Адипонeктин: патофизиологические аспекты

Рост заболеваемости ожирением и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2-го типа (СД-2), метаболического синдрома (МС), инсулинрезистентности (ИР) объясняет внимание исследователей и врачей к жировой ткани. Установлено, что это метаболически и гормонально весьма активная ткань, сецернирующая более 30 различных регуляторных субстанций – адипокинов. Среди последних особое внимание привлекает адипонектин (А), играющий важную роль в регуляции энергетического метаболизма и обладающий широким спектром протективных свойств. А повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, уменьшает содержание липидов в клетках, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие. Подобная уникальная комбинация протективных эффектов объясняет лавинообразный рост исследований и публикаций, посвященных А. В настоящем обзоре представлена патофизиологическая роль А и его рецепторов при ИР, МС, СД-2 и атеросклерозе. Читателя, интересующегося другими аспектами проблемы, мы отсылаем к недавно опубликованным статьям (1-4).

 

А, именуемый также Аcrp30, АdipoQ, apM1 или желатинсвязывающий протеин-28, был описан 4 независимыми исследовательскими группами в 1995/1996 годах в жировых клетках мышей (5, 6) и человека (7, 8). А продуцируется адипоцитами в количествах, существенно превышающих секрецию других адипокинов. А составляет около 0,01% протеинов плазмы крови. Концентрация А в плазме здоровых людей составляет 3-30 μг/мл. У женщин средний уровень А на 50% выше чем у мужчин. Половое различие, по-видимому, связано с тестостероном, который угнетает секрецию А как in vitro, так и in vivo (9). А является гликопротеином с молекулярной массой 30 кДа, состоящим из аминотерминального коллагенового домена и карбоксилтерминального глобулярного домена, имеющий структуру, сходную с комплементом 1q. В крови он циркулирует в виде мультимерных комплексов, соединенных через коллагеновый домен в тример, гексомер или комплекс с высоким молекулярным весом (HMW – High Molecular Weight), преимущественно представленный октадекамером. Именно последний определяет основные эффекты А. Ген, ответственный за синтез А, локализован на хромосоме 3q27 в локусе, который ассоциируется с висцеральным ожирением и МС (10).
Секреция А в наибольшей степени определяется количеством жировой ткани и существенно снижена при ожирении. Уровень А обратно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). Особенно высокий уровень А наблюдается у кахектичных больных с анорексией (11, 12). Однако при липодистрофии или заболеваниях, сопровождающихся атрофией жировой ткани, секреция А не повышена, а наоборот снижена, так как резко уменьшено количество жировых клеток – источника этого адипокина. С помощью методов компьютерной и магнитно-резонансной томографии показано, что уровень А определяется в основном висцеральным жиром (13, 14). Это же демонстрируют результаты различных методов хирургического лечения ожирения. При бандажировании желудка или операции желудочно-кишечного шунтирования, преимущественно редуцирующих массу висцерального жира, уровень А растет. Уменьшение только массы подкожного жира при липосакции не меняет концентрации А в крови (15). Секреция А мало зависит от возраста, не меняется в зависимости от однократного приема пищи или кратковременного голодания, также не установлены циркадианные колебания.    
Описано и клонировано два рецептора А: Аdipo1 и Аdipo2 (16), имеющих сходную структуру. Молекула рецептора состоит из С-домена, локализованного на наружной поверхности мембраны и связывающийся с А, и внутреннего N-домена, стимулирующего внутриклеточные aктивированную 5`aденозин-монофосфатом киназу (АМФК), митоген-активированную протеинкиназу р38, фактор транскрипции РРАR-α  (16). Аdipo1 встречается практически во всех тканях, а Аdipo2 только в мышцах и печени (16). В клетках скелетных мышц человека плотность рецептора Аdipo1 коррелирует с уровнем инсулина и С-пептида, а Аdipo2 – с концентрацией триглицеридов  в крови (17). 
На секрецию А влияет довольно широкий спектр биологически активных субстанций. In vitro и in vivo показано, что образование А угнетается фактором некроза опухоли-α (ФНО-α)  (18, 19), интерлейкином-6 (ИЛ-6) (18, 20), глюкокортикоидами (21), тестостероном (9), агонистами β-адренергических нервных волокон и цАМФ (22, 23). Стимулируется секреция А гормоном роста (24) и инсулино-подобным фактором роста-1 (25). Повышение уровня жирных кислот в крови не оказывает влияния на секрецию А (26). Данные о действии инсулина на экспрессию А противоречивы. У животных в условиях гиперинсулинемического эугликемического клампа инсулин подавлял секрецию А (27, 28). Однако in vitro добавление инсулина к адипоцитам стимулировало выделение А (25).
Ряд продуктов питания, таких как белок сои (29), рыбий жир (30), линолевая кислота (31) способны повышать секрецию А. Это коррелирует с фактом протективного действия указанных продуктов на развитие СД-2. С другой стороны диета, богатая углеводами, снижает уровень А (32). Интересно, что употребление кофе снижает уровень А как у лиц с диабетом, так и без него (33). Экспрессия А также снижалась оксидативным стрессом (34). Данный факт согласуется с уменьшением А при ожирении, ассоциирующимся с усилением оксидативного стресса в жировой ткани. Следовательно, уровень А в крови определяется многими факторами, включая пол, образ жизни, характер питания. Механизм снижения секреции А не совсем ясен. Полагают, что ведущее значение имеет повышение при ожирении секреции таких субстанций как ФНО-α, ИЛ-6, угнетающих продукцию А адипоцитами.
Исследования культур клеток и опыты с введением А и его лигандов, а также данные, полученные у животных с генетическим дефектом А, демонстрируют весьма широкий спектр биологических эффектов этого адипокина. Центральное место среди них занимает активация систем, обеспечивающих продукцию энергетических субстратов: усвоение и транспорт глюкозы, оксидацию жирных кислот. 
Стимуляция А усвоения глюкозы обеспечивается: а) улучшением чувствительности тканей к инсулину;  в) повышением секреции инсулина β-клетками. Уменьшение ИР рассматривается с момента открытия как ведущий эффект А. Особенно ярко он продемонстрирован in vitro и in vivo на печеночных и мышечных клетках. В печени А также усиливает угнетающее действие инсулина на гликогенез путем ингибирования стимуляции инсулинзависимых генов для фосфоэнолпируват-карбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы, двух ключевых энзимов гликогенеза (35, 36). В мышечных клетках грызунов А, влияя на АМФК, стимулирует транслокацию транспортера глюкозы ГЛУТ-4 на клеточную мембрану и, тем самым, усвоение глюкозы (37, 38).
А не только улучшает чувствительность тканей к инсулину, но и способен стимулировать секрецию этого гормона. А in vitro и in vivo у мышей стимулировал секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы (39). Эти результаты согласуются с обнаружением на β-клетках рецепторов А. Следует отметить, что у людей непосредственного влияния А на секрецию инсулина показать не удалось (40).
В печеночных клетках А усиливает оксидацию жирных кислот в митохондриях (41). Это действие А основано на фосфорилировании АМФК, что ведет к: а) уменьшению концентрации малонил-коэнзима-А в цитозоле клеток и увеличению поступления жирных кислот в митохондрии, б) активации фактора траскрипции РРАR-α, который регулирует синтез митохондриальных энзимов, оксидирующих жирные кислоты (37, 42). Путем инактивации ацетилкоэнзима-А-карбоксилазы под влиянием А усиливается оксидация жирных кислот также в мышечных клетках. Усиление оксидации жирных кислот имеет следствием уменьшение содержания в клетках липидов, в первую очередь, триглицеридов. Учитывая, что внутриклеточное накопление липидов играет центральную роль в развитии ИР (43, 44), указанный антистеатозный эффект А чрезвычайно важен для обеспечения нормальной чувствительности к инсулину печени и скелетных мышц. При гипоадипонектинемии описано повышенное отложение жира в клетках печени (45) и скелетных мышц (46). 
Роль А в развитии ИР наглядно демонстрируется в опытах на мышах без этого адипокина (А-Knockout-модель). При отсутствии А в организме у мышей развивается ИР, нарушается толерантность к глюкозе и замедляется усвоение жирных кислот тканями (47). Инъекция рекомбинантного А у мышей с моделью ожирения, ИР и СД-2 приводила к снижению веса, улучшению чувствительности тканей к инсулину и толерантности к глюкозе (36, 41, 48). Под влиянием А даже частично уменьшается ИР у мышей с липоатрофией (41).
Во многих клинических исследованиях найдена прямая корреляция содержания А в крови и степени ИР (49, 50). Эта ассоциация проявляется независимо от таких антропологических параметров как пол, возраст, количества и распределения жира в организме. При наблюдении пима-индейцев установлено, что гипоадипонектинемия приводит со временем к снижению чувствительности тканей к инсулину, а высокий исходный уровень А достоверно снижает риск развития СД-2 (51, 52). Как и следовало ожидать, уровень А снижен при формах сахарного диабета, протекающих с выраженной ИР – СД-2 (53), диабет беременных (54), диабет с липодистрофией (55). Каузальная роль снижения секреции А в развитии ИР подтверждается исследованиями резус-обезьян, у которых спонтанно развивается СД-2. Оказалось, что в период, предшествующий развитию гипергликемии, у этих животных закономерно снижается уровень А (56). 
Количество обоих рецепторов А достоверно снижено в мышечных и жировых клетках у ожиревших мышей с ИР. У этих животных в мышцах также нарушена активация АМФК под влиянием А (57). Эти данные раскрывают новый патофизологический аспект – при ожирении не только снижена секреция А, но и развивается адипонектинрезистентность. Причем реализуется она на уровне обоих рецепторов А. Экспрессия рецепторов А в скелетных мышцах снижена при СД-2 (58). Найдена корреляция между нарушением экспрессии гена рецептора А и ИР у лиц без диабета, но имеющих близких родственников с этим заболеванием (59). Более того, уровень Аdipo1 положительно коррелирует с концентрацией инсулина и С-пептида, первой фазой секреции инсулина, триглицерид- и холестеролемией. Уровень Аdipo2 был ассоциирован лишь с триглицеридемией (60). Данные о нарушении чувствительности клеток к А, ведущей и развитию ИР, позволяют предположить, что при ожирении и связанных с ним заболеваниях развивается замкнутый порочный круг. Одновременная резистентность к А и инсулину предполагает неумолимое прогрессирование патологического процесса и определяет сложности лечения подобного состояния. Наиболее перспективными, по-видимому, будут методы,  параллельно влияющиие на ИР и на адипонектинрезистентность. Однако пока отсутствуют даже теоретические предпосылки для разработки подобных лечебных методик.
Хотя эффекты А преимущественно реализуются на уровне периферических тканей, нельзя исключить его влияния на мозговые центры. При внутривенном введении А найдено, что он способен преодолевать гемато-энцефалический барьер. С другой стороны, при внутрицеребральном введении А стимулирует расход энергии и ведет к снижению веса (61). Молекулярные механизмы этих эффектов, равно как и их физиологическое значение, пока неизвестны. Однако результаты этих работ хорошо согласуются с представлением о том,  что А является одним из регуляторов энергетического баланса организма. 
Генетические исследования подтверждают значение А в развитии ИР и СД-2. Описано более 10 различных дефектов в молекуле А, которые встречаются у людей и ассоциируются с ИР и/или СД-2 (62). Особенно часто встречается мутация Ilе164Тhr,  при которой нарушено внутриклеточноe формирование третичной структуры молекул А и, как следствие, – снижение его секреции (63). Эти данные позволяют рассматривать А как фактор, определяющий генетическую предрасположеность к ИР и СД-2.
Интересны последствия двух других мутаций гена А – G84R и G90S, которые почти всегда ведут к развитию СД-2 (64). Лица с этими генетическими дефектами имеют чрезвычайно низкий уровень содержания в крови наиболее крупной формы А - HMW. Наряду с этим найдено, что повышение HMW в крови при применении глитазона сопровождается достоверно большей чувствительностью тканей к инсулину как у мышей, так и у людей, в сравнении с повышением уровня общего А (65). Кроме того, установлено, что не тример и гексамер, а именно HMW коррелирует с параметрами углеводного обмена, но (66). Отношение HMW к общему А показывает более тесную связь с уровнем гликемии и инсулинемии в сравнении с общим А (66) Эти данные свидетельствуют о том, что изменения уровня HMW в сравнении с другими формами этого адипокина более существенны для развития ИР и являются лучшим биомаркером риска ИР, МС и СД-2. 
В последние годы установлено, что ожирение сопровождается воспалительной реакцией жировой ткани, характеризующейся инфильтрацией макрофагами, Т-лимфоцитами, увеличенной продукцией адипоцитами провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, повышением уровня в крови таких маркеров воспаления как СРБ, фибриноген, количества лейкоцитов. Воспаление жировой ткани рассматривается как один из ведущих факторов развития ИР и связанных с нею МС, СД-2, ССЗ. Важную роль в патегенезе воспалительной реакции жировой ткани играют различные адипокины. В противоположность большинству других адипокинов А описывается как фактор, препятствующий воспалительному процессу. При состояниях, сопровождающиеся воспалительной реакцией жировой ткани, секреция А снижена. Низкая секреция А обратно коррелирует с повышенным  содержанием СРБ в крови (67). А снижает секрецию ФНО-α, ИЛ-6, а также хемокинов (68). Хемокины, как известно, обеспечивают накопление иммуннокомпетентных клеток в очагах воспаления. Кроме того, на изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-κB (69, 70), обязательного участника воспалительной реакции. Совокупность этих сдвигов объясняет противовоспалительное действие А. Причинно-следственная связь воспаления и гипоадипонектинемии при ожирении остается неясной. Вероятнее всего эти состояния по принципу прямой обратной связи усугубляют друг друга и, вкупе с  ИР, образуют порочный замкнутый круг. 
Чрезвычайно привлекает внимание антиатерогенное действие А. Низкий уровень А ассоциируется с различными ССЗ. Секреция А снижена у больных с манифестной формой ишемической болезни сердца (ИБС) независимо от возраста, ИМТ и других факторов риска (71, 72). Высокий уровень А ассоциируется с низким риском развития инфаркта миокарда у мужчин (73) и уменьшением риска ИБС у лиц с диабетом (74). Кроме того сообщалось, что уровень А резко падает при остром инфаркте миокарда (75). Низкий уровень А коррелирует с прогрессией гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией или диастолической дисфункцией желудочка при ожирении (76), а также служит предикатором смертности при сердечной недостаточности у лиц с ожирением (77). Гипоадипонектинемия сопровождается атерогенным профилем липидов, выражающимся гипертриглицеридемией (78, 79), повышенным уровнем ЛПНП (79, 80), низким уровнем ЛПВП (78, 79). Причем указанные сдвиги были независимы от пола, ИМТ и чувствительности тканей к инсулину. Также найдена достоверная зависимость между секрецией А и артериальным давлением (81), дисфункцией эндотелия (82), утолщением стенки сосудов (83). Значение А в патогенезе артериосклероза подтверждается генетическими исследованиями: определенные дефекты гена А ассоциируются с ИБС (84). 
Антиатерогенное действие А наглядно демонстрируется на мышах с генетически индуцированным отсутствием аполипопротеина-Е (АpoE-Knockout-модель), закономерно имеющих выраженный атеросклероз. При введение рекомбинантного А у этих животных блокируется развитие атеросклеротических бляшек (85). При экспериментальной травме сосудов у мышей без А наблюдается достоверное утолщение интимы и чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки (86). Это согласуется с данными об ингибирующем влиянии А на пролиферацию гладкомышечных клеток в условиях стимуляции различными факторами роста (87). Кроме того, А модифицирует отдельные функции моноцитов/макрофагов: А тормозит рост клеток предшественников миеломоноцитов, фагоцитоз, продукццию ФНО-α макрофагами (88), а также образование пенистых клеток (89). А угнетает адгезию моноцитов к эндотелию, стимулированную ФНО-α (90). Молекулярный механизм последнего эффекта А связан с активацией в эндотелиальных клетках цАМФзависимой протеинкиназы-А, блокирующей NF-κB (91). 
А, влияя на АМФК, стимулирует в культуре эндотелиальных клеток синтез оксида азота, что может быть объяснением положительного влияния этого адипокина на эндотелиальную дисфункцию (92). Этим же механизмом объясняется антиапоптозный эффект А в отношении эндотелиальных клеток (93). А также стимулирует новообразование сосудов. В частности, введение А активирует миграцию эндотелиальных клеток и их дифференцировку с образованием капилляроподобных структур (94). 
А ингибирует апоптоз миоцитов и фибробластов сердца  при экспериментальном ишемическом стрессе (95). При введение блокаторов АМФК в этих опытах протективное действие А не проявлялось. Эти результаты показывают, что кардиопротективное действие А реализуется через АМФК-зависимый механизм. У мышей с индуцированным дефектом А ишемия сердца, вызываемая механическим прекращением кровотока в коронарных сосудах при их пережимании, ведет к более обширному инфаркту, чем в контрольной группе животных (95). Величина инфаркта коррелировала со степенью усиления апоптоза кардиальных клеток и уровнем экспрессии ФНО-α. Введение рекомбинантного А за 30 мин до пережатия сосудов, во время и спустя 15 мин после достоверно уменьшало размеры инфаркта (95). Эти результаты обосновывают перспективность применения А в острый период инфаркта миокарда, особенно в свете данных, что последний у людей сопровождается значительным падением секреции А (75). 
Протективное действие А при ишемическом стрессе может быть опосредовано циклооксигеназой-2 (СОХ-2) кардиальных клеток. СОХ-2 и ее метаболиты предохраняют миокард от повреждении при ишемии (95). Недавно сообщалось, что лечение селективными ингибиторами СОХ-2 увеличивает риск кардиоваскулярных осложнений (96), что подтверждает роль СОХ-2 в протективном действии при ишемии. А активирует СОХ-2, что ведет к увеличению уровня простогландина Е2 и ингибированию продукции ФНО-α, индуцированную липополисахаридом (95). 
Следует отметить, что не все исследования подтвердили связь гипоадипонектинемии и ССЗ (97). Одним из объяснений подобных различий служит развитие при ССЗ недостаточности почек. Последняя сопровождается нарушением клиренса А и его накоплением в плазме крови.
А может влиять на функцию почек. Недавно найдено, что альбуминурия у лиц с ожирением обратно коррелирует с уровнем А в крови (98). Рекомбинантный А уменьшал альбуминурию у животных (99). У мышей без А (А-Knockout-модель) альбуминурия существенно увеличена. При исследовании изолированных подоцитов установлено, что добавление А к культуре клеток уменьшает их проницаемость для альбумина (98). В этой же серии опытов найдено, что А повышает активность АМФK в подоцитах. Добавление АМФК к культуре клеток вызывало такой же эффект, как и А (98). В условиях оксидативного стресса эффекты А и АМФК не проявляются. Эти результаты демонстрируют, что А регулирует альбуминурию через АМФК. Повышение альбуминурии ассоциируется с ожирением и СД-2 и является фактором риска ССЗ и болезней почек. Одной из причин альбуминурии при ожирении может быть гипоадипонектинемия. 
Необходимо указать и на ряд других патофизиологических эффектов А. Найдена связь между А и раком эндометрия (100) и грудной железы (101). При этих злокачественных опухолях уровень А снижен вне зависимости от ИМТ. Уровень А обратно коррелирует со степенью выраженности дисплазии пищевода при Барретт-синдроме (102). Факт увеличения числа раковых заболеваний при ожирении общеизвестен. Какую роль при этом играет гипоадипонектинемия - должны показать будущие исследования.

А, обладающий важными протективными свойствами, интересен как цель терапевтического воздействия. Возможность коррекции гипоадипонектинемии исследуется как в экспериментальных, так и клинических работах. 
Повышение секреции А достигается снижением веса независимо от примененного метода. Уменьшение ИМТ более чем на 10% при диетических ограничениях, регулярных спортивных занятиях или оперативном лечении ожирения сопровождается достоверным повышением уровня А в крови (103). Кратковременное (менее 8 недель) занятие спортом или соблюдение диеты, не сопровождающееся снижением веса, не меняли А, даже если за счет этих мероприятий уменьшалась ИР (104). Из числа медикаментозных средств секрецию А стимулируют глитазоны (65), римонабант (105), акарбоза (106). Cравнение акарбозы – ингибитора альфа-глюкозидазы, с пиоглитазоном, показало, что акарбоза достоверно повышает уровень А в крови, но в меньшей степени, чем глитазон. Антидиабетический препарат метформин не влияет на уровень А (107).
In vitro инкубация адипоцитов с различными противодиабетическими препаратами показала, что пиоглитазон, глимеперид и глибенкламид достоверно повышают секрецию А, а метформин ее не меняет (108). При этом механизм стимулирующего влияния препаратов сульфонилмочевины – глимеперида и глибенкламида – отличается от глитазона. Первые стимулировали секрецию А, влияя на протеинкиназу, глитазон – нет.
С целью заместительной терапии испытывается рекомбинантный А. Однако для достижения ощутимого эффекта необходимы очень высокие дозы при условии многократных иньекций в течении дня, что препятствует применению препарата у людей. Весьма интересен аспект стимуляции синтеза А клетками организма. Найдено, что ряд цитокинов (109) и вытяжка культуры клеток (110) стимулирует образование А в мышечных клетках человека и животных, но не в жировых клетках. Остеобласты человека при инкубации с жирными кислотами начинают продуцировать А (111). Хотя эти результаты получены только на изолированных клетках, они расширяют перспективы изучения А как цель терапевтических воздействий.

Заключение

А – физиологический продукт жировых клеток, секреция которого уменьшена при ожирении. Накопленные данные позволяют заключить, что А является важным компонентом системы регуляции энергетического метаболизма. Наиболее значимыми эффектами А являются повышение чувствительности тканей к инсулину, в первую очередь печени и скелетных мышц, угнетение продукции глюкозы печеночными клетками и стимуляция ее усвоения мышцами, стимуляция оксидации жирных кислот, уменьшение внутриклеточного накопления триглицеридов. А обладает протективными свойствами: препятствует ожирению, развитию МС и СД-2, оказывает антиатерогенное и противоспалительное действие. Снижение секреции А приводит к нарушениям обмена веществ, характерных для МС и играет патогенетическую роль при СД-2 и ССЗ. Повысить уровень А можно путем снижения веса, а также при применении глитазонов, римонабанта, акарбозы, и, вероятно, препаратов сульфонилмочевины.

Литература

1.    Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disiese. Circ Res. 2005; 96: 939-949.
2.    Staiger H, Staiger K, Stefan N, Haring H-U. Adiponectin: Physiologie und Klinik eines endogenen Insulinsensitizers. Diab Stoffwechsel. 2005; 14: 289-298.
3.    Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest. 2006; 116: 1784-1792.
4.    Hopkins TA, Ouchi N, Shibata R, et al. Adiponectin Actions in the Cardiovascular System. Cardiovask Res. 2006; 74: 11-18.
5.    Sherer PE, Williams S, Fogliano M, et al. A novel serum protein similar to C1q produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995; 270: 26746-26749.
6.    Hu E, Liang P, Spigelmann BM. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem. 1996; 271: 10697-10703.
7.    Maeda K, Okubo K, Shimimura I, et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun. 1966; 221: 286-289.
8.    Nakano Y, Tobe T, Choi-Miura NH, et al. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein. J Biochem. 1996; 120: 803-812.
9.    Page ST, Herbst KL, Amory JK, et al. Testosteron administration suppresses adiponectin levels in men. J Androl. 2005; 26: 85-92.
10.    Kissebah AH, Sonneberg GE, Myklebust J, et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 14478-14483.
11.    Delporte ML, Brichard SM, Hermans MP, et al. Hyperadiponectinemia in anorexia nervosa. Clin Endocrinol. 2003; 58: 22-29.
12.    Pannacciulli N, Vettor R, Milan G, et al. Anorexia nervosa is characterized by increased adiponectin plasma levels and reduced nonoxidative glucose matabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1748-1752.
13.    Staiger H, Tschritter O, Machann J, et al. Relationship of  serum adiponectin and leptin concentrations with body fat distribution in humans. Obes Res. 2003; 11: 368-372.
14.    Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, et al. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia. 2003; 46: 459-469.
15.    Klein S, Fontana L, Young VL, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004; 350: 2549-2557. 
16.    Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic effects. Nature. 2003; 423: 762-769.
17.    Staiger H, Kaltenbach S, Staiger K, et al. Expression of adiponectin receptor mRNA in human skeletal muscle cells is related to in vivo parameters of glucose and lipid metabolism. Diabetes. 2004; 53: 2195-2201.
18.    Bruun JM, Lihn AS, Verdich C, et al. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 285: E527-E533.
19.    Wang B, Jenkins JR, Trayhurn P. Expression and secretion of inflammation-related adipokines by human adipocytes differentiated in culture: integrated response to TNF-. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288: E731-E740.
20.    Sopasakis VR, Sandqvist M, Gustafson B, et al. High local concentrations and effects on differentiation implicate interleukin-6 as a paracrine regulator. Obes Res. 2004; 12: 454-460.
21.    Fallo F, Scarda A, Sonino N, et al. Effect of glucocorticoids on adiponectin: a study in healthy subjects and in Cushing´s syndrome. Eur J Endocrinol. 2004; 150: 339-344.
22.    Kappes A, Loffler G. Influences of ionomycin, dibutyryl-cycloAMP and tumor necrosis factor- on intracellular amount and secretion of apM1 in differentiating primary human preadipocytes. Horm Metab Res. 2000; 32: 548-554.
23.    Delporte ML, Funahashi T, Takahashi M, et al. Pre- and post-translational negative effect of b-adrenoreceptor agonists on adiponectin secretion: in vitro and in vivo studies. Biochem J. 2002; 367: 677-685.
24.    Xu A, Wong LC, Wang Y, et al. Chronic treatment with growth hormone stimulates adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. FEBS. 2004; 572: 129-134.
25.    Halleux CM, Takahashi M, Delporte ML, et al. Secretion of adiponectin and regulation of apM1 gene expression in human visceral adipose tissue. Biochem Biophys Res Comun. 2001; 288: 1102-1107.
26.    Staiger H, Tschritter O, Kausch C. Human serum adiponectin levels are not under shot-term negative control by free fatty acids in vivo. Horm Metab Res. 2002; 34: 601-603.
27.    Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, et al. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetes subjects. Diabetes. 2002; 51: 2968-2974.
28.    Mohlig M, Wegewitz U, Osterhoff M, et al. Insulin decreases human adiponectin plasma levels. Horm Metab Res. 2002; 34: 655-658.
29.    Nagasawa A. Effects of soy protein diet on the expression of adipose genes and plasma adiponectin. Horm Metab Res. 2002; 34: 635-639.
30.    Flachs P. Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed a high-fat diet. Diabetologia. 2006; 49: 394-397.
31.    Nagao K. Conjugated linoleic acid enhances plasma adiponectin level and alleviates hyperinsulinemia and hypertension in Zuckeer diabetic fatty (fa/fa) rats. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 310: 562-566.
32.    Pischon T. Association between dietary factors and plasma adiponectin concentrations in men. Am J Clin Nutr. 2005; 81: 780-786.
33.    van Dam RM, Hu FB, Mantzoros CS. Coffee consumption is associated with higher plasma adiponectin concentrations in women with or without type 2 diabetes. Diabetes care. 2008; 31: e47.
34.    Furukawa S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest. 2004; 114: 1752-1761.
35.    Berg AH, Combs TP, Du X, et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med. 2001; 7: 947-952.
36.    Combs TP, Berg AH, Obici S, et al. Endogenous glucose production is inhibited by the adipose-derived protein acrp30. J Clin Invest. 2001; 108: 1875-1881.
37.    Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, et al. Adiponectin stimulates glucose utilisation and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2002; 8: 1-8.
38.    Ceddia RB, Somwar R, Maida A, et al. Globular adiponectin increases GLUT4 translocation and glucose uptake but reduces glycogen synthesis in rat skeletal muscle cells. Diabelogia. 2005; 48: 132-139.
39.    Okamoto M, Ohara-Imaizumi M, Kubota N, et al. Adiponectin induced secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration. Diabetologia. 2008; 51: 516-519.
40.    Staiger K, Stefan N, Staiger H, et al. Adiponectin is functionally active in human islets but does nott affect insulin secretory function or betaßcell lipoapoptosis. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 6707-6713.
41.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001; 7: 941-946.
42.    Tomas E, Tsao TS, Saha AK, et al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 16309-16313.
43.    Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Ann NY Acad Sci. 2002; 967: 363-378.
44.    Thamer C, Machann J, Haap M, et al. Reduced insulin effect in subclinical fatty liver. Dtsch Med Wochenschr. 2004; 129: 872-875.
45.    Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely associated with non-alcoholic hepatic steatosis in obese individuals. Clin Endocrinol. 2004; 61: 700-703.
46.    Thamer C, Machann J, Tschritter O, et al. Relationship between serum adiponectin concentration and intramyocellular lipid stores in humans. Horm Metab Res. 2002; 34: 646-649.
47.    Maeda N, Shimomura I, Kishida K, et al. Diet-induced insuline resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30. Nat Med. 2002; 8: 731-737.
48.    Berg AH, Combs TP, Du X, et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med. 2001; 7: 947-952.
49.    Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: Relation to obesity, insuline resistance, end tumor necrosis factor- expression. Diabetes. 2003; 52: 1779-1785.
50.    Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, et al. Discrimination between obesità and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes. 2004; 53: 585-590.
51.    Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet. 2002; 360: 226-228.
52.    Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003; 361: 226-228.
53.    Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetes pstients. Arteriosc Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 1595-1599.
54.    Retnakaran R, Hanley AJG, Raif N, et al. Reduced adiponectin concentrations in women with gestational diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 799-800.
55.    Inglesias P, Alvarez-Fidalgo P, Codoceo R, et al. Lipoatrophic diabetes in an elderly woman: clinical course and serum adipocytokine conctntrations. Endocr J. 2004; 51: 279-286.
56.    Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to tape 2 diabetes in Rhesus monkeys. Diabetes. 2001; 50: 1126-1133.
57.    Mao X, et al. APPL1 binds to adiponectin receptors and mediates adiponectin signalling and function. Nat Cell Biol. 2006; 8: 516-523.
58.    Civiterese AE. Adiponectin receptors gene expression and insulin sensitivity in non-diabetic Mexican Americans with or without a family history of type 2 diabetes. Diabetologia. 2004; 47: 816-820.
59.    Debard C. Expression of key genes of fatty acid oxidation, including adiponectin receptors, in skeletal muscle of type 2 diabetes patients. Diabetologia. 2004; 53: 917-925.
60.    Harald S. et al. Expression of adiponectin receptor mRNA in human skeletal muscle cells is related to in vivo parameters of glucose and lipid metabolism. Diabetes. 2004; 53: 2195-2201.
61.    Qi Y, Takahashi N, Hileman SM, et al. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat Med. 2004; 10: 524-529.
62.    Zacharova J, Chiasson JL, Laakso M. STOP-NIDDM Study Group: The common polymorphisms of the adiponectin gene predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes: the STOP-NIDDM trial. Diabetes. 2005; 54: 893-899.
63.    Ohashi K, Ouchi N, Kihara S, et al. Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease. Am J Coll Cardiol. 2004; 43: 1195-1200.
64.    Hara K. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes. 2002; 51: 536-540.
65.    Pajvani UB. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedionemediated improvement in insulin sensitivity. J Biol Chem. 2004; 279: 12152-12162.
66.    Lara-Castro C. et al. Adiponectin multimeric complexes and the metabolic syndrome trait cluster. Diabetes. 2006; 55: 249-259.
67.    Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes. 2003; 52: 942-947.
68.    Cheng KH, Chu CS, Lee KT, et al. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 268-274.
69.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein , inhibits endothelial NF-kB signalling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2006; 120: 1296-1301.
70.    Hattori Y, Nakano Y, Hattori S, et al. High molecular weight adiponectin activates AMPK and suppressed cytokine-induced NF-kappaB activation in vascular endothelial cells. FEBS. 2008; 582: 1719-1724.
71.    Kumada M, Kihara S, Sumitsuj S, et al. Association of hypoadinopectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vesc Biol. 2003; 23: 85-89.
72.    Nakamura Y, Shimada K, Fukuda D, et al. Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease. Heart. 2004; 90: 528-533.
73.    Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. Plasma adiponectin levels  and risk of myocardial infarction in men. Jama. 2004; 291: 1730-1737.
74.    Schulze MB, Shai I, Rimm EB, et al. Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes. Diabetes. 2005; 54:: 534-539.
75.    Kojima S, Funahashi T, Sakamoto T, et al. The variation of plasma concentrations of a novel, adipocyte derived protein, adiponectin, in patients with acute myocardial infarction. Heart. 2003; 89:667.
76.    Hong SJ, Park CG, Seo HS, et al. Associations among plasma adiponectin, hypertension, left ventricular diastolic funktion and left ventricular mass index. Blood Press. 2004; 13: 236-242.
77.    Anker SD, Ponikowski P, Varney S, et al. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure. Circulation. 2005; 112: 1756-1762.
78.    Tschritter O, Fritsche A, Thamer C, et al. Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes. 2003; 52: 239-243.
79.    Kazumi T, Kawaguchi A, Hirano T, et al. Serum adiponectin is aassociated with high-density lipoprotein, cholesterol, triglycerides, and low-density lipoprotein particle size in young healthy men. Metabolism. 2004; 53: 589-593.
80.    Stefan N, Stumvoll M, Vozarova B, et al. Plasma adiponectin and endogenous glucose production in humans. Diabetes Care. 2003; 26: 3315-3319.
81.    Iwashima Y, Katsuya T, Ishikawa K, et al. Hypoadinopectinemia is an independent risk factor for hypertension. Hypertension. 2004; 43: 1318-1323.
82.    Tan KCB, Xu A, Chow WS, et al.  Hypoadinopectinemia is aassociated with impaired endothelium-dependent vasodilation. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 765-769.
83.    Kojima S, Funahashi T, Maeuyoshi H, et al. Levels of the adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, have a close relationship with atheroma. Thromb Res. 2005; 115: 483-490.
84.    Lacquemant C, Froguel P, Lobbens S, et al. The adiponectin gene SNP+45 is associated with coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2004; 21: 776-781.
85.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. J Biol Chem. 2003; 278: 2462-2468.
86.    Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. Disruption of adiponectin  causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem. 2002; 277: 25863-25866.
87.    Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor – induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. Circulation. 2002; 105: 2893 – 2898.
88.    Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defence collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrofages. Blood. 2000; 96: 1723 – 1732.
89.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, supresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001; 103: 1057 – 1063.
90.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation. 1999, 100: 2473 – 2476.
91.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kB signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2000; 102: 1296-1301.
92.    Chen H, Montagnani M, Funahashi T, et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 2003, 278: 45021 – 45026.
93.    Kobayashi H, Ouchi N, Kihara S, et al. Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin. Circ Res. 2004; 94. e27-e31.
94.    Ouchi N, Kobayashi H, Kihara S, et al. Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells. J Biol Chem. 2004; 279: 1304-1309.
95.    Shibata R, Sato K, Pimentel DR, et al. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury throzgh AMPK- and COX-2-dependent mechanisms. 2005; 11: 1096-2103.
96.    Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005; 352: 1092-2102.
97.    Lindsay RS, Resnick HE, Zhu J, et al. Adiponectin and coronary heart disease: the Strong Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: e15-e16.
98.    Sharma K, Ramachandra RS, Qiu G, et al. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice. J Clin Invest. 2008; 118: 1645-1656.
99.    Ahima RS. Linking adiponectin to proteinuria. J Clin Invest. 2008, 118: 1619-1622.
100.    Dal Maso L, Augustin LS, Karalis A. Circulating adiponectin and endometrial cancer risk. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1160-1163.
101.    Mantzoros CS, Petridou E, Dessyris N, et al. Adiponectin and breast cancer risk. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1102-1107.
102.    Rubenstein JH, Dahlkemper A, Kao JY, et al.  A pilot study of the association of low plasma adiponectin and Barratt´s Esophagus. Am J Gastroenterol. 2008; 116: 456-462.
103.    Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory marcers in obese women: a randomized trial. JAMA. 2003; 289: 1799-1804.
104.    Abbasi F, Lamendola C, McLaughlin T, et al. Plasma adiponectin concenrations do not increase in association with moderate weight loss in insulin-resistant, obese women. Metabolism. 2004; 53: 280-283.
105.    Despres JP,  Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant  on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005, 353: 2121-2134.
106.    Ochiai H, Ooka H, Shida C, et al. Acarbose treatment increases serum total adiponectin levels in patients with type 2 diabetes. Endocr J. 2008; 13: 345-349.
107.    Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, et al. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearens, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2004; 53: 2169-2176.
108.    Kanda Y, Matsuda M, Tawaramoto K, et al. Effects of sulfonylurea drugs on adiponectin production from 3T3-L1 adipocytes : Implication of different mechanism from pioglitazone. Diabetes Res Clin Pract. 2008; 15: 224-229.
109.    Delaigle AM, Jonas JC, Bauche IB, et al. Induction of adiponectin in skeletal muscle by inflammatory cytokines: in vivo and in vitro studies. Endocrinology. 2004; 145: 5589-5597.
110.    Staiger H, Kausch C, Guirguis A, et al. Induction of adiponectin expression in human myotubes by an adiponectin-containing HEK293 cell culture supernatant. Diabetologia. 2003; 46: 956-960.
111.    Berner HS, Lyngstadaas SP, Spahr A, et al. Adiponectin and ist receptors are expressed in boneforming cells. Bone. 2004; 35: 842-849.

Метки: сахарный диабет, Адипонeктин, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания

Печать

Количество просмотров материалов
304522