2114.
11.    Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetes соmplikations. Nature. 2001; 414: 813-820.
12.    Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guedelines Expert Committee: Canadian Diabetes Association 2003 clinical practice guidelines  for the prevention and managment of diabetes in Canada. Can. J. Diabetes. 2003; 27 (Suppl. 2): 1-163.
13.    Cavalot F, Petrelli A, Traversa M, et al. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 813-819.
14.    Ceriello A, Falleti E, Motz E, et al. Hyperglycaemia-induced circulating ICAM-1 increase in diabetes mellitus: the possible role of oxidative stress. Horm. Metab. Res. 1998; 30: 146-149.
15.    Ceriello A, Cavarape A, Martinelli L, et al. The post-prandial state in type 2 diabetes and endothelial dysphunktion: effects of insulin aspart. Diabet. Med. 2004; 21: 171-175.
16.    Сeriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? Diabetes. 2005; 54: 1-7.
17.    Ceriello A. Postprandial Hyperglycaemia: A new Risk Factor for Cardiovascular Disease. Diabetes, Metabolism, and the Heart. 2008; 17: 363-373.
18.    Сеriello A, Coladiuri S, Gerich J, Tuomilehto J. Guideline Development Group: Guideline for management of postmeal glucose. Nutr . Metab. Cardiovasc. Dis. 2008; 18: S17-S33.
19.    Ceriello A, Esposito K, Piconi L, Ihnat M, Thorpe J, Testa R, Bonfigli AR, Giugliano D. Glucose "peak" and glucose "spike": Impact on endothelial function and oxidative stress. Diabetes Res. Clin. Pract. 2008; 82(2) : 262-267.
20.    Constant VA, Gagnon A, Yarmo M, et al. The antiadipogenic effect of macrophage-conditioned medium depends on ERK1/2 activation. Metabolism. 2008; 57: 465-472.
21.    Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published date from 20 studies of 95783 individuals followed for 12,4 years. Diabetes care. 1999; 22: 233-240.
22.    Curat CA, Wegner V, Sengenes C, et al. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin. Diabetologia. 2006; 49: 744-747.
23.    De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart. J. 2003; 24: 1601-1610.
24.    Donahue RP, Abott RD, Reed DM, Yano K. Postchallenge  glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry: Honolulu Heart Program. Diabetes. 1987; 36: 689-692.
25.    Esposito K, Nappo F, Marfella R, et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycaemia in humans: role of oxidative stress. Circulation. 2002; 106: 2067-2072.
26.    Еsposito K, Giugliano D, Nappo F, Marfella R. Regression of carotid atherosclerosis by control of post-prandial hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2004; 29: 2978-2984.
27.    Fava S. Role of postprandial hyperglycemia in cardiovascular disease. 
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2008; 6: 859-872.
28.    Fernandez-Real J M, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr. Rew. 2003; 24: 278 – 301.
29.    Fox C.S., et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation. 2007; 116: 39–48.
30.    Goldstein BJ, Mahadev K, Wu X. Redox paradox: insulin action is facilitated by insulin-stimulated reactive oxygen species with multiple potential signalic targets. Diabetes. 2005; 54: 311-321.  
31.    Gough SC. A review of human and analogue insulin trials. Diabetes Res Clin Pract 2007;77:1–15.
32.    Hanefeld M, Fischer S, Julius U, et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia. 1996; 39: 1577-1583.
33.    Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, et al. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals. Atherosclerosis. 1999; 144:  229-235.
34.    Hanefeld M. Normnahe postprandiale Hyperglykaemie – eine essenzielle Komponente guter Diabeteskontrolle und Praevention kardiovasculaerer Erkrankungen. Diabetologie und Stoffwechsel. 2007; 16: 362-369.
35.    Hanefeld M, Schaper F, Koeler C. Effect of acarbose on vascular disease in patients with abnormal glucose tolerance. Cardiovasc. Drugs. Ther. 2008; 22: 225-231.
36.    Hess K, Marx N. Bedeutung der Fettinflammation fur Insulinresistenz and Atherogenese. Diabetes. Stoffw. Herz. 2007; 16: 433-440.
37.    International Diabetes Foundation. Guideline for management of postmeal glucose. Accessed July 2007.
38.    Ishihara M, Inoue I, Kawagoe T, et al. Impact of acute hyperglycaemia on left ventricular funktion after reperfusion therapie in patients with a first anterior wall acute myocardial infarction. Am. Heart. J. 2003; 146: 674-678.
39.    Iwase M, Lino K, Doi Y, et al. Nateglinide may increase high-molecular weight adiponectin in type 2 diabetic patients with hypoadiponectinemia. Diabetes. Res. Clin. Pract. 2008; 82: 19-22.
40.    Kaneto H, Xu G, Fujii N, et al. Involvement of c-Jun N-terminal kinase in oxidative stress-mediated supression of insulin gene expression. J. Biol. Chem. 2002; 277: 30010-30018.    
41.    Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, et al. Hyperglycaemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilatation of brachial artery. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34: 146-154.
42.    Kim JK, Fillmore JJ, Sunshine MJ, et al. PKC-theta knockout mice are protected from fat-induced insulin resistance. J. Clin. Invest. 2004; 114(6): 823-827.
43.    Konukoglu D, Hatemi H, Ozer EM, et al. The erythrocyte glutatione levels during oral glucose tolerance test. J. Endocrinol. Invest. 1997; 20: 471-475.
44.    Lamb RE, Goldstein BJ. Modulating an oxidative-inflammatory cascade: potential new treatment strategy for improving glucose metabolism, insulin resistance, and vascular function. Int. J. Clin. Pract. 2008; 62: 1087-1095.
45.    Laybutt DR, Kaneto H, Hasenkamp W, et al. Increased expression of antioxidant and antiapoptotic genes in islets that may contribute to β-cell survival during chronic hyperglycemia. Diabetes. 2002; 51: 413-423.
46.    MacConell L. 44th Annual Meeting of the European Association fort he Study of Diabetes. Rom,  7.-11.9.2008. Poster 872.
47.    Marfella R, Verrazzo G, Acampora R, et al. Glutathione reverses systemic hemodynamic changes by acute hyperglycaemia in healthy subiects. Am. J. Physiol. 1995; 268:E1167-E1173.
48.    Marfella R, Nappo F, De Angelis L, et al. The effect of acute hyperglycaemia on QTc duration in healthy man. Diabetologia. 2000; 43: 571-575.
49.    Marsh SA, Dell'italia LJ, Chatham JC. Interaction of diet and diabetes on cardiovascular function in rats. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2008; 11.
50.    Meigs JB, Nathan DM, D´Àgostino RB, Wilson PW. Fasting and post-callenge glycamia and cardiovascular disease risk: the Framingham Offspring Study. Diabetes Care. 2002; 25: 1845-1850.
51.    Moebus S, Stang A, Mоhlenkamp S, et al. Association of impaired fasting glucose and coronary artery calcification as a marker of subclinical atherosclerosis in a population-based cohort—results of the Heinz Nixdorf Recall Study. Diabetologia. 2009; 52: 81–89.
52.    Monnier L, Colette C. Targeting prandial hyperglycemia: how important is it and how best to do this? Curr. Diab. Rep. 2008; 8: 368-374.  
53.    Nijpels G, Boorsma W, Dekker JM, et al. A study of the effects of acarbose on glucose metabolism in patients predisposed to developing diabetes: the Dutch acarbose intervention study in persons with impaired glucose tolerance (DAISI). Diabetes Metab.Res. Rev. 2008; 24: 611-616.
54.    Ochiai H, Ooka H, Shida C, et al. Acarbose treatment increases serum total adiponectin levels in patients with type 2 diabetes. Endocr. J. 2008; 55(3) : 549-556.
55.    Otsuka A, Azuma K, Iesaki T, et al. Temporary hyperglycaemia provokes monocyte adhesion to endothelial cells in rat thoracic aorta. Diabetologia. 2005; 48: 2667-2674.
56.    Oyama Т, Saiki A, Endoh K, et al. Effect of acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor, on serum lipoprotein lipase mass and common carotid artery intima-media thickness in type 2 diabetes mellitus treated by sulfonylurea. J. Atheroscler. Thromb. 2008; 15: 154-159.
57.    Papezikova I, Pekarova M, Chatzopoulou M, et al. The effect of aldose reductase inhibition by JMC-2004 on hyperglycemia-induced endothelial dysfunction. Neuro. Endocrinol. Lett.  2008; 29(5) : 775-778.
58.    Piconi L, Quagliaro L, Da Ros R, et al. Intermittent high glucose enhances ICAM-1, VCAM-1, E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilical endothelial cells in culture: the role of poly(ADP-ribose) polymerase. J. Thromb. Haemost. 2004; 2: 1453-1459.
59.    Piconi L, Quagliaro L, Assaloni R, et al. Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction. Diabetes Metab. Res. Rev. 2006; 22: 198-203.
60.    Pistrosch F, Schaper F, Passauer J, et al. Effects of the Alpha Glucosidase Inhibitor Acarbose on Endothelial Function after a Mixed Meal in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Horm Metab Res. 2008; 12.
61.    Quagliaro L, Piconi L, Assaloni R, et al. Intermittent high glucose enhances ICAM-1, VCAM-1, E-selectin expression in human umbilical vein endothelial cells in culture: the distinct role of protein kinase C and mitochondrial superoxide production. Atherosclerosis. 2005; 183: 259-267.
62.    Raguso CA, Helary C, Philippe J. Importance of the post-prandial glycemia in the management of type 2 diabetes. Rev. Med. Suisse. 2008; 4: 1383-1386. 
63.    Ristic S, Collober C, Pecher E, Cressier F. Comparison of nateglinide and gliclazide in combination with metformin, for treatment of patients with Type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on maximum doses of metformin alone. Diabet. Med. 2006; 23: 757-762.
64.    Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115-126.
65.    Scognamiglio R, Negut C, De Kreutzenberg SV, et al. Postprandial myocardial perfusion in healthy subjects and type 2 diabetic patients. Circulation. 2005. V. 112. P. 179-184.
66.    Scognamiglio R, Negut C, De Kreutzenberg SV, et al. Effects of different insulin regimens on post-prandial myocardial perfusion defects in type 2 diabetes patients. Diabetes Care. 2006; 9: 95-100.
67.    Seghrouchni I, Drai J, Bannier E, et al. Oxidative stress parameters in type 1, type 2 and insulin-treated type 2 diabetes mellitus; insulin treatment efficiency. Clin.  Chem. Acta. 2002; 321: 89-96.
68.    Shimabukuro M, Higa N, Chinen I, et al. Effects of a single administration of acarbose on post-prandial glucose excursion and endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients: a randomized crossover study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 837-842.
69.    Sternitzky R, Doerr R. Hohes (kardio-)vaskulaeres Risiko: periphere Makroangiopathie bei Diabetes mellitus. Diabetes, Stoffwechsel und Herz. 2008; 17. Suppl. 1:  S11-S16.
70.    Stirban A, Negrean M. Endotheldysfunktion: Verbindung mit Insulinresistenz,     Diabetes und Atherosclerose. Diab. Stoffw. Herz. 2006; 15: 41-52.
71.    Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E, et al. Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose and HbA1c level. Diabetes Care. 2000; 23: 1830-1834.
72.    The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet. 1999; 354: 617-621.
73.    Thomas A, Schoenauer M, Kolassa R, Hamann O. Welche Rolle spielt das kontinuierliche Glikosemonitoring? Diabetes, Stoffwechsel und Herz. 2007; 16: 421-430.
74.    Tiwari AK, Kumbhare RM, Agawane SB, et al. Reduction in post-prandial hyperglycemic excursion through alpha-glucosidase inhibition by beta-acetamido carbonyl compounds. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2008; 18: 4130-4132.
75.    UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type-2 diabetes. (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-853.

Метки: СД-2, сахарный диабет

Печать

Количество просмотров материалов
302257