Адипокины и инсулинрезистентность

Проф. Шварц Виктор.
Бад Колберг. Германия.



Жировая ткань, в первую очередь висцеральный жир, является не только энергетическим депо, но и активным эндокринным органом, который выделяет в кровь различные адипокины: лептин, адипонектин, резистин, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6), висфатин, апелин и другие факторы, включая липопротеидлипазу, факторы комплемента, ингибитор активатора плазминогена-1, протеины ренинангиотензиновой системы. Изучение физиологической и патофизиологической роли эндокринной функции жировой ткани находится только на самом начальном этапе. Полученные в основном в последние годы данные свидетельствуют о высокой биологической активности адипокинов, значении нарушений секреции этих субстанций в становлении патологических процессов и намечают некоторые пути их терапевтического использования.

В настоящем обзоре мы обсудим преимущественно роль адипокинов в становлении инсулинрезистентности – ведущего звена таких заболеваний как метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД-2). Наблюдаемый сегодня лавинообразный рост этих болезней и соответственно рост затрат экономических и людских ресурсов определяют актуальность и значимость проблемы. 
ЛЕПТИН – описан впервые в 1994 году (1) и иссдедован больше других адипокинов. В отечественной литературе он представлен достаточно полно (2) и потому мы остановимся только на его основных физиологических свойствах. Секреция лептина коррелирует с масой жировой ткани. В физиологических условиях он ограничивает избыточное накопление жира. Лептин подавляет повышение веса путем модуляции синтеза различных пептидов в гипоталамусе, что ведет к торможению аппетита и потребления пищи. Надежды на то, что введение лептина будет приводить к снижению веса, не оправдались. У людей с ожирением концентрация лептина в крови не уменьшена, а повышена. Сложилось представление, что при ожирении развивается лептинрезистентность. Она может быть результатом дефекта в рецеторе к лептину или в транспорте его через гемато-энцефалический барьер (3, 4)

В настоящее время многие исследовательские группы заняты поисками путей терапевтического воздействия на лептинрезистентность. При некоторых особых формах ожирения и СД-2 доказана терапевтическая польза лептина. Так у гиперфагических детей с очень высоким ожирением на почве генетически детерменированной недостаточности лептина введение его препарата ведет к очень быстрому и значительному похудению (5). У больных с липотрофным диабетом применение лептина снижает инсулинрезистентность и ведет к нормализации гликемии (6), недостижимой у этой группы больных при общепринятой терапии. У женщин с гипоталамической аменореей лептин повышает чувствительность к инсулину и во многих случаях ведет к восстановлению регулярного менструального цикла.

Найдено, что лептин может участвовать в реализации лечебных эффектов тиазолидиндионов (глитазонов), сахароснижающих препаратов, использующихся при СД-2. Глитазоны снижают секрецию лептина адипоцитами не влияя на массу жировой ткани (7). Индуцированная глюкокортикоидами секреция лептина у пациентов с ожирением без сахарного диабета также блокировалась глитазонами (8). Причем эти гормональные эффекты были более выражены в висцеральном жире по сравнению с подкожным (9). Однако в ранее проведенных клинических исследованиях найдено, что троглитазон (первый из ряда глитазонов примененный для лечения у людей) в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 12 недель у больных с ожирением не меняет концентрацию лептина и снижает на 40-50% концентрацию инсулина в крови как натощак, так и после приема пищи (10).

Секреция лептина положительно коррелирует с чувствительностью к инсулину, индексом массы тела (ИМТ), размером талии, уровнем гликемии натощак (11).

У лиц с ожирением снижение массы тела сопровождается повышением чувствительности тканей к инсулину и уменьшением секреции лептина. Однако при этом не найдено корреляции изменений ИМТ и секреции лептина. Также не найдено корреляции секреции лептина и таких параметров метаболического синдрома как уровень триглицеридов в крови, индекса атерогенности (11). Сделан вывод, что лептин не играет большой роли в развитии инсулинрезистентности (12).

АДИПОНЕКТИН (А) – один из немногих адипокинов с положительным влиянием на метаболизм и патологические изменения сосудов, продукция которого снижена при ожирении. А обнаружен в жировой ткани мышей двумя независимыми исследовательскими группами в 1995 году (13,14). Японскими исследователями найден А у людей (15, 16). Соответствующий ему ген, названный ACDC (adipocyte gene, C1q and collagen domain containing), находится на хромосоме 3q27 на локусе, который согласно недавним генетическим исследованиям ассоциируется с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом (17).

А – специфический для жировых клеток гликопротеин, синтезируется и сецернируется в довольно больших количествах (15) и, вероятно, циркулирует в крови в виде гексомеров или еще больших агрегаций (18). Концентрация А в плазме здоровых женщин составляет 12-30 μг/мл, мужчин – 8-30 μг/мл, что более чем в 100 раз выше других известных адипокинов (19).

Появились первые сообщения о том, что А кроме жировых могут секретировать и другие клетки. Культуры мышечных клеток как человека так и животных при добавлении цитокинов секретируют А (20). Жировые клетки в этих условиях А не образовывали. Человеческие остеобласты при инкубации с жировыми кислотами синтезировали и выделяли А (21). Играет ли секреции А вне жировой ткани физиологическую роль покажут будущие исследования.

Концентрация А в крови отрицательно коррелирует с ИМТ и с отношением окружность талии : окружность бедер (22). С помощью магнитно-резонансной  и компьютерной томографии показано, что уровень А в плазме крови в основном определяется количеством висцерального жира (22, 23). Секреция А не меняется в ответ на прием пищи или кратковременный голод, не зависит от возраста, от циркадианных характеристик.

Такие гормоны и цитокины как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, глюкокортикоиды, катехоламины, уровень которых повышен при инсулинрезистентности, существенно снижают экспрессию А. Они обсуждаются как вероятные факторы отрицательной регуляции, ответственные за снижение секреции А при повышении ИМТ.

Интерес к А обусловлен в первую очередь снижением его секреции при ожирении и СД-2 (24) и фактом прямой корреляции концентрации этого адипокина в крови с чувствительностью организма к инсулину (25, 26).  Сложилось представление о том, что развитие инсулинрезистентности по мере прогрессирования ожирения может быть  следствием снижения секреции А в жировой ткани. Следующие факты подтверждают эту гипотезу. У животных найдено, что секреция А снижена при ожирении (14) и меняется параллельно уменьшению чувствительности к инсулину (24). У мышей с генетическим дефектом синтеза А развивается инсулинрезистентность и ожирение (27, 28). У людей уровень А в плазме при ожирении низок (29). В многолетних наблюдениях детей в возрасте 5 и 10 лет показано, что секреция А снижается по мере развития ожирения (30). В сравнительном исследовании женщин с нормальным весом и с ожирением показано, что уровень А в плазме отрицательно коррелирует с ИМТ, общей массой жира, концентрацией в крови лептина, базальным уровнем инсулина и инсулинрезистентностью (31).

У пима-индейцев, этнической группы с очень высокой заболеваемостью СД-2, найдена строгая зависимость гипоадипонектинемии и инсулинрезистентности, а также базальной гиперинсулинемии и лишь незначительная корреляционная связь с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе (32). Многолетние наблюдения пима-индейцев показали, что повышенный уровень А предохраняет от развития СД-2 (33), причем независимо от наличия ожирения. Следовательно, уменьшение секреции А само по себе, а не как следствие ожирения, ответственно за развитие СД-2. Этот вывод подтвердили Spanger и соавт. (34), показавшие, что увеличение секреции А строго коррелирует с уменьшением риска заболеваемости СД-2 независимо от других факторов.

Роль недостатка А в развитии инсулинрезистентности доказывается и эффектами введения рекомбинантного препарата этого адипокина. Введение А животным с моделями ожирения, инсулинрезистентности или СД-2 приводит к потере веса, повышению чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе (27, 35, 36, 37).

Изучение эффектов А на молекулярном уровне показало,  что в гепатоцитах этот адипокин угнетает ключевые энзимы глюконеогенеза – глюкозы-6-фосфатазы и фосфоэнолпируваткарбоксикиназы (35, 36) и тем усиливает супрессорное действие инсулина на продукцию глюкозы. Кроме того, А снижает внутриклеточный уровень триглицеридов за счет усиления оксидации жирных кислот в митохондриях печеночных (37) и мышечных (27, 38,39) клеток.  Реализуется этот эффект путем а) активации фактора транскрипции PPAR-α, который регулирует секрецию митохондриальных ферментов, оксидирующих жирные кислоты, и б) фосфорилирования ацетил-СоА-карбоксилазы и тем самым ее инактивации, что ведет к снижению внутриклеточного уровня малонил-СоА и тем самым к увеличению поступления жирных кислот в митохондрии. Известно, что внутриклеточное накопление триглицеридов является одной из важнейших причин инсулинрезистентности (40). Поэтому уменьшение содержания триглицеридов в клетках под влиянием А представляется чрезвычайно важным для сохранения чувствительности к инсулину печени и мышц. Помимо этого А в мышечных клетках усиливает транслокацию транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 на клеточную мембрану и тем самым усвоение глюкозы (39, 41).

У мышей с индуцированным дефектом секреции А чрезвычайно увеличивается рост гладких мышц в интиме артериальных сосудов, которая утолщается и повреждается (28, 42). Введение рекомбинантного А мышам с моделью артериосклероза блокировало развитие атеросклеротических изменений (43, 44). Антиатеросклеротическое действие А обьясняется тем, что этот адипокин является ингибитором фактора роста и тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, индуцированную соматотропином (42, 45). Кроме того, А тормозит индуцированную ФНО-α адгезию моноцитов к эндотелию (46), тормозит размножение миеломоноцитов, фагоцитоз, стимулированную ФНО-α продукцию макрофагов (47), образование пенистых клеток в стенке артерий (48). Наконец, А стимулирует NO-продукцию в культуре эндотелиальных клеток (49, 50), что также объясняет его защитное действие в отношении сосудистой стенки. Причем влияния А на функциональное состояние артериальной сосудистой стенки не зависят от воздействия этого адипокина на чувствительность к инсулину (51). А обладает и противовоспалительным действием. Недостаточность последнего эффекта, по крайней мере частично, ответственно за поражение сосудистой стенки при дефекте секреции А.

Представленные в литературе данные говорят о высокой биологической активности А, который преимущественно синтезируется в жировых клетках в количествах, существенно превышающих количество других адипокинов. А повышает чувствительность тканей к инсулину, его недостаток ведет к развитию инсулинрезистентности, ожирения, СД-2, а также артериосклероза. Можно утверждать, что А является связующим звеном между ожирением, инсулинрезистентностью, СД-2 и артериосклерозом. Последний, как известно, является основной причиной смертности при СД-2 и метаболическом синдроме. Поэтому важность поиска путей воздействия на секрецию и эффекты А невозможно переоценить. Появились первые сообщения о том, что из числа сахароснижающих препаратов глитазоны стимулируют экспрессию А (52, 53). Будущие исследование должны ответить и на вопрос - почему снижается секреция А?

РЕЗИСТИН. Этот адипокин секретируется жировыми клетками (преимущественно в стадии их созревания, преадипоцитами) в повышенных количествах у мышей с ожирением и диабетом (модели ob/ob и db/db), его секреция растет по мере увеличения нутритивного ожирения. Введение резистина мышам приводит к нарушению толерантности к глюкозе без одновременного снижения уровня инсулина. Введение антисыворотки к резистину инсулинрезистентным ожиревшим мышам снижало гипергликемию (54, 55). Инфузия резистина в условиях нормогликемии и гиперинсулинемии вызывала печеночную инсулинрезистентность (56). Мыши без резистина имеют низкий вес и мало жировой ткани даже в условиях обогащенного жирами питания (57). Резистин был показан как промотор созревания жировых клеток (58). В жировой ткани, но не в мышцах, резистин выступает как аутокринный регулятор образования продиабетических факторов (59).

Все эти данные свидетельствуют о том, что увеличение секреции резистина у животных приводит к ожирению и инсулинрезистентности и может быть связующим звеном между ожирением и сахарным диабетом.

У людей многие вышеописанные эффекты резистина не подтвердились. Ожидалось, что изолированные жировые клетки, биоптаты жировой ткани, а также мышечной ткани, полученные у людей с различной степенью инсулинрезистентности будут согласно гипотезе секретировать повышенные количества резистина. В действительности же резистин в этих опытах не обнаружен вовсе (60). Позже было показано, что в отличии от животных жировые клетки человека продуцируют значительно меньше резистина и он только на 64% гомологичен резистину мышей (55). Эпидемиологические исследования людей не показали связи между содержанием резистина в крови и развитием ожирения и инсулинрезистентности (55, 61).

Подводя итог можно сказать, что роль резистина в развитии инсулинрезистентности и ожирении показана у животных (мышей!), однако весьма сомнительна у человека. Секретируется ли этот адипокин жировыми клетками людей также пока однозначно не продемонстрировано.

ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-α (ФНО-α) известен как цитокин синтезируемый макрофагами, способный вызывать некроз опухолей, а также снижать вес тела. Ему даже приписывалась роль «кахексина», гипотетического фактора, должного объяснить чрезвычайное похудание. Представление о значимости ФНО-α в регуляции энергетического обмена укрепилось после описания в 1993 г. его продукции жировыми клетками и  способности снижать чувствительность тканей к инсулину (62). Эти экспериментальные данные были позже многократно подтверждены (63, 64, 65). Как и ряд других адипокинов ФНО-α  стал рассматриваться как фактор, связывающий ожирение и инсулинрезистентность: повышенная секреция ФНО-α вызывает эти состояния.

Эту гипотезу подтверждают факты положительной корреляции уровня ФНО-α в крови с ожирением и инсулинрезистентностью (63, 64, 65). Длительная экспозиция с ФНО-α приводит к инсулинрезистентности как in vitro так и in vivo (63). Нейтрализация растворимой фракции ФНО-α улучшает чувствительность к инсулину у животных с ожирением, но не у людей (63). Целенаправленное удаление гена ФНО-α или его рецепторов повышает чувствительность к инсулину и снижает уровень неэстерифицированных жирных кислот в крови животных (66). Улучшение чувствительности тканей к инсулину у больных сахарным диабетом с повышенным весом под влиянием глитазонов сопровождается снижением уровня ФНО-α в крови (67).

Описаны различные пути реализации эффектов ФНО-α на клеточном уровне. Во-первых, ФНО-α влияет на экспрессию генов в метаболически активных органах – жировой ткани и печени (68). В жировой ткани ФНО-α подавляет гены вовлеченные в процесс усвоения и депонирования неэстерофицированных жирных кислот и глюкозы и повышает экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, а также меняет секрецию жировыми клетками таких адипокинов как адипонектин и ИЛ-6 (68). В гепатоцитах ФНО-α подавляет экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в оксидации жирных кислот, и кроме того, повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот (68). Во-вторых, ФНО-α ослабляет проведение инсулинового сигнала. Этот эффект обусловлен активацией серинкиназы, что повышает фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора-1 и -2, снижает активность тирозинкиназы рецептора инсулина и ведет к его деградации (69). Кроме того, ФНО-α ослабляет действие инсулина и опосредовано, путем повышения уровня неэстерифицированных жирных кислот в сыворотке крови, что ведет к инсулинрезистентности во многих тканях  (63).

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях животных, нельзя без оговорок переносить на человека. Установлено, что продукция ФНО-α жировой тканью у людей существенно ниже, чем у животных (69). Не найдено различий уровня ФНО-α в сыворотке крови при сравнении людей с инсулинрезистентностью и с нормальной чувствительностью к инсулину (70). У людей, в отличии от животных, антисыворотка к ФНО-α не повышает чувствительности тканей к инсулину (62, 71).

В настоящее время начинает преобладать мнение о том, что ФНО-α реализует свое воздействие преимущественно ауто- и паракринным путем. Концентрация ФНО-α в тканях в сотни раз больше, чем в крови (65). Фракция ФНО-α , связанная с клеточной мембранной, существенно повышена при ожирении и аутокринным путем вызывает известные сдвиги в функции адипоцитов (72).

По-видимому, ФНО-α, секретируемый в жировой ткани адипоцитами и клетками стромы, реализует свои эффекты преимущественно локально в местах синтеза: снижает чувствительность жировой ткани к инсулину, стимулирует липогенез и рост адипоцитов. Опосредовано ФНО-α может вызывать и ситемные эффекты путем активации синтеза жирных кислот и повышения их концентрации в крови, а также за счет угнетения секреции адипонектина и изменения образования ИЛ-6.

ИНТЕРЛЕЙКИН-6 (ИЛ-6) – известный провоспалительный белок, синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, меньше фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, воздействии бактериальных эндотоксинов (73, 74). Биологическая роль ИЛ-6 заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Кроме того, ИЛ-6 ограничивает воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе ФНО-α (75).

Однако до 30% циркулирующего ИЛ-6 синтезируется жировыми клетками и этот цитокин соответственно классифицируется как адипокин (76). Секреция ИЛ-6 в 2-3 раза выше в висцеральном жире в сравнении с подкожным (77, 78). 

ИЛ-6 как и ряд других адипокинов претендует на роль индуктора инсулинрезистентности. Концентрация ИЛ-6 в крови прямо коррелирует с ИМТ и повышена при ожирении, инсулинрезистентности и СД-2 (65, 79, 80, 81). Снижение веса при ожирении сопровождется уменьшением как секреции так и концентрации ИЛ-6 в крови (65). Пятидневное введение ИЛ-6 мышам приводит к падению инсулинового сигнала в печени (82). В культуре человеческих клеток печени под влиянием ИЛ-6 развивается инсулинрезистентность (83).

Найдено, что концентрация ИЛ-6 служит предикативной величиной развития СД-2 и сердечно-сосудистых заболеваний: лица с высоким уровнем ИЛ-6 имют более высокую заболеваемость (65).

Ряд эффектов ИЛ-6 схожи с таковыми ФНО-α. Оба адипокина секретируются в повышенных количествах при ожирении и ведут к развитию инсулинрезистентности. Также как и ФНО-α ИЛ-6 ведет к фосфорилированию серина субстрата инсулинового рецептора и тем обусловливает снижение чувствительности к инсулину. ИЛ-6 по видимому также обладает паракринным и аутокринным действием. Концентрация этого адипокина в межклеточной жидкости в 100 раз выше, чем в крови (84).

Однако имеются и принципиальные отличия адипокиновых эффектов ФНО-α и ИЛ-6. ИЛ-6 отличается тем, что имеет различные, порой противоположные влияния на разные ткани и физиологические системы. Развитие инсулинрезистентности под действием ИЛ-6 показано лишь в отношении печеночных и жировых клеток. В нервной системе и мышечной ткани этот цитокин скорее повышает чувствительность к инсулину.

Содержание ИЛ-6 в центральной нервной системе коррелирует не прямо, а отрицательно с массой тела человека. Введение ИЛ-6 в мозг животных приводило к повышению расходования энергии и снижению веса тела. Кроме того, мыши с генетически обусловленной высокой продукцией ИЛ-6 страдают нарушениями роста, которые сопровождаются низким весом и уменьшением содержания жира в организме (85). Следовательно, периферический ИЛ-6 и ИЛ-6 в центральной нервной системе имеют различные влияния на энергетический гомеостаз организма.

Еще разительнее отличия действия ИЛ-6 на мышечную ткань. Еще в 1987 г. было показано, что ИЛ-6 повышает утилизацию глюкозы мышечными клетками (86), т.е. действует синергично инсулину. Умеренная физическая активность, которая, как известно, является лучшей профилактической мерой против снижения чувствительности к инсулину и развития метаболического синдрома, ведет к довольно высокой секреции ИЛ-6 мышечными клетками (87, 88). Секреция других маркеров воспаления – ФНО-α, С-реактивный белок – в этих условиях не повышается. Секреция ИЛ-6 мышечными клетками не зависит от их типа (89). Определяющим является содержание гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция ИЛ-6 (89, 90, 91). По-видимому, дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6, который подобно инсулину, активирует усвоение мышцами глюкозы.

В связи с этим интересны данные о том, что ИЛ-6 в печени стимулирует выделение глюкозы и угнетает синтез гликогена путем активации гликогенфосфорилазы (92, 93, 94). 3-часовая инфузия ИЛ-6 здоровым людям ведет к усилению липолиза и повышению оксидации жира без изменения концентрации в плазме крови адреналина, инсулина или глюкагона (95).

Следовательно, ИЛ-6 является самостоятельным регулирующим фактором, секретирующимся при мышечной работе и высвобождающий энергетические резервы – глюкозу, жирные кислоты, а также способствующий их утилизиции мышечными клетками. Привлекательно представление о том, что ИЛ-6 является «фактором тренировки», обеспечивающий адаптацию организма к энергетическим потребностям при физических нагрузках и спорте (96, 97).

Если ИЛ-6 снижает чувствительность к инсулину жировых и печеночных клеток и в то же время синергичен инсулину в отношении мышечных клеток, то можно провокативно поставить вопрос – не является ли инсулинрезистентность отдельных тканей при определенных физиологических состояниях фактором положительным, обеспечивающий оптимальную деятельность организма. Мы предлагаем термин «физиологическая инсулинрезистентность» для обозначения снижения чувствительности к инсулину жировых и печеночных клеток при одновременной нормальной чувствительности к инсулину мышечных клеток, по крайней мере при условиях физической активности организма. «Патологическая инсулинрезистентность»  соответсвенно включает снижение чувствительности к инсулину как жировых и печеночных, так и мышечных клеток. Развивается ли временная, преходящая инсулинрезистентность мышечных клеток в физиологических условиях неизвестно. Ответ на этот вопрос чрезвычайно важен. Если нет, то напрашивается вывод, что переход от физиологической к патологической инсулинрезистентности определяется становлением последней в мышечной ткани. В таком случае профилактические и лечебные мероприятия должны предусматривать в первую очередь улучшение чувствительности к инсулину мышечной ткани.

Представленные выше данные о метаболических эффектах адипокинов свидетельствуют о том, что нарушение их секреции ответственно за переход «физиологической инсулинрезистентности» к «патологической инсулинрезистентности». Будущие исследования должны показать как меняется спектр адипокинов и их эффектов при этих состояниях, а также осветить вопрос о соотношении различных адипокинов между собой и другими известными факторами регуляции энергетического обмена.

Принятие положения о наличии физиологической и патологической инсулинрезистентности по новому представляет значение первичности снижения чувствительности организма к инсулину в развитии таких заболеваний как ожирение, метаболический синдром, СД-2, артериосклероз и ставит вопрос о способах терапевтического стимулирования чувствительности к инсулину организма еще до развития указанных болезней. Разумеется, это не отрицает общепринятой точки зрения о том, что, например, ожирение является патогенетическим фактором снижения чувствительности к инсулину, т.е. ведет к вторичной «патологической инсулинрезистентности».

АДИПСИН И СТИМУЛИРУЮЩИЙ АЦИЛИРОВАНИЕ ПРОТЕИН  (САП). Адипсин (фактор комплемента) – один из вырабатываемых жировой тканью комплементов, необходимый для энзиматической продукции САП, протеина, который влияет и на жировой и на углеводный обмен (98). Хотя вначале было показано, что адипсин снижен при ожирении у животных (99), последующие исследования людей показали, что как адипсин так и САП положительно коррелируют с ожирением, инсулинрезистентностью, дислипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями (98), Соответсвенно, как и другие адипокины адипсин и САП могут быть связующим звеном между ожирением и инсулирезистентностью.

САП влияет на метаболизм жиров и глюкозы различными путями. Он способствует усвоению жирных кислот за счет повышения активности липопротеиновой липазы, способствует синтезу триглицеридов путем повышения активности диацилглицерол-ацилтрансферазы, снижает липолиз и выделение неэстерифицированных жирных кислот из адипоцитов (98). САП также повышает усвоение глюкозы адипоцитами путем стимуляции транслокации транспортера глюкозы и усиления глюкозо-стимулированной секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы (98). Это улучшает метаболический профиль и частично ответственно за повышение выделения энергии и оксидацию жирных кислот в печени и мышцах (100). Связанный с G–протеинoм рецептор для САП, известный как C5L2, идентифицирован в адипоцитах и секретируется ими (101). Эти находки подтверждают эндокринную роль САП и указывают на значение компонентов комплемента для метаболизма.

ИНГИБИТОР АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА – 1 (ИАП-1). Жировые клетки секретируют тканевой фактор и ИАП-1 (102), влияющие на гомеостаз и фибринолитическую систему. ИАП-1 первично тормозит фибринолиз и кроме того опосредовано участвует в других биологических процессах, включая ангиогенез и атерогенез. Синтез ИАП-1 в висцеральных жировых клетках превышает таковой в подкожной жировой ткани (77, 78). Уровень ИАП-1 в плазме крови повышен при ожирении и инсулинрезистентности, прямо коррелирует с выраженностью метаболического синдрома и является предикатором СД-2 и сердечно-сосудистых заболеваний (102, 103).

При висцеральном ожирении уровень ИАП-1 строго определяется массой висцерального жира и не зависит от чувствительности к инсулину, возраста и общей массы жировой ткани (78, 102). Снижение веса, равно как и повышение чувствительности к инсулину под влиянием метформина или глитазонов понижает уровень ИАП-1 в крови (77). ФНО-α соучаствует в повышении уровня ИАП-1 при ожирении и инсулинрезистентности (77, 102, 103). Мыши с дефектом секреции ИАП-1 несмотря на высокожировую диету имеют сниженный вес, повышенный энергетический расход, улучшенную толерантность к глюкозе и высокую чувствительность к инсулину (104, 105). Следовательно, ИАП-1 может участвовать в развитии ожирения и инсулинрезистентности и быть связующим звеном как между этими состояниями, так и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

РЕНИНАНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС). Многие протеины РАС синтезируются жировыми клетками: ренин, ангиотензиноген  (АТГ), ангиотензин-1 (АТ-1), ангиотензин-2 (АТ-2), рецепторы к ангиотезиногенам, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Наряду с известной ролью РАС в развитии артериальной гипертонии также установлено ее значение для жировой ткани и энергетического метаболизма. АТ-2 стимулирует рост и дифференцировку адипоцитов, усиливает липогенез и угнетает липолиз, активирует гликонеогенез и гликогенолиз (106). В жировой ткани АТ-2 связывается с рецепторами адипоцитов, а также с рецеторами стромы и нервных окончаний и тем влияет не только на метаболизм жировой ткани, но и на кровообращение в ней и реакции на нервные импульсы (106, 107). Кроме того, РАС в жировой ткани регулирует секрецию простациклина, NO, ИАП-1 и лептина (106, 107).

Изменения РАС могут способствовать ожирению и развитию инсулинрезистентности. У людей с ожирением повышен в крови уровень АТГ, ренина, АПФ (106, 107). При голодании уровень АТГ снижается и вновь растет с началом приема пищи, причем эти изменения коррелируют с изменениями артериального давления (106, 107).

В развитии инсулинрезистентности участвует АТ-2. Его блокада повышает чувствительность к инсулину и уменьшает риск развития СД-2 (108, 109). Показаны и пути реализации этих эффектов. У животных угнетение РАС повышает усвоение глюкозы мышечными клетками за счет стимуляции тирозин-фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 (тем самым улучшает проведение инсулинового сигнала) и повышения транслокации транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 (110).

Экспериментальные модели с повышенной или пониженной экспресией АТГ подтверждают каузальную роль РАС жировой ткани в развитии ожирения и артериальной гипертонии. Мыши без АТГ имеют низкое артериальное давление и пониженную массу жировой ткани (111), в то время как мыши с генетически обусловленной повышенной секрецией АТГ в жировой ткани имеют высокое артериальное давление и увеличенную массу жировой ткани (112).

К настоящему времени сложилось представление о  том, что компоненты РАС происходящие из жировой ткани могут играть важную аутокринную, паракринную и эндокринную роль в патогенезе ожирения, инсулинрезистентности и гипертонии (57).

ВИСФАТИН открыт в 2005 г. (113). Этот адипокин у мышей коррелирует с массой висцерального жира. Введение рекомбинантного висфатина действует на инсулиновый рецептор аналогично инсулину.

АПЕЛИН. Апелин секретируется жировыми клетками человека и мышей, причем в стадии их созревания в больших количествах в сравнении с дифференцированными адипоцитами. Сравнение четырех различных моделей ожирения у мышей показало, что наибольшие секреция апелина и уровень его в плазме крови наблюдаются в случае ожирения, ассоциированного с гиперинсулинемией. Значительно меньше повышение секреции апелина детерминировано такими факторами как масса жировой ткани или высокожировая диета. Недостаток апелина в модели сахарного диабета мышей индуцированного стрептоцотоцином сопровождается снижением секреции апелина в жировых клетках.

Секреция апелина угнетается при голодании и вновь увеличивается при последующем приеме пищи. Наконец показано, что инсулин непосредственно регулирует секрецию апелина жировыми клетками мышей и человека. Авторы предполагают, что инсулин контролирует в адипоцитах экспресию генов, ответственных за синтез апелина. У больных ожирением повышен в крови как уровень инсулина, так и апелина,  причем эти параметры строго коррелируют между собой (114).

Эти данные представляют новый аспект механизма действия инсулина. Тот факт, что инсулин способен контролировать секрецию адипокинов, по крайней мере некоторых, указывает на весьма сложные пути влияния этого гормона на метаболизм, на наличие не только широко известных прямых, но и опосредованных эффектов.

На конгрессе ассоциации американских диабетологов в Сан Диего в 2005 г. Исследовательская группа Ка   В. Из Бостона представила новый адипокин – RBP-4 (Retinol-Binding Protein) . Он повышен в крови при ожирении как у людей, так и у мышей. На мышах показано, что повышение концентрации  RBP-4 в крови ведет к инсулинрезистентности, снижение напротив – повышает чувствительность к инсулину. Авторы наметили и пути терапевтического воздействия на   RBP-4. Введение фенретинида – синтетического ингибитора ретиноида – ведет у животных к снижению уровня   RBP-4 в крови и повышает чувствительность к инсулину (115).

В настоящем обзоре представлена только часть публикаций, описывающих роль адипокинов в регуляции энергетического метаболизма и в развитии ожирения и инсулинрезистентности. Мы сознательно не касались темы изменений генов, регулирующих секрецию адипокинов, а также каскада биохимических превращений в мембранах и внутри клеток под действием адипокинов.

Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что адипокины играют разностороннюю роль в регуляции метаболизма, от приема пищи до утилизации нутриентов на молекулярном уровне. Нарушения гормональной функции жировой ткани играют важную роль, если не определяющую, в развитии инсулинрезистентности и связанных с нею метаболического синдрома и сахарного диабета. Данные о значении отклонений секреции адипокинов для развития эндотелиальных поражений и артериальной гипертонии расширяют проблему.

Исследование гормональной функции жировой ткани находится только на самом начальном этапе. Будущие исследования призваны выяснить причину патологических изменений гормональной функции жировой ткани, возможные неадекватные реакции периферических тканей на действие адипокинов, изменение чувствительности к ним. Наконец, стоит задача поиска путей терапевтической коррекции нарушений секреции адипокинов и их влияния на метаболизм и функции физиологических систем и отдельных клеток.



Литература

Zhang Y, Proenca R, Maffey M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994; 372: 425 – 432.

2.   Oжирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И.И.Дедова и

Г.А.Мельниченко. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 456 с.


Bjorbaek C, Kahn B B. Leptin signaling in the central nervous ssystem and the      periphery. Recent Prog Horm Res. 2004; 59: 305 -331.

Flier J S. Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic. Cell. 2004; 116: 337 – 350.

Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G et al.: Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999; 341: 879–884.

Oral EA, Simha V, Ruiz E et al.: Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 2002; 346: 570–578.

Watanabe S, Takeuchi Y, Fukumoto L, et al. Decrease in serum leptin by troglitazone is associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients. J Bone Miner Metab. 2003; 21: 166 – 171.

Willi S M, Kennedy A, Wallace P, et al. Troglitazone antagonizes metabolic effects of glucocorticoids in humans: effects of glucose tolerance, insulin sensitivity, suppression of free fatty acids, and leptin. Diabetes. 2002; 51: 2895 – 2902.

Nollan J J, Olefsky J M, Nyce M R, et al. Effect of troglitazone on leptin production. Studies in vitro and in human subjects. Diabetes. 1996; 45: 1276 – 1278.

Baratta R, Amato S, Patane G, et al. Adiponectin and Leptin: relationship with the insulin resistance  syndrome. Diabetes. 2003; 52: A81.

Park K G, Park K S, Kim M J, et al. Relationship between serum adiponectin and leptin concentrations and body fat distribution. Diabetes Res Clin Pract. 2004; 63: 135 – 142.

Soodini G R, Hamdy O. Adiponectin and Leptin in Relation to Insulin Sensitivity. Metab Syndrome and Rel Disoders. 2004; 2: 114 – 123.

Scherer P E, Williams S, Fogliano M, et al. A novel serum protein similar to C1q,  produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995; 270: 26746 – 26749.

Hu E, Liang P, Spiegelman B M. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dusregulated in obesity. J Biol Chemie. 1996; 271: 10697 – 10703.

Maeda K, Okubo K, Shimomura J, et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun. 1996; 221: 286 – 289.

Nakano Y, Tobe T, Choi-Miura N H, et al. Isolation and chracterisation of GBP28, a novel gelatin-binding protein. J Biochem (Tokyo). 1996; 120: 803 – 812.

Kissebah A H, Sonneberg G E, Myklebust R, et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proc Natl Akad Sci USA. 2000; 97: 14478 – 14483.

Tsao T S, Murrey H E, Hug  C, et al. Oligomerazation state-dependent activation of NF-kappa B signaling pathway by adipocyte complement-related protein of 30 kDA (Acrp30). J Biol Chem. 2002; 277: 29359 – 29362.

Staiger H, Steiger K, Stefan N, Haring H-U. Adiponectin: Physiologie und Klinik eines endogenen Insulinsensitizers. Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14: 289 – 298.

Delaige A M, Jonas J C, Bauche I B, et al. Induction of adiponectin in ckeletal muscle by inflammatory cytikines: in vivo and in vitro studies. Endocrinology. 2004; 145: 5589- 5597.

Berner H S, Lyngstadaas S P. Spahr A, et al. Adiponectin and its receptors arc expressed in  boneforming cells. Bone. 2004; 35: 842 – 849.

Staiger H, Tschritter O, Machann J, et al. Relationship of serum adiponectin and leptin concentrations with body fat distribution in humans. Obes Res. 2003; 11: 368 – 372.

Cnop M, Havel P J, Utzschneider K M, et al. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia. 2003; 46: 459 – 469.

Hotta K, Funahashi T, Bodkin N L, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression of type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes. 2001; 50: 1126 – 1133.

Kern P A, Di Gregorio G B, Lu T, et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: Relation to obesity, insulin resistence, and tumor necrose factor – a expression. Diabetes. 2003; 52: 1779 – 1785.

Abbasi F, Chu J W, Lamendola C, et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes. 2004; 53: 585 – 590.

Freubis J, Tsao T S, Javorshi S, et al. Proteolytic clevage product of 30kDa adipocyte-complement related protein increases fatty acid oxydation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2005 - 2010.

Kuboto N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal proliferation. J Biol Chem. 2002, 277: 25863 – 25866.

Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxal decrease of adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 257: 79 – 83.

Stefan N, Bunt J C, Salbe A D, et al. Plasma adiponectin concentration by children: relations with obesity and insulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 4652 – 4656.

Matsubara A, Shimomura J, Kishida K, et al. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal weight and obese women. Eur J Endocrinol. 2002; 147: 173 – 180.

Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistence and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 1930 – 1935.

Lindsay R S, Funahashi T, Hanson R L, et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet. 2002; 360: 57 – 58.

Spanger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003; 361: 226 – 228.

Berg A H, Combs T P, Du X, et al. The adipocite-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med. 2001; 7: 947 – 952.

Combs T P, Berg A H, Obici S, et al. Endogenous glicose production is inhibited by the adipose – derived protein acrp30. J Clin Invest. 2001; 108: 1875 – 1881.

Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fet-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001; 7: 941 - 946.

Tomas E, Tsao T S, Saha A K, et al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACR30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 16309 – 16313.

Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2002; 8: 1 – 8.

Ravussin E, Smith S R. Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistence, and type 2 diabetes mellitus. Ann NY Acad Sci. 2002; 967: 363 – 378.

Ceddia R B, Somwar R, Maida A, et al. Globular adiponectin insreases GLUT4 translokation and glucose uotake but reduces glycogen synthesis in rat skelet muscle cells. Diabetologia. 2005; 48: 132 – 139.

Matsuda M, Shimomura J, Sata M, et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis. J Biol Chem. 2002; 277: 37487 – 37491.

Okamoto Y, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin reduced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2002; 106: 2767 - 2770

Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. J Biol Chem. 2003; 278: 2462 – 2468.

Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor – induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. Circulation. 2002; 105: 2893 – 2898.

Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation. 1999, 100: 2473 – 2476.

Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defence collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrofages. Blood. 2000; 96: 1723 – 1732.

Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, supresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001; 103: 1057 – 1063.

Chen H, Montagnani M, Funahashi T, et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 2003, 278: 45021 – 45026.

Tan K C B, Xu A, Chow W S, et al. Hypoadiponectinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89: 765 – 769.

Fernandez-Real J M, Castro A, Vazques G, et al. Adiponectin is associated with vascular function independent to insulin sensitivity. Diabetes Care. 2004; 27: 739 – 745.

Combs TP, Wagner JA, Berger J et al. Induction of adipocyte complement-related protein of 30 kilodaltons by PPARgamma agonists: a potential mechanism of insulinsensitization. Endocrinology. 2002; 143: 998–1007.

Yang WS, Jeng CY, Wu TJ et al. Synthetic peroxisome proliferator-activated

receptor-gamma agonist, rosiglitazone, increases plasma levels of adiponectin in type  

2 diabetic patients. Diabetes Care. 2002; 25: 376–380.

Steppan C M, Balley S T, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 2001; 409: 307 – 312.

Banerjee R  R, Lazar M A. Resistin: molecular history and prognosis. J Mol Med. 2003; 81: 218 – 226.

Rajala M W, Obici S, Scherer P E, Rosseti L. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule – b selectively impair insulin action on glucose production. J Clin Invest. 2003; 111: 225 – 230.

Kershaw E E, Flier J S. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrin Metab. 2004; 89: 2548 – 2556.

Gong H, Ni Y, Guo X, et al. Resistin promotes 3T3 – L1 preadipocyte differentiation. Eur J Endocrinol. 2004; 150: 885 – 892.

Pravanec M, Kazdova L, Landa V, et al. Transgenic and recombinant resistin impair sceletal muscle glucose metabolism in the spontaneosly hypertensive rat. J Biol Chem. 2003; 278: 4509 – 4515.

Nagaev J, Smith U. Insulin resistence and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skelet musckle. Biochem Biophys Re Commun. 2001; 285: 561 – 564.

Kielstein J T, Becker B, Graf S, et al. Increased resistin blood levels are not associated with insulin resistance in patients with renal disease. Am J Kidney Dis. 2003; 42: 62 – 66.

Hotamisligil G S, Shargill N S, Spiegelman B M. Adipose expression of tumor necrosis faktor - : direct role in obesity – linked insulin resistance. Science. 1993; 259: 87 – 91.

Ruan H, Lodisch H F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis faktor - . Cytokine Growth Faktor Rew. 2003; 14: 447 – 455.

Hotamisligil G S. Inflammatory pathways and insulin action. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003: 27 (Suppl 3): 553 – 555.

Fernandez-Real J M, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rew. 2003; 24: 278 – 301.

Uesal K T, Wiesbrock S M, Marino M W, Hotamisligil G S. Protection from obesity-induced insulin resistence in mice lacking TNF-  function. Natuse. 1997; 389: 610 – 614.

Katsuki A, Sumida Y, Murata K, et al. Troglitazone reduces plasma levels of tumor necrosis factor – α in obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2000; 2: 189 – 191.

Ruan H, Miles P D, Ladd C M. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor - : implications for insulin resistence. Diabetes. 2002; 51: 3176 – 3188.

De Alvaro C, Teruel T, Hernandez R, Lorenzo M. Tumor necrosis factor alpha produced insulin resistance in sceletal muscle by activation of inhibitor kappaBkinase in ap38 MARK-deppendent manner. J Biol Chem. 2004; 279: 17070 – 17078.

70. Bluher M, Kratzsch J, Paschke R: Plasma levels of tumor necrosis factor-alpha,

angiotensin II, growth hormone, and IGF-I are not elevated in insulin-resistant obese  

individuals with impaired glucose tolerance. Diabetes Care. 2001; 24: 328–334.

Ofei F, Hurel S, Newkirk J, Sopwith M, Taylor R: Effects of an engineered human   

anti-TNF-alpha antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glycemic control in

patients with NIDDM. Diabetes. 1996; 45: 881– 885.

Xu H, Hirosumi J,Uysal K T, et al. Exclusive action of transmembrane TNF alpha in  

adipose tisssue leads to reduced adipose mass and local but not systemic insulin    

resistence. Endocrinology. 2002; 143: 1502 – 1511.

Akira S, Taga T, Kishimoto T: Interleukin-6 in biologie and medicine. Adv Immmunol. 1993; 54: 1 – 78.

Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res. 2002; 4 (Suppl 3): S233 – S242.

Steensberg A. The role of IL-6 in exercise-induced immune changes and metabolism. Exerc Immunol Rev. 2003; 9: 40 – 47.

76. Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A et al.: Subcutaneous adipose tissue releases  

interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab.

1997; 82: 4196–4200


Fain J M, Madan A K, Hiler M L, et al. Comparision of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology. 2004; 145: 2273 - 2282.

Wajchenberg B L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rew. 2000; 21: 697 – 738.

Rickup J C, Mattock M B, Chusney G D, Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrom X. Diabetilogia. 1997; 40: 1286 – 1292.

Vozarova B, Weyer C, Hanson K, et al. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion. Obes Res. 2001, 9: 414 – 417.

Carrey A L, Bruce C R, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor – alpha are not increased in petients with Type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness. Diabetologia. 2004; 47: 1029 – 1037.

Klover P J, Zimmers T A, Koniaris L G, Mooney R A. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistence in mice. Diabetes. 2003; 52: 2784 – 2789.

Senn J J, Klover P J, Nowak I  A, Mooney R A. Interleukin-6 induces cellular insulin resistence in hepatocytes. Diabetes. 2002; 51: 3391 – 3399.

Soposakis V R, Sandquist M, Gustafson B, et al. High local concentrations and effect on differentiation implicate inteleukin-6 as  a paracrine regulator. Obes Res. 2004; 12: 454 – 460.

De Benedetti F, Alonzi T, Morretta A, et al. Interleukin-6 causes growth impairment in transgenic mice through a decrease in insulin-like growth factor-I. A model for stunted growth in children with chronic inflammation. J Clin Invest. 1997; 99: 643 – 650.

Lee M D, Zentella A, Vine W, et al. Effect of endotoxin-induced monokines on glukose metabolism in the muscle cell line L6. Proc Natl Alad Sci USA. 1987; 84: 2590 – 2594.

Ostrowski K, Rohde T, Asp S, et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. J Physiol. 1999; 515 (Pt 1): 287 – 291.

Febbraio M A, Pedersen B K. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J. 2002; 16: 1335 – 1347.

Hiscock N, Chan M H, Bisucci T, et al. Skeletal myocytes are a source of interleukin-6 mRNA expression and protein release during contraction: evidence of fiber type specificity. FASEB J. 2004; 18: 992 – 994.

Steensberg A, Febbraio M A, Osada T, et al. Interleukin-6 production in cotracting human skeletal muscle is influenced by pre-exercise muscle glycogen content. J Physiol. 2001; 537: 633 – 639.

Febbraio M A, Steensberg A, Keller C, et al. glucose ingestion attenuates interleukin-6 release from contracting skeletal muscle in humans. J Physiol. 2003; 549: 607 – 612.

Tsigos C, Papanicolaou D A, Kyrou, et al. Dose-dependent effects of recombinant human interleukin-6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 4167 – 4170.

Kanemaki T, Kitade H, Kaibori M, et al. Interleukin 1beta and interleukin 6, but not tumor necrosis factor alpha, inhibit insulin-stimulated glycogen synthesis in rat hepatocytes. Hepatology. 1998; 27: 1296 – 1303.

Stouthard J M, Oude Elferink R P, Sauerwein H P. Interleukin-6 enhances glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1996; 220: 241 – 245.

van Hall G, Steensberg A, Sacchett M, et al. Interleulin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 3005 – 3010.

Pedersen B K, Steensberg A, Fischer C, et al. Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate? J Muscle Res Cell Motil. 2003; 24: 113 – 119.

Weigert C, Schleicher E D. Interleukin-6 – Freund oder Feind fuеr den Diabetiker? Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14: 141 – 149.

Cianflone K, Xia Z, Chen L Y. Critical review of acylation-stimulating protein physiology in humans and rodens. Biochem Biophys Acta. 2003; 1609: 127 – 143.

Flier J S, Cook K S, Usher P, Spiegelman B M. Severely impaired adipsin expression in genetic and acquired obesity. Science. 1987; 237: 405 – 408.

Xia Z, Stanhope K L, Digitale E, et al. Acylation-stimulating protein (ASP)/complement C3adesArg deficiency results in increased energy expenditure in mice. J Biol Chem. 2004; 279: 4051 – 4057.

Kalant D, Cain S A, Maslowska M, et al. The chemoattractant receptor-like protein C5L2 binde the C3a des-Arg77/acylation stimulating protein. J Biol Chem. 2003; 278: 11123 – 11129.

Mertens I, Van Gaal L F. Obesity, haemostasis and the fibrinolytic system. Obes Rev. 2002; 3: 85 – 101.

Juhan-Vague I, Alessi M C, Mavri A, Morange P. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistence and vascular risk. J Thromb Haemost. 2003; 1: 1575 – 1579.

Ma L J, Mao S L, Taylor K L, et al. Prevention of obesity and insulin resistence in mice lacking plasminogen activator inhibitor – 1. Diabetes. 2004; 53: 336 – 346.

Schafer K, Fujisawa K, Konstantindes S, Loskutoff D J. Disruption of the plasminogen activator inhibitor 1 gene reduces the adiposity and improves the metabolic profile of genetically obese and diabetes ob/ob mice. FASEB J. 2001; 15: 1840 – 1842.

Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, et al. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807 – 825.

Goossens G H, Blaak E E, van Baak M A. Possible involvement of the adipose tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-related disordes. Obes Rev. 2003; 4: 43 – 55.

Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, et al. Hope study investigators. Ramipril and the development of diabetes. JAMA. 2001; 286: 1882 – 1885.

Dahlof B, Devereux R B, Kjeldsen S E, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995 – 1003.

Henriksen E J, Jacob S. Modulation of metabolic control by angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition. J Cell Physiol. 2003; 196:  171 – 179.

Massiera F, Seydoux J, Geloen A, et al. Angiotensinogen-deficient mice exhibit impairment of diet-induced weight gain with alterattion in adipose tissue development and increased locomotor activity. Endocrinilogy. 2001; 142: 5220 – 5225.

Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, et al. Adipose angiotensinogen in involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J. 2001; 15: 2727 – 2729.

Sethi JK,  Vidal-Puig A. Visfatin: the missing link between intra-abdominal obesity and diabetes? Trends Mol Med; 2005; 11; 344-347.

Boucher J,Masri B,Daviaud D, et al. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity. Endocrinology.2005; 146:1764-1771.

Eindrucke deutscher Diabetologen vom ADA-Kongress in San Diego. Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14: 383 – 398.

Печать

Количество просмотров материалов
304797