Применение инкретинового эффекта при лечении сахарного диабета 2-го типа

Большая распространенность и прогрессирующий рост заболеваемостью сахарным диабетом 2-го типа (СД2) объясняют неослабевающий интерес к поиску эффективных методов лечения этого заболевания. К важнейшим целям терапии при СД2 относятся снижение гипергликемии и воздействие на развитие ведущих патогенетических факторов заболевания: а) прогрессирующую дисфункцию и гибель β-клеток c нарушением секреции инсулина и б) инсулинрезистентность. Также существенно предепреждение таких нежелательных явлений как гипогликемия и повышение веса, лимитирующие применение давно известных и широко использующихся противодиабетических препаратов. Для решения указанных проблем  большое внимание привлекает новый принцип лечения СД2, основанный на использовании инкретинового эффекта. В предлагаемой статье обсуждаются механизм действия и результаты применения агонистов рецептора глюкагоно-подобного полипептида-1 (ГПП-1) и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) с учетом рекомендаций обществ диабетологов США (ADA) и европы (EASD).  Кроме того обсуждается инкретиновое действие питевых минеральных вод, эмпирически давно использующихся при СД2.

Принципы лечения, базирующиеся на использовании инкретинового эффекта были детально описаны нами раннее [1, 2] и сводятся к следующему. В физиологических условиях в желудочно-кишечном тракте образуется ряд гормонов - инкретинов, которые выделяются в ответ на прием пищи и потенцируют глюкозостимулированную секрецию инсулина. При уровне глюкозы в крови менее 5 ммоль/л стимулирующее действие инкретинов на β-клетки не проявляется. Поиск инкретинов был особенно простимулирован наблюдениями, показавшими, что оральное введение глюкозы стимулирует секрецию инсулина быстрее и в большей степени, чем внутривенное. Инкретины ответствены за продукцию около 60% постпрандиального инсулина.  Лишь 40% секретирующегося в ответ на прием пищи инсулина результат непосредственного воздействия на рецепторы β-клеток повышающейся концентрации глюкозы в крови. 
Среди гастроинтестинальных гормонов выраженным инкретиновым действием обладают ГПП-1, а также глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).  Инсулинстимулирующее действие ГИПа при СД2  практически не проявляется, в то время как эффект ГПП-1 сохранен. При СД2 секреция ГИП не изменена, а ГПП-1 - снижена. Под действием тканевого фермента дипептидилпептидазы- 4 (ДПП-4) ГПП-1 и ГИП инактивируются в течении одной-двух минут. В силу этого для лечебных целей применяются агонисты ГПП-1-рецепторов – эксенатид и лираглутид, которые за счет изменения молекулярной структуры, сохраняя физиологические эффекты ГПП-1, действуют после инъекции в течении многих часов. В связи со значительными различиями  молекулярных структур эксенатида и ГПП-1 вместо раннее использовавшегося термина – аналоги ГПП-1 – для этой группы препаратов предложено обозначение «инкретин-миметики». Основные эффекты стимуляции рецепторов ГПП-1 в различных органах обобщены  в табл. 1.

 

Табл. 1. Действие ГПП-1 и его аналогов.

Орган

Эффект

Поджелудочная железа

Секреция инсулина ↑

Секреция глюкагона ↓

Гибель β-клеток ↓

Масса β-клеток ↑

Желудок

Опорожнение ↓

Секреция соляной кислоты ↓

Жир, мышцы, печень

Усвоение глюкозы ↑

Синтез гликогена ↑

Центральная нервная система

Аппетит ↓

Чувство сытости ↑

Прием пищи ↓

Сосуды

Кровяное давление ↓

Отличительным свойством ГПП-1 и инкретин-миметиков является стимуляция β-клеток лишь при повышенном уровне гликемии. Свойство снижать повышенный уровень глюкозы и не влиять на нормальный или пониженный уровень практически исключает развитие гипогликемии, что выгодно отличает эти субстанции от инсулина и производных сульфонилмочевины. Наряду с сахароснижающим действием инкретин-миметики обладают рядом эффектов, обеспечиващие дополнительное положительное влияние на СД2. К ним относится их угнетающее действие на желудочную эвакуацию, секрецию глюкагона, прием энергетических субстратов. Эти препараты вызывают чувство сытости и снижение веса. В эксперименте показано, что  инкретин-миметики повышают чувствительность к глюкозе глюкозорезистентных β-клеток, уменьшают возрастное снижение толерантности к глюкозе, индуцируют пролиферацию и неогенез островковых клеток, увеличивают массу β-клеток, предупреждают или тормозят гибель β-клеток. Эти данные указывают на возможное восстановление характерных для СД2 функционально-морфологических нарушений инсулинсекретирующих клеток. Наконец, при систематическом применения  ГПП-1 снижает инсулинрезистентность при одновременном улучшении гликемического профиля. 
Неожиданным оказалась способность инсулин-миметиков снижать артериальное давление и улучшать эндотелиальную дисфункцию [7]. Предложенные этому феномену объяснения носят спекулятивный характер. В любом случае нет оснований считать подобные реакции вторичными, вследствии уменьшения явления глюкозотоксичности. Применение других препаратов, например, производных сульфонилмочевины, вызывая аналогичные изменения гликемии, не сопровождаются изменения артериального давления и функционального состояния эндотелия сосудов.
Ингибиторы ДПП-4, удлиняющие действие эндогенных инкретинов, вызывают эффекты во многом аналогичные инкретин-миметикам. Существенным преимуществом ингибиторов ДПП-4 является возможность перорального применения. Однако допущенные к применению дозы не обеспечивают столь выраженные сдвиги, как инкретин-миметики.

1.    Инкретин-миметики

Для лечебных целей применяются эксенатид и лираглутид [3, 4]. В 1992 г. в слюной железе ящерицы найден пептид эксендин-4, который способен активировать рецептор ГПП-1, однако в силу молекулярных различий (гомологичен ГПП-1 на 53%) не разрушается ДПП-4. Синтетический аналог эксендин-4 - эксенатид - под названием «баетта» („Bayetta“) допущен для лечения больных, у которых применение таблетированных медикаментов не привело к должному улучшению углеводного обмена. Период полуразрушения баетты состаляет 2-3 часа, что делает необходимым введение препарата два раза в день (по 10 мкг подкожно)
Лираглутид  (препарат «виктоза» – «Victoza“) – синтетический аналог ГПП-1, гомологичен последнему на 97%. Период полуразрушения лираглутида 13 часов, что позволяет вводить его один раз в день (1,2 мг подкожно). 
Прошли клинические испытания такие агонисты ГПП-1 как альбиглутид и таспоглутид [5]. Разрешение на их применение ожидается в 2011 году. Очень привлекает таспоглутид, который достаточно инъецировать подкожно один раз в неделю.
В одной из частей основополагающего исследования клинической эффективности лираглутида LEAD (Liraglutide effect and action in diabetes) сравнивались результаты применения лираглутида и эксенатида. Рандомизированное изучение действия этих препаратов в течение 26 недель у 464 больных СД2 показало статистически достоверное преимущество лираглутида в снижении HbA1c и улучшении функции β-клеток, определявшейся на основании HOMA-индекса и соотношения проинсулин/инсулин. При применении лираглудида зарегестрировано меньше гипогликемий и гастроинтестинальных расстройств. Не найдено различий в отношении динамики веса. Слабостью исследования является небольшой срок наблюдений. 
Согласно достигному консенсусу обществ диабетологов США  и европы [6] применение инкретин-миметиков имеет особые преимущества при лечение лиц с СД2 страдающих избыточным весом и/или артериальной гипертонией и имеющих давность заболевания менее 10 лет. Терапевтической целью является достижение уровня HbA1c в пределах 6,5 – 7 %. Эти препараты можно назначать одновременно с метформином, производными сульфонилмочевины и/или глитазонами. Пока не будут проведены соответствующие клинические исследования не рекомендуется сочетать инкретин-миметики с инсулином. Различия между использующимися в настоящее время инкретин-миметиками не носят принципиальный характер. У больных СД2 инкретин-миметики снижают HbA1c на 0,8-1.1 пунктов, а также приводят к достоверному снижении натощаковой  и постпрандиальной гликемии. Вес больных спустя 6 месяцев применения инкретин-миметиков в среднем снижается на 2-3 кг, спустя 3 года – на 5,3 кг. Причем с ростом индекса массы тела и объема талиии увеличивается выраженноcть влияния инкретином-миметиков на вес. Изменения HOMA-индекса и соотношения проинсулин/инсулин свидетельствует об улучшении функции β-клеток. Систолическое артериальное давление снижается на 5 мм рт. ст. Риск развития гипогликемии крайне мал. Примерно половина больных в первые недели применения инкретин-миметиков сообщает о гастроинтестинальных расстройствах – тошноте, поносе, рвоте. Как правило эти симптомы выражены в легкой форме и проходят в течение 1-3 недель. Чтобы уменьшить эти побочные эффекты инкретин-миметики рекомендут первые 3-4 недели применять в половинной дозе. 4-5% больных из-за гастроинтестинальных расстройств отказывается от лечения инкретин-миметиками. Описано около 50 случаев развития тяжелых форм панкреатита при лечении инкретин-миметиками. Поэтому острый и хронический панкреатит, а также лица с высоким риском развития этого заболевания противопоказаны для лечения инкретин-миметиками. Противопоказанием к их применению служит также тяжелая почечная недостаточность.

2.    Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Другой группой субстанций, основанных на использовании инкретинового эффекта являются ингибиторы ДПП-4. Их применение основано на угнетение энзиматического разрушения ГПП-1 и ГИП в организме, что в итоге ведет к усилению и удлинению  глюкозозависимого инсулинотропного эффекта этих инкретинов. Соответственно, ингибиторы ДПП-4, также как и инкретин-миметики, снижают только повышенный уровень глюкозы в крови, на оказывая влияния при нормальном или пониженном. При монотерапии ингибиторами ДПП-4 гипогликемии на развиваются. 
К использованию допущены ситаглиптин (янувия), вилдаглиптин (гальвус), саксаглиптин (онглиза). Завершаются клинические испытания алоглиптина и линаглиптина. Ингибиторы ДПП-4 снижают уровень HbA1c в среднем на 0,5-0,8 пунктов. Метаанализ показывает также достоверное снижение гликемии натощак и после еды. У людей под действием этих препаратов установлено улучшение  функции β-клеток (на основании HOMA-индекса и отношения проинсулин/инсулин), у животных – улучшение морфологической структуры островков Лангерганса и предупреждение апоптоза β-клеток. Последнее возможно лежит в основе установленного роста эффективности ингибитора ДПП-1 при длительном применении. Глиптины не снижают достоверно вес тела (но и не повышают!), не вызывают выраженных побочных эффектов. Среди последних следует указать на такие же гастроинтестинальные расстройства  как и при применении инкретин-миметиков, но выраженные в значительно меньшей степени. Чаще, чем в контрольной группе описываются головные боли, боли в суставах, инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Эти побочные эффекты отмечались не более чем у 5% больных , быстро проходили и ни в одном случае не приводили к необходимости отмены препарата. При применении вилдаглиптина у нескольких пациентов наблюдались патологические сдвиги печеночных показателей. Противопоказанием для применения ингибиторов ДПП-4 является почечная недостаточность.
Ингибиторы ДПП-4  применяются в виде таблетированных препаратов: вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в день, ситаглиптин – 100 мг 1 раз или по 50 мг 2 раза в день, саксаглиптин – 5 мг 1 раз в день. Дальнейшее повышение указанных дозировок не приводит к росту эффективности терапии. Монотерапия глиптинами согласно консенсусу диабетологов США и европы не рекомендуется. Эти препараты (в указанных выше дозах) назначаются в комбинации с метформином, реже с глитазоном или производными сульфонилмочевины. Начат выпуск таких комбинированныхпрепаратов как «эукреас» (Eucreas) 50/850 и 50/1000, представляющий собой комбинацию вилдаглиптина и метформина, а также «янумет» (Janumet) 50/850 и 50/1000 – комбинация ситаглиптина и метформина. Эти комбинированные препараты назначаются по 1 табл. после завтрака и ужина. Следует указать, что комбинированные препараты ингибиторов ДПП-4 с метформином в указанных дозах можно применять также при лечении больных СД2, получающих инсулин (базальный либо аналоговый инсулин - лантус, левемир).
Терапевтические цели при применении ингибиторов ДПП-4 соответствуют общепринятым при СД-2: достижение уровня HbA1c 6,5-7,0%, предупреждение  острых и поздних осложнений  заболевания, побочных эффектов лечения.

3.    Питьевые минеральные воды

Питьевое лечение минеральной водой давно и успешно используется при сахарном диабете. Сегодня есть все основания утверждать, что одним из механизмов действия минеральных вод при СД2 является стимуляция гастроинтестинальных гормонов, обладающих инкретиновым эффектом. В исследованиях на крысах, здоровых волонтерах и больных СД-2 было показано, что минеральные воды, содержащие ионы гидрокарбоната, существенно повышают глюкозостимулированную секрецию инсулина, в то время как натощаковый (базальный) уровень гормона практически не меняется [8-10]. Как у животных, так и у людей при при приеме внутрь глюкозы, растворенной в минеральной воде, секреция инсулина была выше, чем при преме равного количества глюкозы, растворенной в водопроводной воде. Следует подчеркнуть, что минеральная вода повышает лишь стимулированную секрецию инсулина, и не меняет секреторную функцию β-клеток в условиях эугликемии, т.е. демонстрирует наиболее характерные особенности инкретинов.
Нет оснований полагать, что компоненты минеральной воды после резорбции оказывают непосредственное стимулирующее действие на β-клетки островков поджелудочной железы. Прием внутрь одной («чистой») минеральной воды не меняет концентрации инсулина в крови. С другой стороны, в минеральной воде не содержатся компоненты, не встречающиеся в пище. Из числа нутриентов, как известно, только глюкоза обладает свойством непосредственно стимулировать β-клетки. Соответственно сделан вывод, что инсулинстимулирующее действие минеральной воды опосредовано сигналами из гастро-интестинального тракта, т.е. реализуется путем активации секреции инкретинов [8-10]. Прием  минеральной воды стимулирует секрецию таких гастро-интестинальных гормонов с инсулинстимулирующим эффектом, как  гастрина, вазоактивного интестинального полипептида, секретина и холецистокинина. У здоровых людей в течение первого часа после приема минеральной воды установлено повышение концентрации в крови ГИПа [10]. Действие минеральных вод на ГПП-1 пока не исследовалось.
Стимуляция секреции инкретинов может быть обусловлена прямым воздействием компонентов минеральной воды на рецепторы  инкретинпродуцирующих  клеток желудочно-кишечного тракта. Кроме того, гормональный аппарат желудочно-кишечного тракта может активироваться опосредовано, за счет изменения функционального состояния пищеварительных органов. Прием внутрь минеральной воды вызывает обширный спектр функциональных сдвигов в органах пищеварения, которые по объему, направленности и выраженности схожи с изменениями, развивающимися в ответ на прием пищи. Минеральная вода меняет осмолярность содержимого желудка и кишечника, повышает внутрижелудочный рН, стимулирует желудочную секрецию и моторику, ускоряет желудочную эвакуацию и пассаж по кишечнику, активирует сократительную деятельность желчного пузыря, стимулирует функцию экскреторных клеток поджелудочной железы и  продукцию желчи гепатоцитами, угнетает в течении часа резорбтивную функцию кишечника [10, 11]. Значительная часть этих изменений развивается при регуляторном участии интестинальных гормонов. Не вызывает сомнений, что гамма перечисленных реакций в органах пищеварения сопровождается изменениями секреции гастро-интестинальных гормонов, и в итоге, активацией инкретинов. Так как эта активация под действием минеральной воды весьма непродолжительна, всего 20-30 минут, то ее прием показан перед каждой едой. Эмпирически, такая методика питьевого лечения применяется уже столетия. Учитывая инкретиновый эффект, а также другие известные терапевтические  свойства минеральных вод, их прием внутрь в качестве одного из дополнительных лечебных факторов заслуживает определенное место в терапии СД-2.

Литература

1.    Шварц В. Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа. Проблемы эндокринологии. 2008. № 4, 39-45.
2.    Шварц В. Новые направления медикаментозного лечения сахарного диабета 2 типа. Клиническая медицина. 2008. Том 86, № 9. С. 12-17. 
3.    Edavalath M, Stephens JW. Liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus: clinical utility and patient perspectives. Patient Prefer Adherence.  2010; 4: 61-68.
4.    Wajchenberg BL. Clinical Approaches to Preserve beta-Cell Function in Diabetes. Adv Exp Med Biol.  2010;  654: 515-535.
5.    St Onge EL, Miller SA. Albiglutide: a new GLP-1 analog for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Biol Ther. 2010;  4:
6.    Kaiser M. Inkretin-basierte Therapie des Diabetus mellitus Typ 2. Konsequenzen aus den Konsensuskonferenzen von ADA und EASD. Arzneimitteltherapie. 2010. 28 (1): 2-8.
7.    Goyal S, Kumar S, Bijjem KV, Singh M. Role of glucagon-like peptide- 1 in vascular endothelial dysfunction. Indian J Exp Biol. 2010; 48(1) :61-69.
8.    Кузнецов БГ,  Осипов ЮС, Саакян АГ, Фролков ВК, Шварц ВЯ. Ранние эндокринные реакции при приеме минеральной воды. Вопр курортологии. 1986, 5, 5-11.
9.    Фролков ВК, Шварц ВЯ, Картазаева ВА, Кузнецов БГ. Влияние поддиафрагмальной ваготомии на энтероинсулярную ось. Патолог физиология и эксперим терапия. 1987, № 6, 71-76.
10.    Шварц ВЯ, Попов АА, Фролков ВК, Данилов СР. Лечение заболеваний органов пищеварения минеральной водой Ессентуки-новая. Ессентуки, 1991, 123 с.
11.    Шварц ВЯ. Минеральная вода – фактор тренирования желудочно-кишечного тракта. Вопр курортологии. 1989, № 4, 39-43.

Метки: СД-2, сахарный диабет, Питьевое лечение, минеральные воды

Печать

Количество просмотров материалов
302260