Лечение хронических воспалительных заболеваний кишечника иммуносупресивными биологическими препаратами

Распространенность, тяжесть течения, сложности лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника (ХВЗК) – болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК) - обусловливают значение этой проблемы в современной гастроэнтерологии. Несмотря на интенсивные исследования, патогенез ХВЗК остается неясным. ХВЗК развиваются вследствие сочетанного воздействия многих неблагопрятных факторов при ведущей роли генетических факторов и факторов внешней среды.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о генетической предрасположенности к ХВЗК (1). У однояйцовых близнецов БК конкордантна у 42-58%, однако лишь у 6-18% при ЯК, для двуяйцовых близнецов частота была соответственно 0-12 % при БК и 0-5 % при ЯК. При ХВЗК у братьев или сестер риск заболеть БК составляет 15-35 %, ЯК – 7-17 %.
Из факторов окружающей среды для патогенеза ХВЗК значимы курение, очень высокий гигиенический уровень в детстве, непереносимость лактозы, употребление в повышенных количествах рафинированных углеводов, недостаток балластных веществ. Лица, употребляющие много жира, особенно ненасыщенные жирные кислоты, чаще заболевают ЯК, а курящие – чаще БК (2).
Слизистая кишечника является естественным барьером между внешней и внутренней средой организма и имеет важное значение в развитии иммунной системы. Принципиально важным при этом является контакт с микрофлорой. ХВЗК развиваются при ослабленной защите против внедряющихся в слизистую оболочку бактерий, вследствие генетической предрасположенности (полиморфизм NOD2/CARD15) и одновременной патологической реакции иммунной системы на антигены нормальной (комменсальной) флоры кишечника. Благоприятсвуют развитию ХВЗК функциональные нарушения слизистого барьера.
Одним из факторов, определяющих состояние барьера слизистой облочки являются группа протеинов, объединяемых термином «дефензины». Дефензины являются высокопотентными естественными антибиотиками организма. Они состоят из 30-42 аминокислот. В тонкой кишке сецернируются альфа-дефензины HD5 и HD6, в толстой – многие бета-дефензины. Как полагают, эти антибактериальные пептиды образуют «первую линию защиты» слизистой, которая предохраняет организм от широкого спектра микроорганизмов. Дефензины действуют антибактериально, связываясь с наружной оболочкой бактерий и образуя в ней микропоры, что в итоге нарушает ее целостность и ведет к гибели микроорганизма. Дефензины обезвреживают грамнегативные и грампозитивные бактерии, кислотоустойчивые палочки, грибковые микроорганизмы, вирусы и протозоиды (3, 4). Начаты поиски получения синтетических дефензинов с целью лечебного применения.
В результате локальных изменений в слизистой оболочке кишечника выделяются в чрезмерных количествах  провоспалительные цитокины (напр., фактор некроза опухоли-α – ФНО-α) и энзимы, разрушающие ткани. Агрессивные виды бактерий  (напр., энтеробактер, бактериоиды) внедряются в слизистую и прикрепляются к энтероцитам, что в итоге ведет к повреждению слизистой (эрозиям, язвам) и образованию фистул. Внутренние процессы самовосстановления слизистой оболочки нарушены. Спектр кишечной флоры полностью изменяется, сдвигаясь в пользу патогенных микроорганизмов.
Чрезмерная иммунная реакция наблюдается на конечных этапах всех ХВЗК, хотя остается неизвестным антиген-таргет. БК – это заболевание с преобладанием ТH-1 иммунной реакции, ЯК – ТH-2 реакции. Тем не менее, мало оснований рассматривать ХВЗК только как аутоиммунные заболевания. Успехи противовоспалительной (глюкокортикоиды, мезалацин) и иммуносупресивной терапии несомненно серьезный аргумент в пользу патогенетической роли чрезмерной иммунной реакции. 
К этаблированным методам лечения ХВЗК относится классическая иммунсупресивная терапия с применением азатиоприна, 6-меркаптопурина, метотрексата, циклоспорина и такролимуса. Эти медикаменты действуют относительно неспецифично на обменные процессы в иммунных клетках и таким путем ведут в большинстве случаев к невыраженной, но генерализованной иммуносупресии. По другому действуют иммуномодуляторы, обозначаемые в современной медицине как биологические формы лечения или биологические препараты. К ним относятся уже используемые в лечении ХВЗК инфликсимаб, адалимумаб и цертолизимаб-пеголь, являющимися антителами к ФНО-α. Такие субстанции, как натализумаб, даклизумаб, базиликсимаб, визилизумаб, анти-интерлейкин-12, анти-интерферон-гамма  также испытываются при ХВЗК (5), по крайней мере, в эксперименте. Биологические препараты – это рекомбинантные формы встречающихся в естественных условиях ингибиторных протеинов, которые, селективно взаимодействия с молекулами или рецепторами, участвуют в модуляции иммунологических и воспалительных процессов. Как правило это антитела, которые (как надеются исследователи и врачи) селективно ингибируют определенные локусы в каскаде провоспалительных реакций, обеспечивая действенную супресию иммунных реакций без выраженного токсического действия. 
В настоящее время при лечении ХВЗК, как и в ревматологии, применяются два принципа иммуносупресии: принцип возрастающих доз и принцип уменьшения дозировки. При последней форме начинают с агрессивной терапии максимально допустимыми дозами с последующим их уменьшением по мере достижения терапевтического эффекта или развития побочных проявлений. При ХВЗК эта форма терапии находит все больше сторонников, так как меняется парадигма лечебной тактики. До сих пор целью лечения было достижение ремиссии заболевания. «Золотым» стандартом служила терапия глюкокортикоидами. При применении глюкокортикоидов успешно достигается ремиссия заболевания, но практически невозможно обеспечить нормализацию гистологической картины слизистой оболочки кишечника. Современная иммуносупресия позволяет достигнуть полного прекращения воспалительного процесса в слизистой оболочке, что становится целью современной терапии (6). Нормализация гистологической картины слизистой оболочки кишечника дотигалась при применении азатиоприна (7), метотрексата (8) и при применении антител к ФНО-α (9).
Опубликована лишь одна работа, в которой исследованы эффекты агрессивной терапии с самого начала заболевания (10). При этом больные БК рандомизировано разделены на две группы. В одной группе лечение начинали с применения инфликсимаба и продолжали иммуносупресию азатиоприном. В другой группе лечение начиналось с применения глюкокортикоидов, при следующем обострении в комбинации с азатиоприном, и лишь при очередном обострении применяли инфликсимаб. Спустя два года гистологически нормальную картину слизистой оболочки кишечника находили у 75% больных первой группы и у 21% - второй. Однако клинические показатели ремиссии в обеих группах достоверно не различались (61% и 50% соответственно). Следует подчеркнуть, что во второй группе лишь 65% получали иммуносупресивную терапию, так что различия  клинических и морфологических результатов нельзя однозначно связывать с применением инфликсимаба. 
При продолжающемся воспалительном процесса у большинства больных БК развиваются осложнения, прежде всего стенозы и фистулы (11). В этих случаях лечение, ведущее к прекращению воспаления, представляется более перспективным. Данное положение подкрепляется фактом положительного влияния биологических препаратов на деструкцию суставов у больных ревматоидным артритом (13). Однако до сих пор нет прямых доказательств того, что применение иммуносупресоров или биологических методов лечения меняет течение БК (12).     
Инфликсимаб – наиболее длительно применяющийся и наиболее изученный из числа  биологических препаратов, использующихся при лечении ХВЗК, демонстрирует быстрый терапевтический эффект, сохраняющий у примерно одной трети больных многие годы. Он представляет собой химерное (состоящее на 75% из человеческого и на 25% из мышиного белка) моноклональное IgG1-антитело с молекулярным весом около 149100 дальтон и состоит из постоянного (человеческого) и вариабильного (мышинного) региона. Производство инфликсимаба основано на получении и последующей очистке секрета специально выращенной линии рекомбинантных клеток, что определяет сложность приготовления и дороговизну препарата. Механизм действия инфликсимаба основан на нейтрализации ФНО-α, разрушении клеток, продуцирующих ФНО-α, путем связывания с комплементом, а также апоптозе Т-клеток путем воздействия на  IgG1-Fc-регион (14). В механизме действия инфликсимаба имеют также значение индукция апоптоза лимфоцитов/моноцитов при связывании с мембранным ФНО-α (15). Соответственно инфликсимаб является иммуносупресивным препаратом с механизмом действия, схожим с азатиоприном. Кроме того, инфликсимаб путем ретроградного сигнального воздействия или индукцией определенных регуляторных Т-клеток, приводит к стимуляции секреции противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 и TGF-ß (Transforming growth factor-beta). Период полувыведения препарата составляет 10 дней. Препарат применяется при безуспешном адекватном лечении глюкокортикоидами и классическими иммуносупресорами тяжелых форм БК и ЯК, а также в качестве длительной терапии для сохранения ремиссии у указанных больных. Кроме того, он применяется для длительного лечения БК при наличии фистул. В США и странах Европы препарат допущен для лечения детей, начиная с 6 летнего возраста. Инфликсимаб вводят внутривенно.
В плацебо-контролированном исследовании доказана эффективность инфликсимаба при БК. В дозе 5 мг/кг веса у половины больных достигалась ремиссия заболевания (16). Французские исследователи показали, что комбинированное лечение инфликсимабом и азатиоприном при рефрактерной к глюкокортикоидам форме БК дает более лучшие результаты по сравнению с лечением только азатиоприном (17). Спустя 24 недели ремиссия у первых наблюдалась у 63%, у вторых – у 32%, спустя 52 недели – у 52 и 32 % соответственно. Надо отметить, что число больных в группах составляло всего 30. Тем не менее, можно говорить о преимуществе комбинированной терапии. Надо полагать, что инфликсимаб играет роль на начальном этапе заболевания, обеспечивая ремиссию до периода вступления в действие азатиоприна.
С работой АССЕNТ-1 в клиническую практику вошло длительное применение препарата один раз в 8 недель. Наблюдалось 573 больных БК, которых рандомизировали в три группы: получавших инфликсимаб в дозе 5мг/кг веса, 10 мг/кг веса и плацебо. Препарат вводили в сроки 0, 2 и 6 недель, а затем раз в 8 недель. После первой инъекции инфликсимаба положительная динамика зарегистрирована у 58% больных. Спустя 54 недели ремиссия достигнута соответственно у 28%, 38% и 15% больных. Причем у 54% больных длительное лечение инфликсимабом привело к морфологической ремиссии заболевания (18).
Инфликсимаб эффективен также при наличии фистул. Всего три инфузии препарата в дозе 5 мг/кг веса приводили к излечению фистул у 55% больных, а в контрольной группе – лишь у 13 % (19). В исследовании АССЕNТ-2 установлено, что инициальное  лечение приводит у 36% больных к заживлению фистул, в плацебо-группе – у 19%  В наблюдениях с длительным применением препарата он был не столь эффективным: при инфузии инфликсимаба с 8-недельным интервалом лишь около 20% всех больных и лишь треть, реагировавших положительно на первые инъекции, были в устойчивой ремиссии заболевания (20).
Применение инфликсимаба у больных с тяжелой или фульминантной формой ЯК было весьма эффективным. У 17 из 24 больных  3-х месячное лечение инфликсимабом предотвратило колэктомию (21). Эти результаты послужили основанием для проведения двух плацебоконтролируемых исследований АСТ-1 и АСТ-2 (22). Инфликсимаб или плацебо назначались на неделе 0, 2 и 6, а в последующем с 8-недельным интервалом лечение проводилось еще 46 недель. Спустя 8 и 46 недель ремиссия наблюдалась у 39% и 34% больных получавших инфликсимаб; 15% и 6% - получавших плацебо. Примечательно, что эндоскопическая ремиссия достигалась у 60% больных, получавших инфликсимаб. Однако, спустя год в условиях продолжения лечения инфликсимабом ремиссия сохранилась лишь у 20%. Следовательно, лечение инфликсимабом эффективно при тяжелых острых формах ЯК, но не в целях сохранения ремиссии заболевания.
Побочные действия инфликсимаба включают образование антител к инфликсимабу и к ДНК, локальные реакции на внутривенную инфузию, оппортунистические инфекции, реактивацию туберкулеза, утяжеление имеющейся сердечной недостаточности. Летальность вследствии инфекционных осложнений составляет 2,8% (23). Ретроспективный анализ результатов лечения 500 больных в клинике Мейо показал, что вероятность развития тяжелых побочных эффектов инфликсимаба сосавляет 6%, а смертность вследствие применения этого препарата – 1% (24). Перед назначением инфликсимаба обязательным является исключение туберкулеза с помощью реакции Манту и рентгенологического исследования легких. При подозрении на абсцедирование показана компъютерная томография. Многократно в качестве казуистики или единичных наблюдений сообщалось о развитии лимфом при лечении инфликсимабом. Однако в больших исследованиях ни при БК, ни при ревматоидном артрите не установлено статистически достоверного учащения развития лимфом (25). Следует указать, что недавно проведенный метаанализ показал при ревматоидном артрите в условиях применения анти-ФНО-α -терапии в три раза повышенный риск развития злокачественных заболеваний и в два раза повышенный риск развития тяжелых инфекций (26). Уже из этих соображений лечение инфликсимабом должно ограничиваться применением у больных, рефрактерных к другим методам лечения.
Aдалимумаб - препарат моноклональных антител, синтезирующихся на основе генетического материала лимфоцитов человека. Отличается от инфликсимаба тем, что вариабильный и неизменяемый регион антитела идентичны человеческим. Отсутствие нечеловеческих или искусственных секвенций в молекуле препарата снижает его иммунотоксичность и потому предполагаются преимущества в условиях долговременного лечения. Вводится препарат подкожно. Период полувыведения составляет 10 дней. 
Адалимумаб исследован у 299 больных БК на предмет достижения ремиссии заболевания. Больные были рандомизированы на 4 группы: с тремя различными дозами препарата и группа, получавшая плацебо. После первоначальной подкожной инъекции спустя две недели вводили половинную дозу препарата. Спустя 4 недели при оптимальной дозе (160 и 80 мг) ремиссия достигалась у 36% больных (27). При дальнейшем применении адалимумаба у лиц, первоначально реагировавших положительно на лечение, ремиссия, как правило, сохранялась и дальше. В течении года подкожно каждые две недели инъецировали 80 мг адалимумаба. У 80% больных сохранялась устойчивая ремиссия (28). 
В большом рандомизированном, плацебо-контролированном исследовании СНАRМ изучали эффективность длительного применения адалимумаба при хронической активной форме БК (29). Наблюдали 499 больных БК в течение 56 недель, которые в первые 4 недели положительно реагировали на инициальную терапию адалимумабом (58%). Вводили 40 мг препарата или плацебо еженедельно или раз в 2 недели. Различий в эффективности между вариантами применения адалимумаба не найдено; оба были достоверно лучше плацебо. Ремиссия сохранялась у 36% больных. У 29% удалось отменить глюкокортикоиды (в плацебо-группе – у 6%). Спустя год фистулы не регистрировались у 30%, при применении плацебо – у 13%. Эффект сохранения ремиссии не зависел от  одновременного применения классических иммуносупресоров.
Интересны результаты исследования эффективности адалимумаба у лиц, не реагировавших на инфликсимаб. У 325 подобных больных сравнивали эффект адалимумаба (160 мг и спустя две недели 80 мг) и плацебо. Адалимумаб привел к ремиссии у 21% больных, плацебо – у 7% (30).
Цертолизумаб-пеголь. Его молекула cостоит только из вариабельного региона, идентичного человеческому, к которому присоединены 2 молекулы полиэтилгликоля (ПЭГ). За счет связи с ПЭГ период полувыведения удлиняется до 14 дней. За счет небольшой массы белка препарат можно синтезировать в ходе микробной ферментации, что удешевляет его производство. Цертолизумаб-пеголь, в отличии от инфликсимаба и адалимумаба, не вызывает апоптоз Т-лимфоцитов и моноцитов. Исходя из этой особенности механизма действия предполагали, что цертолизумаб-пеголь не будет приводить к ослаблению иммунитета и, тем самым, уменьшится число тяжелых осложнений. Эти надежды не оправдались. Спектр побочных действий цертолизумаб-пеголя практически не отличается от других препаратов этой группы.
В первом исследовании препарата он вводился в дозе 100, 200 и 400 мг подкожно у 292 больных  (31). Спустя 12 недель ремиссия зарегистрирована соответственно у 36,5%, 36,1% и 44%, что не достоверно отличалось от плацебо-группы – 35,6%. Субгруппа больных с высоким уровнем СРБ при применении 400 мг препарата была спустя 12 недель лечения в ремиссии в 53,1%, плацебо – лишь в 17,9%. Другие дозы были не столь эффективны.
Последующие исследования PRECiSE 1 и 2 продемонстрировали эффективность длительного применения препарата для сохранения ремиссии (32). В работе PRECiSE 2 наблюдалось 668 больных БК, которым на неделе 0, 2 и 4 вводили 400 мг препарата. В последующем раз в 4 недели вводили 400 мг препарата или плацебо. К 6-ой неделе под влиянием цертолизумаб-пеголя ремиссия зарегистрирована у 64% больных. Спустя 26 недель от начала лечения 63% больных, положительно реагировавших на препарат, имели ремиссию, а в плацебо-группе – лишь 36%. Причем эффект был независим от уровня СРБ. В работе PRECiSE 1 с самого начала давали либо цертолизумаб-пеголь, либо плацебо. Преимущества препарата выявлялись на всех этапах наблюдения, причем особенно у лиц с высоким уровнем СРБ, отражающим активность воспалительного процесса.
Побочные действия антител к ФНО-α. Наряду с ХВЗК антитела к ФНО-α применяются при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите и псориатическом артрите. Побочные эффекты препаратов не зависят от нозологической единицы. Соответственно, в целом накоплен внушительный регистр побочных эффектов (33). Общая смертность при применении инфликсимаба повышена, риск тяжелых инфекций повышается в 2,2 раза, злокачественных заболеваний – в 3,3 раза (34). Различий между отдельными антителами к ФНО-α не найдено. Специальные исследования показали, что внутривенное введении при одинаковом уровне препарата в крови вызывает меньше анафилактических реакций, чем подкожное. При подкожном введении локально наблюдаются гиперемия, жжение, давящая боль. При применении антагонистов ФНО-α чаще выявляются легкие и средней тяжести воспалительные процессы в верхних дыхательных путях (35), а также туберкулез, микозы, оппортунистические инфекции, сепсис и апластическая анемия (36).
В целом следует отметить, что побочные действия антагонистов ФНО-α наблюдаются не столь часто, однако их тяжесть требует серьезного внимания врача. Перед назначением антител к ФНО-α у каждого больного обязателен тщательный анамнез, исключение оппортунистических инфекций, особенно туберкулеза, и злокачественных новообразований.

Заключение

Стандартизированное лечение БК глюкокортикоидами и классическими иммуносупресивными препаратами азатиоприн и метотрексат имеет определенные границы. У одной трети больных ремиссия не достигается, примерно треть пациентов становятся кортикоидзависимыми. Системно использующиеся глюкокортикоиды в зависимости от дозы и длительности применения проявляют токсичные свойства с известным широким спектром побочных эффектов. Классические иммуносупресивные препараты проявляют свое лечебное действие очень медленно, для суждения об их эффективности рекомендуется прием в течение 6 месяцев. Эти препараты также дозозависимо токсичны. Многие больные, несмотря на комбинированную адекватную терапию нуждаются в оперативном  лечении (12). Препараты антител к ФНО-α отличаются тем, что действуют быстро и эффективны как в плане достижения, так и сохранения ремиссии. Следует подчеркнуть,  что выраженное положительное действие этих препаратов проявляется лишь у одной трети пациентов. Таким образом, антитела к ФНО-α также не решают проблемы лечения тяжелых форм БК. Необходимы дальнейшие поиски эффективных препаратов.
Исследования, в которых проводилось бы сравнение описанных выше трех препаратов антител к ФНО-α, не проводились. Метаанализ опубликованных данных показывает, что при применении инфликсимаба инициальное лечение приводит к ремиссии у 60% больных, спустя 54 недели адекватного лечения (5 мг/кг веса, каждые 8 недель) она сохраняется у 28%. При применении адалимумаба 58% больных БК реагируют развитием ремиссии заболевания, которая спустя год регистрируется у 36%. После трех первых  инъекций цертолизумаб-пеголя ремиссия развивается у 64% больных, спустя 26 недель она сохраняется у 48%. Длительные наблюдения применения последнего препарата пока не опубликованы. Эти данные приводят к заключению, что эффективность применяемых трех антагонистов ФНО-α при БК примерно одинакова. Пока нет данных, обосновывающих дифференцированное применение этих препаратов.
Основываясь на быстром достижении эффекта антагонисты ФНО-α применяются временно, до наступления действия азатиоприна или других супресивных препаратов. Следует отметить, что исследования комбинации лечения антагонистами ФНО-α  и классических иммуносупресоров начаты, но результатов пока мало. Соответственно нет и обоснованных рекомендаций подобной схемы лечения. Эффективность длительного применения антител к ФНО-α для сохранения ремиссии заболевания соответствующими исследованиями доказана. Синергизм иммуносупресивных препаратов и антител к ФНО-α не продемонстрирован. Поэтому рекомендуется только монотерапия последними.
Установленное повышение общей смертности при БК при применении антител к ФНО-α имеет серьезное клиническое значение. До сих пор не ясно, в чем причина подобного повышения смертности: действие ли это собственно антител к ФНО-α или результат их комбинированного применения с иммуносупресивными медикаментами и системными глюкокортикоидами. Все проводимые и планируемые исследования должны предусматривать анализ этой проблемы.

Практические рекомендации.

Антитела к ФНО-α следует применять как инициальную терапию у больных БК с тяжелым течением заболевания и/или наличием фистул. В первую очередь эти препараты показаны больным, рефрактерным к этаблированным формам лечения. В случае положительной реакции на первые инъекции антагонистов ФНО-α следует продолжать лечение длительное время (годы) для сохранения ремиссии. Так как эти препараты могут приводить к тяжелым инфекционным заболеваниям необходимо исключить латентно протекающие болезни. Особое значение имеет туберкулез. Перед началом терапии у всех больных обязательным является детальный анамнез на туберкулез,  туберкулиновый тест и рентгенологическое исследование грудной клетки. Как назначение препаратов, так и наблюдение хода терапии должно осуществляться только специализированными гастроэнтерологическими учреждениями (поликлиника, стационар). Лечение ЯК антагонистами ФНО-α пока должно проводиться в рамках исследовательских работ.
Противопоказаны антагонисты ФНО-α при острых инфекционных и злокачественных заболеваниях, беременности, сердечной недостаточности, демиелинизирующих процессах. До и во время лечения этими препаратами не рекомендуется вакцинация живыми вирусами или бактериями. 

Литература

1.    Newman B, Siminovitch KA. Recent advances in the genetics of inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol. 2005; 21: 401-407.
2.    Cashman KD, Shanahan F. Is nutrition an aetiological factor for inflammatory bowel disease? Eur J Gastroenter Hepatol. 2003; 15: 607-613.
3.    Quelette AJ. Defensin-mediated innate immunity in the small intestine. Best Prac Res Clin Gastroenterol. 2004; 18: 405-419.
4.    Eckmann L. Defence molecules in intestinal innate immunity against bacterial infections. Curr Opin Gastroenterol. 2005; 21: 147-151.
5.    Herrlinger K, Stange EF. Chroonisch-entzuendliche Darmerkrankungen – neue Therapieansaetze. Med Klein. 2008; 103: 90-101.
6.    Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: impossible ideal or therapeutic target? Gut. 2007; 56: 453-455.
7.    Lemann M, et al. A randomized, double-blind, controlled withdrawal trial in Crohn´s disease patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology. 2005; 128: 1812-1818.
8.    Kozarek RA, et al. Methtrexate induces clinical and histologic remission in patients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med. 1989; 110: 353-356.
9.    D´Haens G, et al. Endoscopic and histological healing with infliximab anti-tumor necrosis factor antobodies in Crohn´s disease: a European multicenter trial.  1999. Gastroenterology; 116: 1029-1034.
10.    Hommes DBF, Baert F, Van Assche G, et al. A randomized controlled trial evaluating the ideal medical management for Crohn´s disease: top-down vs. step-up strategies. Gastroenterology. 2005; 128: A577.
11.    Cosnes J, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn´s disease. Inflamm Bowel Dis. 2002; 8: 244-250.
12.    Cosnes J, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, et al. Impact of the  increasing use of immunosupressants in Crohn´s disease on the need for intestinal surgery. Gut. 2005; 54: 237-241.
13.    Baraliokos X, et al. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 years of treatment with the anti-TNF-(alpha) antibody infliximab. Rheumatology (Oxf). 2007; 46: 1450-1453.
14.    Baumgart DC, Tanczos BT, Dignass A. Therapie chronisch entzuendlicher Darmerkrankungen mit Biologika und Immunmdulatoren. DBI. 2006; 26: 144-146.
15.    Tilg H, Moschen A, Kaser A. Mode of function of biological anti-TNF agents in the treatment of inflammatory bowel diseases. Expert Opin Biol Ther. 2007; 7: 1051-1059.
16.    Targan SR, et al. A short-team study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn´s disease. Crohn´s Disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997; 337: 1029-1035.
17.    Lemann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn´s disease patients: a randoized placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2006; 130: 1054-1061. 
18.    Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn´s disease. Gastroenterology. 2004; 126: 402-413.
19.    Present DH, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn´s disease. N Engl J Med. 1999; 340: 1398-1405.
20.    Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulising Crohn´s disease. N Engl J Med. 2004; 350: 876-885.
21.    Jarnerot G, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomoized, placebo-controlled study. Gastroenterology. 2005; 128: 1805-1811.
22.    Rutgeerts P, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005; 353: 2462-2476.
23.    Ljung T, et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based  cohort from Stockholm Country. Gut. 2004; 53: 849-853.
24.    Colombel JF, Loftus EV, Tremaine WJ, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn´s disease: the Mayo Clinic experience in 500 patients. Gastroenterology. 2004; 126: 19-31.
25.    Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19562 patients during 89710 person years of observation. Arthritis Rheum. 2007; 56: 1433-1439.
26.    Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serios infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006; 295: 2275-2285.
27.    Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn´s disease: the CLASSIC-1 trial. Gastroenterology. 2006; 130: 323-333.
28.    Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn´s disease: resalts of the CLASSIC II trial. Gut. 2007; 56: 1232-1239.
29.    Сolombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn´s disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007; 132: 52-65.
30.    Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn´s disease previously treated with infliximab. A randomized trial. Ann Intern Med. 2007; 146: 829-838.
31.    Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak RN, et al. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn´s disease. Gastroenterology. 2005; 129: 807-818.
32.    Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, et al. Maintance therapie with certolizumab pegol for Crohn´s disease. N Engl J Med. 2007; 357:239-250.
33.    Zink A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational cohort study: comparison of patients according to their eligibility for major randomized clinical tials. Arthritis Rheum. 2006; 54: 3399-3407.
34.    Schreiber S. Morbus Crohn – Infliximab, Adalimumab und Certolizumab-Pegol: Was bringen die neuen Gegenspieler des TNF-a? DMW. 2007; 132: 1770-1774.
35.    Khanna D, McMahon M, Furst D. Safety of tumor necrosis factor alpha antagonists. Drug Safety. 2004; 34: 161-164.
36.    American college of rheumatology: guidelines fort he management of rheumatoid arthritis. 2002, update. Arthritis Rheum. 2002;  46: 328-346.

Метки: заболевания кишечника

Печать

Количество просмотров материалов
304520