Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) относится к числу наиболее известных и до последнего времени считавшимся хорошо изученным воспалительным цитокином. Он синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, меньше фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, воздействии бактериальных эндотоксинов [2, 47]. Биологическая роль ИЛ-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Наряду с этим также известно угнетающее действие ИЛ-6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [68]. В последнее десятилетие установлена роль ИЛ-6 в регуляции обмена веществ. Интерес к ИЛ-6 особенно вырос в связи с открытием феномена воспаления жировой ткани при ожирении и поиском его патогенетических механизмов. Помимо исследовательского интереса к этой стороне действия цитокина важен и практический аспект проблемы в связи с ростом заболеваний обмена веществ: ожирения, метаболического синдрома (МС), сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и связанных с ними атеросклероза и его последствий.  В настоящем обзоре автор попытался представить современные данные о действии ИЛ-6 на метаболические процессы.

Установлено, что такие метаболически активные органы как жировая ткань и мышцы продуцируют ИЛ-6. Причем жировая ткань является после иммунной системы вторым по величине источником ИЛ-6 и продуцирует до 10-35% циркулирующего цитокина [45, 65]. Большие колебания объясняются циркадианными изменениями: в обеденные часы секреция ИЛ-6 в жировой ткани составляла 15-25%, а вечером – 25-35% системного уровня. При физической активности ИЛ-6 секретируется в почти таком  же объеме в клетках скелетной мускулатуры [15, 50], причем максимум секреции наблюдается спустя 1-3 часа после нагрузки. Секреция ИЛ-6 мышечными клетками не зависит от их типа [28]. Уровень секреции цитокина в мышцах в условиях физиологического покоя неизвестен.         
При ожирении, МС и СД-2 секреция ИЛ-6  повышается и его концентрация возрастает в крови, а еще больше в жировой ткани [7, 52, 55, 56, 74]. Воспаление жировой ткани, наблюдающееся у большинства больных ожирением, сопровождается выраженным увеличением продукции ИЛ-6. Источником цитокина при этом являются не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. Причиной чрезмерной продукции ИЛ-6 может быть также типичная для воспаления гипертрофия адипоцитов. Известно, что гипертрофированные жировые клетки продуцируют больше цитокина, чем не гипертрофированные [65]. У здоровых людей уровень ИЛ-6 в плазме крови ниже 10 пг/мл. При ожирении, МС, СД-2  уровень ИЛ-6 в крови повышается до 100 пг/мл. При этих состояниях степень повышения  уровня ИЛ-6 коррелирует с выраженностью инсулинрезистентности, измеряемой инсулинзависимым усвоением глюкозы [5, 6, 34]. Причем степень повышения концентрации ИЛ-6 в крови более весомый индикатор увеличения массы жировой ткани в организме по сравнению с выраженностью ИР [7]. Снижение веса при ожирении сопровождется уменьшением как продукции ИЛ-6, так и снижением его уровня в крови [18]. 
При физических нагрузках уровень ИЛ-6 меняется в таких же пределах, как и при метаболических расстройствах. Причем секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 практически не менялся [17], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 часа езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [53]. При экстремальной нагрузке, как напр. марафоне, концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [48]. Наибольший уровень ИЛ-6 наблюдается при острых воспалительных заболеваниях и может достигать значений 1000 пг/мл.
Метаболические эффекты ИЛ-6 исследовались в культуре клеток, при одно- или многократном введении ИЛ-6 животным или людям, а также в опытах на мышах, у которых индуцировали генетический дефект этого цитокина: Knockout (КО)-модели. Существенно дополнили наши знания недавно полученные данные у мышей с постоянным высоким уровнем ИЛ-6 в организме, достигавшимся внедрением в скелетные мышцы генов, кодирующих продукцию цитокина. В этих опытах у здоровых во всех отношениях животных достигался постоянный  (практически до естественной гибели) высокий уровень ИЛ-6 в пределах 1000 пг/мл.
На начальных этапах исследований действия ИЛ-6 на метаболические процессы сложилось представление о том, что он, подобно ФНО-α, способствует развитию инсулинрезистентности и тем самым инициирует нарушения углеводного и жирового обмена. Однако в последующем была установлена дуальная роль ИЛ-6, зависящая от  вида клеток/органов, а, возможно, и от его уровня в тканях.
В жировых клетках in vivo и in vitro ИЛ-6 проявляет липолитический эффект, усиливает оксидацию жира, а также стимулирует секрецию и активность липопротеинлипазы [22, 43, 71]. Эта активация жирового обмена не зависит от липолитического эффекта таких гормонов как адреналин или кортизол. В культуре жировых, а также печеночных клеток человека и животных было показано угнетающее влияние ИЛ-6 на действие инсулина [58, 62]. При длительной экспозиции ИЛ-6 ведет в адипоцитах к подавлению образования субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) и трансмембранного транспортера глюкозы GLUT-4, что проявляется в уменьшении инсулинстимулированного усвоения глюкозы [12, 58, 63]. Кроме того, в жировых клетках ИЛ-6 подавляет транскрипциональную активность генов таких субстанций как IRS-1, GLUT-4, адипонектин, в то же время активирует экспрессию ряда цитокинов и амилоида А сыворотки [14, 39, 58]. 
В клетках печени ИЛ-6 способствует высвобождению глюкозы, стимуляции расщепления гликогена за счет активации гликогенфосфорилазы  и торможению синтеза гликогена [31, 69, 72]. Молекулярный механизм угнетающего влияния ИЛ-6 на  действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3 (suppresor of cytokine signaling), который ретроградно ответственен за сигнальный путь цитокина [66]. SOSC-3 может связываться и угнетать активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1 и препятствовать проведению инсулинового сигнала [57, 63]. 
Таким образом, ИЛ-6 в печеночных и жировых клетках активирует высвобождение носителей энергии – глюкозы и липидов. Этот эффект, по-видимому, реализуется за счет непосредственного влияния цитокина на соответствующие внутриклеточные энзимы, а также путем снижения чувствительности клеток к инсулину.
Если в печеночных и жировых клетках ИЛ-6 способствует развитию инсулинрезистентности, то в мышечных он, наоборот, усиливает эффекты инсулина. Еще в 1987 г. было установлено, что ИЛ-6 в мышечных клетках стимулирует усвоение глюкозы [41]. Эти результаты недавно были подтверждены при кратковременной обработке этим цитокином  изолированных клеток скелетных мышц, что приводило в них примерно к 20%-му повышению усвоения глюкозы в базальных условиях [80]. Кроме того показано, что в присутствии ИЛ-6 улучшается действие инсулина на изолированные мышечные клетки: стимулируется усвоение глюкозы [17] и синтез гликогена [78]. Следовательно, в клетках скелетных мышц ИЛ-6 повышает усвоение глюкозы как непосредственно, действуя подобно инсулину, так и усиливая действие инсулина.     
Прямое влияние ИЛ-6 на усвоение глюкозы в мышечных клетках ассоциируется с активацией АМФ-киназы [3, 9, 32, 79]. Даже в отсутствии инсулина ИЛ-6 способен стимулировать киназу Akt/PKB [8, 78], являющуюся ключевой во внутриклеточном сигнальном пути инсулина. Примечательно, что ИЛ-6 в мышечных клетках не только усиливает усвоение энергетического носителя, но и стимулирует оксидацию жирных кислот [54]. Важно отметить, что повышение секреции ИЛ-6 при физической активности в первую очередь зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [17, 28, 67]. С этими данными коррелирует установленное угнетение секреции ИЛ-6 при введении глюкозы в период физических упражнений [16]. Следовательно, секреция цитокина при сократительной деятельности скелетных мышц определяется доступностью энергоносителей. По-видимому, дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6. Повышенный уровень цитокина способствует в печени и жировой ткани высвобождению энергетических субстанций и их усвоению мышцами. Причем эффекты ИЛ-6 могут реализовываться без участия других регуляторных систем. Введение ИЛ-6 в течение трех часов здоровым добровольцам повышало липолиз, оксидацию жирных кислот без изменения концентрации в крови адреналина, инсулина или глюкагона [73].
Наиболее ярким доказательством действия ИЛ-6 на метаболизм являются исследования КО-модели мышей без этого цитокина. В условиях отсутствия ИЛ-6 в организме существенно повышался вес животных и особенно (на 50-60%) количество жира [75]. Базальный уровень глюкозы у них был повышен, а усвояемость глюкозы нарушена, что свидетельствует о развитии инсулинрезистентности на системном уровне. Примечательно, что мыши КО-модели не способны к длительным физическим нагрузкам, а усвоение кислорода во время тренировки у них ниже, чем в контроле. Это указывает на уменьшение оксидации жирных кислот в процессе получения энергии организмом [13]. Мыши без ИЛ-6 (КО-модель) при старении становятся тучными и инсулинрезистентными. Полученные данные показывают, что ИЛ-6 необходим для обеспечения чувствительности организма к инсулину и метаболизации энергетических субстанций. Инсулинрезистентность к отдельным видам клеток КО-модели мышей, к сожалению, не исследовалась. Тем не менее, исходя из того, что усвоение глюкозы на уровне организма определяется преимущественно мышечной тканью, можно предположить, что чувствительность к инсулину скелетной мускулатуры при отсутствии ИЛ-6 снижена, усвоение и утилизация энергетических субстратов нарушено. Соответственно, данные изучения модели животных без ИЛ-6, указывают, что этот цитокин необходим для обеспечения энергетических процессов (усвоения энергоноситителей и их метаболизации), в первую очередь, в скелетной мускулатуре. Развитие ожирения в отсутствии ИЛ-6 свидетельствует о роли этого цитокина в мобилизации энергоноситителей (липидов) в жировой ткани, а также указывает на то, что ИЛ-6 не является каузальной причиной инсулинрезистентности.
В модели мышей с постоянно высоким уровнем ИЛ-6 наблюдалось уменьшение веса на 20% в течение 1 недели, явно за счет потери жира, так как слой жира за этот период утоньшался на 75%, а адипоциты уменьшались в размерах [20]. Необходимо подчеркнуть, что уменьшение веса у этих животных обусловлено повышением расхода энергии, так как количество употребляемой ими пищи не сокращалось. Следовательно, ИЛ-6 способствует повышению расхода энергии и усиливает оксидацию жира. Можно полагать, что активация расхода энергии контролируется ИЛ-6 на клеточном уровне (в мышечных и иммунокомпетентных клетках), а также на уровне центральной нервной системы. Последнее следует из факта, что внутрицеребральное, но не внутривенное введение ИЛ-6 снижает вес тела [76]. Соответствено, при высоком уровне ИЛ-6 можно дискутировать как периферические эффекты ИЛ-6, так и возможность его пассажа через гематоэнцефалический барьер с действием на центральные системы.
При постоянно высоком уровне ИЛ-6 наблюдалась базальная гипогликемия и гиперинсулинемия, в то время как постпрандиальный уровень инсулина не отличался от контрольных животных [20]. Парадоксальное увеличение уровня инсулина, несмотря на гипогликемию, объясняется обнаруженным высоким содержанием инсулина в ß-клетках поджелудочной железы [20]. В ряде других работ также находили повышение секреции и выделения инсулина под действием ИЛ-6 [60, 64]. Было даже установлено протективное влияние ИЛ-6 на ß-клетки [10]. При низкой концентрации глюкозы в крови, граничащей с гипогликемией, ИЛ-6 повышал секрецию инсулина в изолированных островках поджелудочной железы [25]. Следует отметить , что у людей уровень циркулирующего ИЛ-6 положительно коррелирует с уровнем инсулина, причем независимо от инсулинрезистентности [4]. Механизм стимуляции ИЛ-6 секреции инсулина может заключаться в активации АМФ-киназы. Известно, что активированная АМФ-киназа стимулирует ß-клетки [77]. При высоком уровне ИЛ-6 повышенная активность АМФ-киназы наблюдалась во всех исследованных органах [20]. Наблюдавшаяся гипогликемия при высоком уровне ИЛ-6 в крови, по-видимому, обусловлена действием инсулина на периферические ткани. Другой причиной гипогликемии может быть угнетающее влияние активированной АМФ-киназы  на глюконеогенез в печени [19]. Примечательно, что инъекция болюса инсулина в условиях высокого уровня ИЛ-6 обусловливала более длительную гипогликемию, чем при нормальном уровне цитокина. Этот факт свидетельствует в пользу первичности гиперинсулинемии, и, соответственно, вторичности гипогликемии в условиях повышенного уровня ИЛ-6. 
Если при умеренном увеличении уровня ИЛ-6 при физической активности он способствует усвоению глюкозы мышцами, то в условиях высокой концентрации ИЛ-6 усвоение глюкозы скелетными мышцами было уменьшено как in vitro, так и in vivo [20]. Механизм этого эффекта неясен. По крайней мере, дефект стимулирующего влияния инсулина на РКВ/Akt, одного из ключевых энзимов внутриклеточного сигнального пути инсулина, не наблюдался [20]. Дискутируется возможность уменьшения количества GLUT-4 [20].
В модели с постоянным высоким уровнем ИЛ-6 также установлено снижение секреции лептина и адипонектина [20] – адипокинов, которые практически продуцируются лишь адипоцитами. Уменьшение образования лептина явно следствие снижения массы жира у животных. Сложнее интерпретировать парадоксальное угнетение секреции адипонектина, так как уменьшение количества жира, как правило, сопровождается увеличением секреции этого протективного адипокина. Полученные данные подкрепляют представление о том, что ИЛ-6 тормозит секрецию адипонектина в жировых клетках [65]. Это еще раз подчеркивает особое место ИЛ-6 в регуляции метаболизма. Неясно, имеет ли уменьшение секреции адипонектина при высоком уровне ИЛ-6, наблюдающемся при выраженных воспалительных процессах, физиологические значение. Так как низкий уровень адипонектина способствует развитию инсулинрезистентности [1], то нельзя исключить, что наблюдающееся снижение чувствительности к инсулину под влиянием ИЛ-6, по крайней мере частично, опосредовано угнетением секреции этого адипокина. 
Влияние ИЛ-6 на чувствительность к инсулину на системном уровне остается спорным. Результаты исследований, проведенные у человека и грызунов, весьма противоречивы: найдено  улучшение, отсутствие эффекта и ухудшение [9, 33, 35]. В качестве причин такой противоречивости дискутируются различие эффектов одноразового, кратковременного введения и постоянного повышения уровня цитокина в крови, oсобенности его действия in vivo и in vitro, различие моделей животных и человека [21, 38, 51]. Наконец, метаболические эффекты ИЛ-6 могут зависеть от степени повышения его секреции. Если умеренное повышение уровня ИЛ-6 скорее способствует ожирению, то генерализованное увеличение продукции ИЛ-6 ведет к кахексии [70]. C нашей точки зрения, противоположные эффекты ИЛ-6 также обусловлены его дуальными свойствами. Например, при физической активности  -угнетением чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток и повышением чувствительности клеток скелетной мускулатуры. Противоположные эффекты цитокина обусловливают широкий спектр колебаний инсулинрезистентности на системном уровне в зависимости от функционального состояния того или иного органа. 
Весьма выраженные и существенные изменения метаболизма под влиянием ИЛ-6 ставят вопрос о механизме действия и возможности терапевтической коррекции. Молекулярный механизм действия ИЛ-6 описан впервые в 1994 г [42]. ИЛ-6 является гликопротеином, состоящим из 184 аминокислот, который в зависимости от степени гликозилирования имеет молекулярный вес от 22 до 26 кД [23, 44, 61], и реализует свое действие путем образования рецепторного комплекса на мембранах таргет-клеток. Рецепторный комплекс состоит из двух частей: специфического рецептора ИЛ-6 и неспецифического трансмембранного рецептора gp130. Последний ответственен за проведение сигнала внутрь клетки. gp130 в  свою очередь состоит из двух одинаковых субъединиц, которые образуют ложе для ИЛ-6-рецептора. gp130 не специфичен для ИЛ-6. Он также обеспечивает дальнейшее проведение сигналов внутрь клеток многих других цитокинов и встречается практически во всех видах клеток.
Имеется два вида специфического рецептора ИЛ-6: связанный с мембраной клеток (IL-6R) и растворимый, свободно циркулирующий в крови (sIL-6R), которые активируются при присоединении ИЛ-6. Аффинность этих двух видов рецепторов довольно высокая (0,5 – 2,0 нМ) и практически одинакова [46]. gp130 распознает растворимый рецептор sIL-6R, включает его в свое ложе, активируется и обеспечивает проведение сигнала ИЛ-6 внутрь клетки. Нет данных, которые указывали бы на различия в степени активации gp130 в зависимости от связывания с IL-6R или с sIL-6R. gp130 функционально и пространственно ассоциирован с янус-транскиназами (JAK1, JAK2, Tyk2). В результате формирования рецепторного комплекса ИЛ-6 (IL-6R/gp130 или sIL-6R/gp130) янус-тирозинкиназы активируются, что способствует фосфорилированию gp130. Фосфорилирование gp130 является решающим звеном в передаче сигнала ИЛ-6 внутрь клетки. К фосфорилированной gp130 присоединяется фактор транскрипции STAT-3 (signal transducer and activator of transcription), по одной молекуле к каждой из субъединиц gp130. В результате в составе STAT-3 фосфорилируется тирозин, что способствует образованию димера, состоящего из двух молекул STAT-3. Этот димер транслоцируется в ядро клетки, связывается, согласно последовательности аминокислот и нуклеотидов, с генами, индуцируя продукцию различных субстанций, напр., в печени – С-реактивного белка [66]. Одной из этих субстанций является SOCS-3, обеспечивающий обратную связь к ИЛ-6-сигнальному пути. Представленный молекулярный внутриклеточный путь ответственен за большинство биологических эффектов ИЛ-6. Кроме того, ИЛ-6 реализует частично свои влияния за счет активации Ras/Raf/MAPK–каскада [30]. Имеются указания на то, что печеночные клетки по разному реагируют на IL-6R/gp130 или sIL-6R/gp130 [30]. Регуляция образования gp130 довольно сложна и до конца не выяснена [30]. Однако именно она может иметь наибольшее значение для биологических эффектов ИЛ-6 и их регуляции в зависимости от особенной тканей при локальном или системном увеличении уровня ИЛ-6. Следует отметить, что описанный сигнальный путь ИЛ-6 обнаружен во всех трех типах клеток, имеющих ведущее физиологическое значение для энергетического баланса организма: печени, жировой ткани, скелетных мышц [33, 58, 78].
Центральное место в адаптации организма к возросшей потребности в энергии занимает АМФ-киназа, которая активируется при сократительной деятельности мышц, при росте отношения АМФ/АТФ в них [26, 59]. За счет фосфорилирования АМФ-киназа активируется и, в свою очередь, фосфорилирует ацетил-коэнзим А карбоксилазу (АКК), инактивируя ее [59]. Этим путем активируется оксидация жирных кислот при одновременном торможении их синтеза. Кроме того, АМФ-киназа участвует в повышении усвоения глюкозы и в новобразовании митохондрий [59, 82]. В КО-модели мышей без ИЛ-6 уменьшена стимулированная тренировкой активация АМФ-киназы (хотя она и не блокирована полностью), что указывает на роль ИЛ-6 в активации АМФ-киназы [32]. Кроме того показано, что введение ИЛ-6 мышам ведет к быстрому фосфорилированию АМФ-киназы и АКК в мышцах и печени [19]. Аналогичные результаты получены в опытах с изолированными скелетными мышцами [32]. Следовательно, внутриклеточная регуляция метаболических процессов ИЛ-6 может осуществляться за счет активации АМФ-киназы, которая представлена практически во всех видах клеток организма.
Представленные выше данные указывают на то, что одной из функций ИЛ-6 является регуляция энергетических потоков с целью обеспечения возросших энергетических потребностей при мышечной работе. Повышение секреции ИЛ-6 обеспечивает физическую активность, способствуя выделению глюкозы из печени и жирных кислот из адипоцитов и их усвоению и окислению в клетках склетной мускулатуры. ИЛ-6 способствует также долгосрочной адаптации к физическим нагрузкам, которая заключается в новообразовании митохондрий и изменении состава мышечных волокон. На основании подобных сдвигов было высказано предположение, что именно ИЛ-6 является уже давно постулированным гипотетическим «фактором тренировки» [80].
Есть все основания полагать, что ИЛ-6 реализует свои метаболические эффекты непосредственно активируя соответствующие энзиматические комплексы, однако, несомненно, что этот цитокин реализует их и опосредовано, меняя чувствительность клеток к инсулину. В клетках печени и адипоцитах она ухудшается, а в мышечных клетках при физической активности чувствительность к инсулину улучшается. Подобная направленность метаболических сдвигов продемонстрирована не только у здоровых, но и у больных с умеренным ожирением и легкой формой СД-2. При ежедневной 50-минутной физической нагрузке (70% максимального потребления кислорода) в течение 7 дней с применением изогликемического-гиперинсулинемического клампа найдено достоверное повышение чувствительности к инсулину периферических тканей (определяющееся практически скелетными мышцами), но не печени [81]. На основании этих противоположных сдвигов в регуляции энергетического обмена нами обосновывается представление о физиологической инсулинрезистентности. Мы предлагаем термин «физиологическая инсулинрезистентность» для обозначения снижения чувствительности к инсулину жировых и печеночных клеток при одновременной нормальной (или даже повышенной) чувствительности к инсулину мышечных клеток, по крайней мере при условиях физической активности организма. Термин «патологическая инсулинрезистентность»  соответсвенно обозначает снижение чувствительности к инсулину как жировых и печеночных, так и мышечных клеток. 
Из всех известных субстанций, регулирующих чувствительность тканей к инсулину, именно ИЛ-6 является наиболее вероятным кандидатом на роль фактора, определяющего развитие физиологической инсулинрезистентности. Принятие положения о наличии физиологической и патологической инсулинрезистентности по новому представляет значение первичности снижения чувствительности организма к инсулину в развитии таких заболеваний как ожирение, МС, СД-2, артериосклероз и ставит вопрос о способах терапевтического стимулирования чувствительности к инсулину организма еще до развития указанных болезней.
Если ИЛ-6 в условиях физической активности способствует мобилизации энергетических субстратов в печени и жировой ткани и их усвоению и утилизации в скелетных мышцах, то логично предположение, что аналогичный эффект имеет место в отношении иммунокомпетентных клеток при их активации. Деятельность этих клеток в наибольшей степени усилена при выраженных воспалительных процессах. Согласно нашей гипотезе при воспалении энергетические субстраты в печени и жировой ткани мобилизуются и направляются в клетки иммунной системы. Механизм подобной канализации может быть аналогичным тому, который наблюдается при физической активности. В клетках печени и жировой ткани активируется высвобождение энергетических субстратов, а в работающих, активированных клетках повышается способность усваивать и метаболизировать эти субстраты. Если при физической активности последнее характерно для клеток скелетной мускулатуры, то при воспалении – для иммунокомпетентных клеток. Можно ожидать, что при воспалительном процессе клетки иммунной системы развивают повышенную чувствительность к инсулину, в то время как остальные клетки организма (включая мышечные) развивают инсулинрезистентность. Результаты исследования обменных процессов, проведенные у больных сепсисом, а также у животных с моделью этого заболевания, в определенной степени подтверждают высказанное предположение. Действительно, при сепсисе наблюдается мобилизация энергетических субстанций – уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [11, 40]. В модели бактериального воспаления у крыс показано, что в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез [29]. С другой стороны найдено, что при сепсисе снижается чувствительность организма к инсулину [11]. У мышей с постоянно высоким уровнем ИЛ-6 в крови, сопоставимым с таковым при сепсисе, наблюдается системная инсулинрезистентность [20]. К сожалению, корреляция между показателями метаболизма и уровнем ИЛ-6 в указанных клинических и экспериментальных работах не исследовалась. 
Изменения углеводного и липидного обмена при сепсисе, естественно, определяются не только ИЛ-6. Для этого заболевания характерно изменение продукции и экспрессии гаммы цитокинов и регуляторных пептидов, среди которых, напр., ФНО-α оказывает существенное влияние на обменные процессы. Нельзя исключить и другие пути влияния выраженности воспалительного процесса на метаболизм. Напр., в эксперименте найдено, что сдвиги липидного обмена зависят от количества вводимого эндотоксина [36]. 
Кандидатом на роль фактора, регулирующего при сепсисе канализацию потоков энергетических субстратов и избирательное изменение чувствительности клеток к инсулину, может быть ИЛ-6. С одной стороны, его уровень при воспалительных процессах чрезвычайно высок, а с другой стороны, ИЛ-6 присуща функция перераспределения энергетических потоков и обеспечения энергией работающих клеток (в частности, мышечных клеток). Прямых доказательств представленной гипотезы нет. Было бы крайне интересно сопоставить чувствительность к инсулину культуры моноцитов/макрофагов и/или других иммунокомпетентных клеток, полученных у здорового человека и животного, при остром воспалительном процессе, а также моделях как с высоким уровнем ИЛ-6, так и без этого цитокина.

Заключение


Полученные в последние годы данные значительно дополнили наши знания о роли ИЛ-6 в организме. Наряду с участием в регуляции иммуно-воспалительных реакций, этот цитокин является активным компонентом регуляции метаболических процессов, контролирует энергетический баланс организма и канализирует потоки энергетических субстратов. Особенностью ИЛ-6 является его дуальная роль как в регуляции иммунных процессов, так и метаболизма. Он способствует воспалительной защитной реакции при иммунном стрессе, однако способен также угнетать секрецию провоспалительных цитокинов. В условиях физической активности регуляция метаболических процессов определяется видом клеток. В печеночных и жировых клетках ИЛ-6 приводит к повышенному выделению носителей энергии: глюкозы и жирных кислот, а в клетках  скелетной мускулатуры - к их усвоению и утилизации. Последнее обеспечивает энергией работающие мышцы. Есть основания полагать, что ИЛ-6 также является ключевым фактором регуляции обеспечения энергией иммунокомпетентных клеток при воспалительных процессах. По-видимому, метаболическое действие цитокина реализуется путем его воздействия на регуляторные внутриклеточные комплексы, а также за счет разнонаправленного изменения чувствительности к инсулину. В условиях мышечной активности повышается образование ИЛ-6, что обусловливает снижение чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток. Подобное состояние мы обозначаем как «физиологическая инсулинрезистентность». Увеличение секреции ИЛ-6 при ожирении, МС и СД-2 является следствием воспаления жировой ткани и, наряду с другими воспалительными цитокинами, способствует усугублению метаболических расстройств. При этом наблюдается генерализованная патологическая инсулинрезистентность, распространяющаяся и на мышечные клетки. Роль ИЛ-6 в развитии инсулинрезистентности клеток скелетной мускулатуры остается неясной. Также не исследован вопрос: за счет каких механизмов обеспечиваются различные ответные реакции печеночных и жировых клеток, с одной стороны, и мышечных клеток, с другой. Наконец, изучения требует участие ИЛ-6 в регуляции энергетических процессов в иммунокомпетентных клетках и каким образом осуществляется энергетическое обеспечение воспалительных заболеваний.

Литература

1.    Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, et al. Discrimination between obesità and insulin resistance in the relationship with adiponectin. // Diabetes. – 2004. -  V. 53 - P. 585-590.
2.    Akira S, Taga T, Kishimoto T: Interleukin-6 in biologie and medicine.  // Adv. Immmunol. – 1993. - V. 54. - P. 1 – 78.
3.    Al-Khalili L, Bouzakri K, Glund S, et al. Signaling specificity of interleukin-6 action on glucose and lipid metabolism in skeletal muscle. // Mol. Endocrinol. - 2006.  - V. 20. - P. 3364-3375.
4.    Andreozzi F, Laratta E, Cardellini M, et al. Plasma interleukin-6 levels are independently associated with insulin secretion in a cohort of Italian-Caucasian nondiabetic subjects. // Diabetes. - 2006. - V. 55. - P. 2021–2024.
5.    Bastard JP, Maachi M, Van Nhieu JT, et al. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro.  // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - V. 87. - P. 2084–2089.
6.    Cardellini M, Perego L, D’Adamo M, et al. C-174G polymorphism in the promoter of the interleukin-6 gene is associated with insulin resistance. // Diabetes Care. - 2005. - V. 28. - P. 2007–2012.
7.    Carrey A L, Bruce C R, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor – alpha are not increased in petients with Type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness. // Diabetologia. -2004. - V. 47. -  P. 1029 – 1037.
8.    Carey AL, Febbraio MA. Interleukin-6 and insulin sensitivity: friend or foe? // Diabetologia. – 2004. -  V. 47. - P. 1135-1142.
9.    Carey AL, Steinberg GR, Macaulay SL, et al. Interleukin-6 increases insulin-stimulated glucose disposal in humans and glucose uptake and fatty acid oxidation in vitro via AMP-activated protein kinase. // Diabetes. - 2006. - V. 55. -  P. 2688–2697.
10.    Choi SE, Choi KM, Yoon IH, et al. IL-6 protects pancreatic islet beta cells from pro-inflammatory cytokines-induced cell death and functional impairment in vitro and in vivo. // Transpl Immunol. - 2004. - V. 53. -  P. 43–53.
11.    Desruisseaux MS, Nagajyothi, Trujillo ME, et al. Adipocyte, Adipose Tissue, and Infectious Disease. // Infect. Immun. – 2007. – V. 75. – P. 1066-1078. 
12.    Emanuelli B, Peraldi P, Filloux C, et al. SOCS-3 inhibits insulin signaling and is up-regulated in response to tumor necrosis factor-alpha in the adipose tissue of obese mice. // J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276. -  P. 47944–47949.
13.    Faldt J, Wernstedt I, Fitzgerald SM, et al. Reduced exercise endurance in interleukin-6-deficient mice. // Endocrinology. – 2004. -  V. 145. -  P. 2680-2686.
14.    Fasshauer M, Kralisch S, Klier M, et al. Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. // 2003.  - V. 301. - P. 1045–1050.
15.    Febbraio M A, Pedersen B K. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. // FASEB J. – 2002. - V. 16. - P. 1335 – 1347.
16.    Febbraio M A, Steensberg A, Keller C, et al. Glucose ingestion attenuates interleukin-6 release from contracting skeletal muscle in humans. // J. Physiol. – 2003, -  V. 549. -  P. 607 – 612.
17.    Febbraio MA, Hiscock N, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 is a novel factor mediating glucose homeostasis during skeletal muscle contraction. // Diabetes. – 2004. -  V. 53. - P. 1643-1648.
18.    Fain J M, Madan A K, Hiler M L, et al. Comparision of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. // Endocrinology. – 2004. -  V. 145. -  P. 2273 - 2282.
19.    Foretz M, Ancellin N, Andreelli F,  et al. Short-term overexpression of a constitutively active form of AMP-activated protein kinase in the liver leads to mild hypoglycaemia and fatty liver. // Diabetes. - 2005.  - V. 54. -  P. 1331–1339.
20.    Frankhauser S., Elias I., Sopakis V.R., et al. Overexpression of IL6 leads to hyperinsulinemia, liver inflammation and reduced body weight in mice. // Diabetologia. - 2008. – V. 51. – P. 1306-1316.
21.    Glund S, Krook A. Role of interleukin-6 signalling in glucose and lipid metabolism. // Acta Physiol. - 2008. – V. 192. – P. 37-48.  
22.    Greenberg AS, Nordan RP, McIntosh J, Calvo JC, Scow RO, Jablons D. Interleukin 6 reduces lipoprotein lipase activity in adipose tissue of mice in vivo and in 3T3-L1 adipocytes: a possible role for interleukin 6 in cancer cachexia. // Cancer Res. - 1992. -   V. 52. -  P. 4113–4116.
23.    Gross V, Andus T, Castell J, et al. O- and N-glycosylation lead to different molecular mass forms of human monocyte interleukin-6. // FEBS Lett. – 1989. -  V. 247. -  P. 323-326.
24.    Gustafson B, Smith U. Cytokines promote Wnt signaling and inflammation and impair the normal differentiation and lipid accumulation in 3T3-L1 preadipocytes. // J. Biol. Chem. - 2006. - V. 281. -  P. 9507–9516.
25.    Handschin C, Choi CS, Chin S et al (2007) Abnormal glucose homeostasis in skeletal muscle-specific PGC-1alpha knockout mice reveals skeletal muscle-pancreatic beta cell crosstalk. // J. Clin. Invest. - 2007.  - V. 117. -  P. 3463–3474.
26.    Hardie DG. AMP-activated protein kinase: a kay system mediating metabolic responses to exercise. Mad Sci Sports Exerc. 2004;  V. 36:  P. 28-34.
27.    Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, et al. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and ist regulation. Biochem J. 2003;  V. 374:  P. 1-20.
28.    Hiscock N, Chan M H, Bisucci T, et al. Skeletal myocytes are a source of interleukin-6 mRNA expression and protein release during contraction: evidence of fiber type specificity. FASEB J. 2004;  V. 18:  P. 992 – 994.
29.    Igarashi M, Yamatani K, Fukase N, et al. Sersis inhibits insulin-stimulated glucose transport in isolated rat adipocytes. // Diabetes Res. Clin. Pract. – 1992. – V. 15. – P. 213-218.
30.    Jones SA, Horiuchi S, Topley N, et al. The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease. FASEB J. 201;  V. 15:  P. 43-58.
31.    Kanemaki T, Kitade H, Kaibori M, et al. Interleukin 1beta and interleukin 6, but not tumor necrosis factor alpha, inhibit insulin-stimulated glycogen synthesis in rat hepatocytes. Hepatology. 1998;  V. 27:  P. 1296 – 1303.
32.    Kelly M, Keller C, Avilucea PR, et al. AMPK activity is diminished in tissues of IL-6 knockout mice: the effect of exercise. Biochem Biophys Res Commun. 2004.  V. 320: P. 449–454.
33.    Kim HJ, Higashimori T, Park SY, et al. Differential effects of interleukin-6 and-10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo. Diabetes. 2004.  V. 53:  P. 1060–1067. 
34.    Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001.  V. 280: E745–E751.
35.    Klover PJ, Zimmers TA, Koniaris LG, Mooney RA. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. Diabetes. 2003.  V. 52:  P. 2784–2789.
36.    Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. // J. Lipid Res. – 2004. – V. 45. – P. 1169-1196.
37.    Kristiansen OP, Mandrup-Poulsen T.  Interleukin-6 and diabetes: the good, the bad, or the indifferent? Diabetes. 2005.  V. 54(Suppl 2): S114–S124.
38.    Krook A. IL-6 and metabolism – new evidence and new questions. // Diabetologia. 2008. – V. 51. – P. 1097-1099.
39.    Lagathu C, Bastard JP, Auclair M, Maachi M, Capeau J, Caron M. Chronic interleukin-6 (IL-6) treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: preventionone. Biochem Biophys Res Commun. 2003.  V. 311: P. 372–379.
40.    Lanza-Jacoby S, Tabares A. Triglyceride kinetics, tissue lipoprotein lipase, and liver lipogenesis in sepsis rats. // Am. J. Physiol. – 1990. – V. 258. – P. E678-E689.
41.    Lee M D, Zentella A, Vine W, et al. Effect of endotoxin-induced monokines on glukose metabolism in the muscle cell line L6. Proc Natl Alad Sci USA. 1987;  V. 84: P. 2590 – 2594.
42.    Luttricken C, Wegenka UM, Yuan J, et al. Association of transcription factor APRF and protein kinase Jak 1 with the interleukin-6 signal transducer gp130. Science. 1994; V. 263:  P. 89-92.
43.    Lyngso D, Simonsen L, Bulow J. Metabolic effects of interleukin-6 in human splanchnic and adipose tissue. J Physiol. 2002.  V. 543:  P. 379–386.
44.    May LT, Shaw JE, Khanna AK, et al. Marked cell-type-specific differences in glycosylation of human interleukin-6. Cytokine. 1991;  V. 3:  P. 204-211.
45.    Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A et al.: Subcutaneous adipose tissue releases  interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1997;  V. 82:  P. 4196–4200.
46.    Muller-Newen G, Kuster A, Hemmann U, et al. Soluble IL-6 receptor potentiates the antagonistic activity of soluble gp130 on IL-6 responses. J Immunol. 1998;  V. 161:  P. 6347-6355.
47.    Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res. 2002;  V. 4 (Suppl 3): S233 – S242.
48.    Ostrowski K, Rohde T, Asp S, et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. J Physiol. 1999;  V. 515 (Pt 1):  P. 287 – 291.
49.    Pedersen BK, Steensberg A, Fischer C, et al. Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate?  // J. Muscle Res. Cell. Motil. – 2003. -  V. 24. -  P. 113 – 119.
50.    Pedersen BK. IL-6 signaling in exercise and disease. // Biochem. Soc. Trans. – 2007. -   V. 35. - P. 1295-1297. 
51.    Pedersen BK, Febbraio MA, Mooney RA. Interleukin-6 does/does not have a  beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis. // J. Appl. Physiol. 2007. – V. 102. – P. 614-819.    
52.    Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6.  // Physiol. Rev. - 2008. -  V. 88. -  P. 1379-1406.
53.    Penkowa M, Keller C, Keller P, et al. Immunohistochemical detection of interleukin-6 in human skeletal muscle fibers following exercise. FASEB J. – 2003. - V. 17. - P. 2166-2168.
54.    Petersen EW, Carey AL, Sacchetti M, et al. Acute IL-6 treatment increases fatty acid turnover in elderly humans in vivo and in tissue culture in vitro.  // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - V. 288. - E155-E162.
55.    Rickup J C, Mattock M B, Chusney G D, Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrom X.  // Diabetilogia. 1997. - V. 40.   P. 1286 – 1292.
56.    Rickup JC. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004.  V. 27:  P. 813–823.
57.    Rieusset J, Bouzakri K, Chevillotte E, et al. Suppressor of cytokine signalling 3 expression and insulin resistance in skeletal muscle of obese and type 2 diabetic patients. Diabetes 2004;  V. 53:  P. 2232-2241.
58.    Rotter V, Nagaev I, Smith U. Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. J Biol Chem. 2003.  V. 278:  P. 45777–45784.
59.    Ruderman NB, Park H, Kaushik VK, et al. AMPK as a metabolic switch in rat muscle, liver and adipose tissue after exercise. Acta Physiol Scand. 2003;  V. 178:  P. 435-442.
60.    Sandler S, Bendtzen K, Eizirik DL, Welsh M. Interleukin-6 affects insulin secretion and glucose metabolism of rat pancreatic islets in vitro. Endocrinology. 1990.  V. 126: P. 1288–1294.
61.    Santhanam U, Ghrayeb J, Sehgal PB, et al. Post-translational modifications of human interleukin-6. Arch Biochem Biophys. 1989;  V. 247:  P. 323-326.
62.    Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Mooney RA. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes. 2002.  V. 51: P. 3391–3399.      
63.    Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, et al. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J Biol Chem. 2003.  V. 278:  P. 13740–13746.
64.    Shimizu H, Ohtani K, Kato Y, Mori M. Interleukin-6 increases insulin secretion and preproinsulin mRNA expression via Ca2+-dependent mechanism. J Endocrinol. 2000.  V. 166:  P. 121–126.
65.    Sopasakis VR, Sandqvist M, Gustafson B, et al. High local concentrations and effects on differentiation implicate interleukin-6 as a paracrine regulator. Obes Res. 2004.  V. 12: P. 454–460.
66.    Starr R, Willson TA, Viney EM, et al. A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling. Nature. 1997;  V. 387:  P. 917-921.
67.    Steensberg A, Febbraio M A, Osada T, et al. Interleukin-6 production in cotracting human skeletal muscle is influenced by pre-exercise muscle glycogen content. J Physiol. 2001;  V. 537:  P. 633 – 639.
68.    Steensberg A. The role of IL-6 in exercise-induced immune changes and metabolism. Exerc Immunol Rev. 2003;  V. 9:  P. 40 – 47.
69.    Stouthard J M, Oude Elferink R P, Sauerwein H P. Interleukin-6 enhances glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1996;  V. 220:  P. 241 – 245.
70.    Strassmann G, Fong M, Kenney JS, Jacob CO. Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia. J Clin Invest. 1992. V. 89:  P. 1681–1684.
71.    Trujillo ME, Sullivan S, Harten I, Schneider SH, Greenberg AS, Fried SK. Interleukin-6 regulates human adipose tissue lipid metabolism and leptin production in vitro. J Clin EndocrinolMetab. 2004.  V. 89: P. 5577–5582.
72.    Tsigos C, Papanicolaou D A, Kyrou, et al. Dose-dependent effects of recombinant human interleukin-6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab. 1997;  V. 82:  P. 4167 – 4170.
73.    van Hall G, Steensberg A, Sacchett M, et al. Interleulin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;  V. 88:  P. 3005 – 3010.
74.    Vozarova B, Weyer C, Hanson K, et al. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion. Obes Res. 2001,  V. 9:  P. 414 – 417.
75.    Wallenius V, Wallenius K, Ahren B, et al. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity. Nat Med. 2002.   V. 8:  P. 75–79.
76.    Wallenius K, Wallenius V, Sunter D, Dickson SL, Jansson JO. Intracerebroventricular interleukin-6 treatment decreases body fat in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2002.  V. 293:  P. 560–565.
77.    Wang CZ, Wang Y, Di A, et al.  5-amino-imidazole carboxamide riboside acutely potentiates glucose-stimulated insulin secretion from mouse pancreatic islets by KATP channeldependent and-independent pathways. Biochem Biophys Res. Commun. 2005. V. 330:  P. 1073–1079.
78.    Weigert C, Brodbeck K, Staiger H, et al. Nutrient-dependent regulation of interleukin-6 (IL-6) expression and metabolic effects of IL-6 in human myotubes (Abstract). Diabetologia. 2004;  V. 47: Supplement 1.
79.    Weigert C, Hennige AM, Brodbeck K, Haring HU, Schleicher ED. Interleukin-6 acts as insulin sensitizer on glycogen synthesis in human skeletal muscle cells by phosphorylation of Ser473 of Akt. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005.  V. 289:  E251-E257.
80.    Weigert C, Schleicher ED. Interleukin-6 – Freund oder Feind für den Diabetiker? Diabetes und Stoffwechsel. 2005;  V. 14:  P. 141-149.
81.    Winnick JJ, Sherman WM, Habash DL, et al. Short-term aerobic exercise training in obese humans with type 2 diabetes mellitus improves whole-body insulin sensitivity through gains in peripheral, not hepstic insulin sensitivity. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2008. -  V. 93. -  P. 771-778.
82.    Wright DC, Hucker KA, Holloszy JO, Han DH. Ca+ and AMPK both mediate stimulation of glucose transport by muscle contractions. Diabetes. 2004;  V. 53: P.  330-335.

Метки: интерлейкин-6, Жировая ткань

Печать

Количество просмотров материалов
302272