Грелин – гормон желудка, регулирующий энергетический баланс

Грелин – гормон желудка, регулирующий энергетический баланс

В 1999 году в эндокринных клетках желудка впервые описан грелин (1), гормонально активный пептид, состоящий из 28 аминокислот. Позже он был обнаружен и в других отделах желудочно-кишечного тракта, однако в значительно меньших количествах (2). После гастрэктомии уровень грелина существенно снижается (3). Грелин связывется со специфическим рецептором клеточных мембран, относящимся к трансмембранным С-протеинсвязанным рецепторам и найденым во многих органах и тканях: гипофизе, гипоталамусе, пищеваретельной системе, сердце, легких, сосудах, жировой ткани, клетках иммунной системы (4). Связываясь с рецепторами, грелин ведет к активации протеинкиназы С с последующим высвобождением кальция из внутриклеточного депо и торможению калиевых каналов (5). Наиболее известно стимулирующее влияние грелина на секрецию соматотропного гормона гипоталамуса. Исследования последних лет продемонстрировали значение грелина в регуляции энергетического баланса и веса организма, регуляции углеводного обмена. Полагают, что он является одним из факторов, определяющим пищевое поведение. Грелин даже назван «гормоном голода» (6). Физиологическое значение имеет и его способность ускорять желудочную эвакуацию.

Секрецию грелина в первую очередь стимулирует дефицит энергетических субстанций. Между индексом массы тела и уровнем грелина в крови имеется строгая обратная коррелятивная связь. Снижение веса тела при похудании сопровождается ростом секреции грелина, последующее повышение веса – снижением уровня гормона в крови (7). В этой связи дискутируется возможность применения грелина с целью лечения ожирения (8) и сахарного диабета 2 типа (9).


Грелин регулирует энергетический баланс в основном через гипоталамус при участии нейропептида Y и эндоканнабиноид-системы (ЭКС). Подкожная или внутрицеребральная аппликация грелина приводила у крыс к увеличению количества принимаемой пищи и повышению веса. При предварительном введении антител к нейропептиду Y эти эффекты грелина не прявлялись (10). Следовательно, наличие интактного нейропептида Y является условием для аппетитстимулирующего действия грелина.

ЭКС - ведущая орексигенная система организма имеюшая непосредственное отношение к регуляции приема пищи и энергетического баланса. Ее рецепторы локализуются преимущественно в гипоталамусе. Повышение тонуса ЭКС при голоде ассоциируется с увеличением концентрации грелина в крови. Блокада эндоканнабиноид-системы уменьшает эффекты агонистов грелина (11).

В качестве регулятора энергетического баланса и приема пищи грелин также взаимодействует с периферическими регуляторными системами. Обнаружено противопожное влияние грелина и лептина на аппетит, потребление пищи и вес. Лептин, как известно, является гормоном, продуцирущимся в клетках жировой ткани и подавляющим аппетит и потребление пищи. Весьма перспективны данные о влиянии грелина на регуляцию углеводного обмена. Внутривенное введение грелина вызывает у людей повышение содержания в крови глюкозы и инсулина, и. в то же время, уменьшает индуцированную глюкозой секрецию инсулина. Содержание грелина в крови обратно коррелирует с уровнем инсулинемии (9). При введении инсулина в условиях эугликемии концентрация грелина в крови снижается. Совокупность этих данных указывает на реципрокную связь этих двух гормонов. Грелин повышает секрецию инсулина как за счет непосредственного действия на инсулинпродуцирующие клетки, так и путем стимуляции вагусных холинергических путей (12). Надо полагать, что один из путей грелина стимулировать накопление энергетических субстанций определяется его действием на секрецию инсулина.

Кроме того найдено, что при оральном введении глюкозы секреция грелина снижается, а образование глюкагоноподобного протеина-1 (ГПП-1) повышается . ГПП-1 это гормон, продуцирующийся в L-клетках дистального отдела кишечника и стимулирующий глюкозозависимо секрецию инсулина. Грелин аппетит повышает, а ГПП-1 его угнетает (13). С другой стороны, прием пищи приводит к снижению секреции гормона желудка грелина и увеличению образования гормона кишечника ГПП-1. Следовательно, эти два желудочно-кишечных гормона оказывают противоположные воздействия на регуляцию аппетита и потребление пищи. Причем ГПП-1, также как и грелин, реализует аппетитрегулирующее действие через гипоталамус.

Уровень грелина повышается перед приемом пищи и снижается на 1-2 часа после еды, что сопровождается чувством сытости. По-видимому, стимуляция секреции грелина вызвано центральными влияниями, а его торможение - постпрандиальными воздействиями из желудка. Спекулятивно можно дискутировать значение растяжения желудка, изменение внутрижелудочной среды, влияние компонентов пищи на секретирующие грелин эндокринные клетки.

Примечательно, что при ожирении, в отличии от лиц с нормальным весом, уровень грелина после еды не снижается (14). Возможно, в этом заключается причина того, что у больных с ожирением не возникает поспрандиального чувства сытости и они соответственно употребляют повышенное количество пищи. В связи с этим интересен факт нарушения толерантности к глюкозе при высоком уровне грелина. Учитывая, что грелин стимулирует секрецию антагонистов инсулина – гормона роста, АКТГ, глюкокортикоидов (15) – нельзя исключить его роль в патогенезе сахарного диабета.

Обнаружение рецепторов грелина на нейтрофилах, лимфоцитах и макрофагах указывает на участие этого гормона в регуляции иммунных процессов. Подтверждается это тем, что под воздействием грелина усиливается секреция макрофагами провоспалительных (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина – 1) и противоспалительных (интерлейкина – 10) цитокинов. На основании этих данных высказано предположение о возможности использования грелина для лечения воспалительных процессов, в частности, язвенного колита (16).

Установлено и влияние фактора возраста на секрецию грелина – у молодых людей уровень его в крови достоверно выше, чем у пожилых (17). Учитывая, что грелин стимулирует секрецию соматотропина, можно предположить участие этого желудочного гормона в регуляции роста и развитии организма. Косвенно подобная функция подтверждается прямой корреляцией уровня грелина и тестостерона в крови у мужчин (17).

Многосторонные физиологические эффекты грелина делают интересным возможность воздействовать на него с терапевтической целью. Сейчас многими исследовательскими группами изучается влияние известных медикаментозных средств на секрецию грелина. С другой стороны, клинические испытания проходит агонист грелина TZP-101. Изучается возможность его применения при нарушении желудочной моторики, при язвенном колите, а также при ожирении (18).

Исследование физиологических эффектов грелина показывает взаимосвязь желудочно-кишечного тракта и энергетического баланса в организме, а также указывает на наличие весьма сложных взаимосвязей в регуляции приема пищи и веса тела, на участие центральных и периферических систем, наконец, в новом свете представляет регуляторную ось «пищеварительный тракт – центральная нервная система».

Литература

1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999; 402: 656-660.

2. Lee HM, Wang GY, Englander EW, et al. Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: Enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine, and dietary manipulations. Endocrinology. 2002; 143: 185-190.

3. Ariyasu H, Takaya K, Tagami T, et al. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans. J Clin Endocrin Metab. 2001; 86: 4753-4758.

4. Gnanapavan S, Kola B, Bustin SA, et al. The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrin Metab. 2002; 87: 2988-2991.

5. Frohman LA, Kineman RD, Kamegai J, et al. Secretagogues and the somatotrope: signaling and proliferation. Recent Prog Horm Res. 2000; 55: 269-290.

6. Higgins SC, Gueorguiev M, Korbonits M. Ghrelin, the peripheral hunger hormone. Ann Med. 2007; 39: 116-136.

7. de Luis DA, Sagrado MG, Conde R, et al. Changes of ghrelin and leptin in response to hypocaloric diet in obese patients. Nutrition. 2008; 24: 162-166.

8. Chaudhri OB, Wynne K, Bloom SR. Can gut hormones control appetite and prevent obesity? Diabetes Care. 2008; 31 Suppl 2: S284-289.

9. Yada T, Dezaki K, Sone H, et al. Ghrelin regulates insulin release and glycemia: physiological role and therapeutic potential. Curr Diabetes Rev. 2008; 4: 18-23.

10. Lawrence CB, Snape AC, Baudoin FM, et al. Acute central ghrelin and GH secretagogues induce feeding and activate brain appetite centres. Endocrinology. 2002; 143: 155-162.

11. Tucci SA, Rogers EK, Korbonits M, Kirkham TC. The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 blocks the orexigenic effects of intrahypothalamic ghrelin. Br J Pharmacol. 2004, 143: 520-533.

12. Meier JJ, Gallwitz B, Schmidt WE, et al. Glucagon-like peptide 1 as a regulator of food intake and body weight: therapeutic perspectives. Eur J Pharmacol. 2002; 440: 269-279.

13. English PJ, Ghatei MA, Malik IA, et al. Food fails to suppress ghrelin levels in obese humans. J Clin Endocrin Met. 2002; 87: 2984-2987.

14. Arvat E, Maccario M, Di Vitro L, et al. Endocrine activities of ghrelin, a natural growth hormone secretagogue (GHS), in humans: comparison and interactions with hexarelin, a nonnatural peptidyl GHS, and GH-releasing hormone. J Clin Endocrin Met. 2001; 86: 1169-1174.

15. Li Y, Wu XY, Zhao Y, Owyang C. Ghrelin acts in the dorsal vagal complex to stimulate pancreatic secretion. Gastroenterology. 2002; 122 Suppl. 1: 452-467.

16. Waseem T, Duxbury M, Ito H, et al. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory cytokones in LPS-stimulated macrophages through distinct signalling pathways. Surgery. 2008; 143: 334-342.

17. Kosakowski J, Rabijewski M, Zgliczynski W. Ghrelin – growth hormone releasing and orexigenic hormone in men declines with age, insulin and with decrease in testosterone concentration. Neuro Endocrinol Lett. 2008; 29: 100-106.

18. Lasseter KC, Shaughnessy L, Cummings D, et al. Ghrelin Agonist (TZP-101): Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Evaluation in Healthy Volunteers: A Phase I, First-in-Human Study. J Cllin Pharmacol. 2008; 48: 193-202.

Метки: Грелин

Печать

Количество просмотров материалов
304778