Воспаление жировой ткани: враг или друг?

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали развитие воспаления жировой ткани (ВЖТ) при ожирении. Установлено, что ВЖТ вовлечено в патогенез большинства заболеваний, рассматриваемых как следствие ожирения: сахарный диабет 2 типа (СД2), атеросклероз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), метаболический синдром, артериальная гипертония, а также некоторые формы злокачественных новообразований, бронхиальная астма, аллергические сосотояния. С другой стороны, воспаление как биологический феномен  известно как процесс адаптивный, обеспечивающий выживание и жизнедеятельность организма в условиях стресса, повышенных или необычных требований внешней среды. Соответственно правомочен вопрос – может ли ВЖТ играть положительную роль? В настоящем обзоре предпринята попытка ответить на этот вопрос на основе данных исследований последнего десятилетия, демонстрирующих как патогенетическое значение ВЖТ, так и его роль как фактора физиологического, позитивно влияющего на функциональные системы, по-крайней мере при определенных условиях.

 

Морфологические изменения жировой ткани при ВЖТ
Морфологические проявления ВЖТ достаточно типичны и в, то же время, имеют признаки, присущие воспалению других органов и тканей. Наиболее характерным является инфильтрация жировой ткани (ЖТ) макрофагами, которые преимущественно локализуются вокруг гипертрофированных и/или погибших адипоцитов. Инфильтрация макрофагами висцерального жира существенно больше, чем подкожного, прямо коррелирует со степенью ожирения и значительного увеличивается в период накопления жира с бурным повышением веса. При этом макрофаги могут составлять до 40% всех клеток ЖТ. Снижение веса сопровождается уменьшением числа макрофагов в ЖТ. При кормлении мышей диетой, индуцирующей ожирение, найдена этапность инфильтрации ЖТ, характерная для любого воспалительного процесса: вначале наблюдается инфильтрация нейтрофилами и Т-лимфоцитами, спустя 3-7 дней – макрофагами.
При ВЖТ замедляется кровоток в ЖТ, увеличивается фенестрация капилляров, что является предпосылкой для повышения проницаемости стенки сосудов. Также выявляется дисфункция эндотелия, сопровождающаяся дилятацией сосудов. Перечисленные нарушения лежат в основе гипоксии ЖТ, закономерно наблюдающейся при ВЖТ.
При ВЖТ, как и при других воспалительных процессах, развивается фиброз, характеризующийся накоплением соединительнотканных клеток и  экстрацеллюлярного матрикса. Адипоциты и преадипоциты под влиянием активированных макрофагов продуцируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса, локализующиеся в виде аморфной зоны вокруг адипоцитов и свидетельствующие о повреждении ЖТ. Примечательно, что снижение веса в результате хирургического лечения больных с ожирением приводило к уменьшению системных параметров воспаления и инфильтрации ЖТ макрофагами, но не снижало степень фиброза ЖТ. Подобная ирреверсибельность фиброза в определенной степени объясняет безуспешность терапии ожирения у части больных, несмотря на адекватность проводимого лечения.


Патогенез ВЖТ
Хотя патогенез ВЖТ остается во многом неясным, есть достаточно много оснований полагать, что ведущими факторами его развития при ожирении являются поступление в организм повышенных количеств жиров и углеводов, изменение секреции адипокинов и цитокинов, гипоксия ЖТ. Повышение выраженности ВЖТ в периоды роста ЖТ и обратное развитие проявлений воспаления при ограничении калорийности пищи и снижении веса свидетельствуют о решающей роли ожирения и энергетического обмена. 
Связь выраженности ВЖТ со степенью ожирения указывает на роль метаболических сдвигов. Повышение уровня метаболитов жирных кислот и глюкозы вследствии избыточного поступления в организм энергетических субстратов и их накопления рассматривается как одна из ведущих причин развития ВЖТ [1, 2]. Метаболиты жирных кислот и глюкозы включают диаглицериды, церамиды и реактивные формы кислорода. Они реализуют свое провоспалительное действие несколькими путями: 1) взаимодействуя непосредственно с внутриклеточными киназами, такими как PKCs (Protein kinase C), JNK (c-Jun N-terminal kinase), IKK (Inhibitor of kappa B kinase), 2) активируя рецепторы клеток (TLR4, CD36, GPR) [3, 4], 3) вызывая оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума. Окисление глюкозы и липидов в митохондриях приводит, помимо прочего, к образованию реактивных форм кислорода, которые активируют воспалительные киназы (JNK и IKK). Кроме того, липиды индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума, что также активирует JNK и IKK [4, 5]. 
Другой причиной воспалительной реакции может быть изменение секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов в ЖТ. Адипоциты и макрофаги ЖТ продуцируют воспалительные цитокины, включая TNF-α (tumor necrosis factor-alpha), IL (Interleukin), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) и PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1). Адипокины, в первую очередь лептин и адипонектин, также вовлечены в регуляцию воспалительного процесса. Адипоциты и макрофаги ЖТ особенно активируются при интенсивном накоплении жиров и увеличении массы ЖТ, что является одной из причин выраженности ВЖТ в этот период.
Рост ЖТ сопровождается локальной гипоксией, которая несет генеральную ответственность за развитие оксидативного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума и воспалительного стресса, которые известны как факторы, обусловливающие развитие ВЖТ [6, 7]. Кроме того, гипоксия непосредственно участвует в патогенезе ВЖТ за счет активации факторов транскрипции (NF-kB [nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells] и HIF-1 [hypoxia-inducible factor]) как в адипоцитах, так и макрофагах [8, 9]. 
Локальные и системные патологические расстройства, вызываемые ВЖТ, обусловлены в первую очередь внутриклеточными воспалительными изменениями. В клетках ЖТ среди последних наиболее значимы активация IKK, JNK , ферментов эндоплазматического ретикулума, PKC, нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами, определяемое как окислительный стресс. Активация IKK, JNK, PKC приводит в цитозоле к высвобождению нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, который мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов многочисленных регуляторных субстанций, в том числе адипокинов, TNF-α, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др. Цитокины, в первую очередь TNF-α, индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе, TNF-α). Этот факт послужил основой представления о том, что ВЖТ процесс самоподдерживающийся: однажды инициированный он  прогрессирует без наличия дополнительных факторов.
Особый интерес для понимания патогенеза ВЖТ представляют недавно полученные данные о представительстве в жировых клетках компонентов иммунитета и их физиологической роли [10]. В составе мембран жировых клеток установлено наличие рецепторов врожденного иммунитета – Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors - TLRs), в первую очередь TLR4. TLRs распознают молекулярные компоненты бактерий, вирусов, грибов и др. патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены. Специфичным лигандом TLR4 является липополисахарид (ЛПС) из стенки грам-негативных бактерий. У здорового человека источником ЛПС являются микроорганизмы, населяющие кишечник. Активация TLR4 стимулирует внутриклеточныe киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κB  в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины, адипокины. В частности, стимуляция TLR4 изолированных адипоцитов повышала секрецию IL-6, TNF-α, резистина, снижала уровень адипонектина. Совокупность этих  реакций обусловливает развитие инсулинрезистентности (ИР), причем не только в адипоцитах, но и гепатоцитах и мышечных клетках. Активация TLRs также усиливает липолиз. В исследованиях грызунов установлено, что наличие TLR4 является необходимым условием инфильтрации ЖТ макрофагами, т.е. условием развития ВЖТ. Следовательно, активация TLRs вызывает в ЖТ комплекс изменений, характерный для ВЖТ. 
Прием пищи с высоким содержанием жира повышает уровень ЛПС в крови в два-три раза. Высокожировая диета, ведущая к ожирению, активирует внутриклеточную провоспалительную реакцию, вызывает изменение секреции адипокинов и цитокинов, т.е. сдвиги, аналогичные тем, которые инициируются стимуляцией TLR4. Как повышение уровня ЛПС, так и высокожировая диета ведут к ВЖТ. Косвенно ведущую роль ЛПС подчеркивает тот факт, что у грызунов, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, не развивается ожирение при кормлении высококалорийной пищей. 
Принципиально важным для понимания патогенеза ВЖТ является факт стимуляции TLR4 насыщенными жирными кислотами как экзогенными, поступившими с пищей, так и эндогенными, высвобождающимися из гепатоцитов и адипоцитов. Примечательно, что ненасыщенные жирные кислоты этим свойством не обладают. Значение стимуляции адипоцитов лигандами TLRs – ЛПС и насыщенными жирными кислотами – описано нами ранее [10] и сводится к следующему. Прием пищи с высоким содержанием животных  жиров, следовательно, с высоким содержанием насыщенных жирных кислот стимулирует TLRs и вызывает каскад вышеописанных внутриклеточных реакций, в итоге – ИР и липолиз. В результате повышаются уровень гликемии и липидемии, в том числе концентрация в крови насыщенных жирных кислот. Последние оказывают дополнительное стимулирующее действие на TLRs, обеспечивая тем самым дальнейшую активацию ВЖТ. По-видимому, этим также можно объяснить самоподдерживающийся характер ВЖТ. 
Таким образом, ведущим патогенетическим механизмом ВЖТ следует признать избыточное поступление энергетических субстратов с пищей. Аккумуляция липидов в жировых клетках обусловливает их гипертрофию и активацию внутриклеточных систем, ведущие к изменению метаболических процессов и секреции биологически активных субстанций, включая адипокины и цитокины. Рост ЖТ проводит к локальной гипоксии, имеющей самостоятельное значение в патогенезе ВЖТ. Кроме того, экзо- и эндогенные насыщенные жирные кислоты, активируя рецепторы врожденного иммунитета, локализованные на адипоцитах, также инициируют каскад внутриклеточных воспалительных реакций, имеющих следствием стимуляцию секреции цитокинов и существенные изменения продукции адипокинов. 


Патологические следствия ВЖТ 
Центральным вопросом обсуждаемой проблемы является значение ВЖТ для организма, к каким реакциям и последствиям оно приводит. Особое место среди них  занимает инсулинрезистентность (ИР), играющая важную роль в патогенезе практически всех последствий ожирения, в первую очередь - СД2. Причинами развития ИР при ВЖТ являются: (а) изменения секреции адипокинов и цитокинов, (б) метаболические расстройства и (в) внутриклеточные воспалительные реакции.
Как известно, физиологическое действие инсулина реализуется путем связывания со специфическим рецептором клеточной мембраны. При этом структура последнего меняется, что ведет к фосфорилированию тирозина на внутриклеточном участке рецептора инсулина, присоединению к нему внутриклеточных адапторпротеинов, в первую очередь субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1). На специфических местах IRS-1 фосфофорилируется тирозин, активирующий дальнейшие регуляторные сигнальные пути и, в итоге, приводящий к реализации инсулинспецифических реакций. Фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле IRS-1 инактивирует ее. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается ИР. Фосфорилирование серина активируется TNF-α и IL-6, а также указанными выше элементами внутриклеточной воспалительной реакции:  IKK, JNK, PKC. Фосфорилирование серина IRS-1 лежит в основе механизма развития ИР и СД-2 не только при воздействии цитокинов, но и множества других, если не большинства факторов, снижающих чувствительность тканей к инсулину. Роль и место изменения секреции адипокинов в развитии ИР и СД2 при ВЖТ описана нами ранее [11]. Важное значение в патогенезе ИР имеют повышение секреции лептина, резистина, апелина, васпина, обестатина, оментина, ретинол-связывающего протеина-4, адипсина, PAI-1, снижение образования адипонектина, висфатина, наблюдаемые при ВЖТ.  
Одним из следствий ВЖТ, имеющих существенное значение для развития указанных выше вторичных заболеваний, являются нарушения жирового метаболизма. Изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ активируют как процессы накопления липидов (причем не только в ЖТ, но и других тканях), так и процессы липолиза. В результате липолиза из депонированных в адипоцитах триглицеридов высвобождаются свободные жирные кислоты (СЖК) и глицерол, уровень которых в крови повышается. СЖК уменьшают усвоение глюкозы мышечными клетками (Randle-механизм) и стимулируют печеночный глюконеогенез как через энзимную регуляцию, так и путем поставки носителя энергии. В жировых и печеночных клетках СЖК ведут к ИР путем активации PKC с последущим инактивированием IRS-1. При характерной для ВЖТ гипоадинопектинемии снижается окисление жирных кислот  и повышается отложение жира в клетках печени и мышц. Эктопическое накопление липидов отражает липотоксичность и усугубляет ИР. Развитию ИР способствуют также такие участники воспалительной реакции как активация ферментов эндоплазматического ретикулума и окислительного стресса.
Кроме того, цитокины, в частности TNF-α, подавляют гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышают экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза. В гепатоцитах TNF-α угнетает экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в окислении жирных кислот, и повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот. В результате, в крови повышается уровень холестерола и триглицеридов, наблюдающееся при ВЖТ.
Дополнительным механизмом патогенеза СД2 является развитие дисфункции β-клеток и снижение секреции инсулина. Механизм повреждения β-клеток поджелудочной железы при ВЖТ заключается в (а) активации окислительного стресса, (б) накоплении в них липидов, (в) гипоадипонектинемии. Особенностью β-клеток является низкая продукция антиокислительных энзимов. Следствием этого является накопление в β-клетках реактивных форм кислорода, активирующих JNK. Последняя, в свою очередь стимулирует фосфорилирование серина в молекуле IRS-1, что ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в β-клетках. Повышение уровня СЖК при СД2 сопровождается отложением липидов в β-клетках с последующим нарушением их функции. Одной из причин снижения секреции инсулина при ВЖТ может быть гипоадипонектинемия. В составе мембран β-клеток имеются рецепторы адипонектина, который стимулирует секрецию инсулина. Следует отметить, что изменения секреции адипокинов и цитокинов реализуют свое диабетогенное действие также другими, независимыми от ВЖТ, путями [11, 12].
ВЖТ способствует развитию атеросклероза [13]. Особое значение при этом придается периваскулярной ЖТ, которая по своим морфологическим и физиологическим характеристикам близка висцеральному жиру. ЖТ, окружающая артерии, долгое время рассматривалась как фактор механический, защищающий и поддерживающий сосуд в его ложе. В последние годы найдено, что периваскулярная ЖТ, также как и висцеральный жир, секретирует адипокины и цитокины, проатерогенные хемокины и пептиды, стимулирующие ангиогенез. Эти факторы, действуя паракринным путем, нарушают функцию и структуру сосудистой стенки, включая стимуляцию хронического воспаления, дисрегуляцию сосудистого тонуса, пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию неоангиогенеза и, в итоге, ведут к атеросклерозу и его осложнениям.  
Роль измененной секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ в механизме развития атеросклероза описана нами ранее [13]. Эффекты сдвигов секреции адипокинов схематично можно представить следующим образом. Проатерогенные свойства лептина обусловлены тем, что он способствует окислительному стрессу, экспрессии адгезивных молекул, стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, активирует тромбообразование. Резистин повышает в эндотелиальных клетках секрецию адгезивных молекул, вазоконстриктора эндотелин-1, PAI-1, стимулирует миграцию гладкомышечных клеток. PAI-1 способствует тромбообразованию путем торможения фибринолиза. TNF-α уменьшает образование оксида азота, что угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия. Кроме того, TNF-α стимулирует адгезивные молекулы эндотелия, способствуя проникновению воспалительных клеток в сосудистую стенку. Адипонектин обладает антиатерогенным действием, ингибируя продукцию проатерогенных цитокинов, адгезию воспалительных клеток к эндотелию, пролиферацию гладкомышечных клеток и превращение макрофагов в пенистые клетки. Наконец, адипокины и цитокины реализуют свое атерогенное действие за счет стимуляции метаболических расстройств и ИР. 
ИР, обусловливая дислипидемию, гипергликемию и артериальную гипертонию, имеет в развитии атеросклероза при ВЖТ самостоятельное значение. Для ИР характерно повышение триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови. Задолго до развития нарушения обмена глюкозы при ИР повышается уровень СЖК, что обусловлено уменьшением угнетения липолиза инсулином, а также нарушением накопления жирных кислот в адипоцитах. Увеличение поступления липидов из различных источников (СЖК из жировой ткани; эндоцитоз липопротеинов, богатых триглицеридами; новообразование липидов при липогенезе) ведет к стабилизации аполипопротеина В (апоВ), наиболее существенного липопротеина в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способствующего атеросклерозу. При ИР также уменьшена активность липопротеинлипазы, основного медиатора клиренса ЛПОНП. Многие лица с ИР имеют повышенный уровень глюкозы, не достигающий показателей, характерных для диабета, однако достаточный для развития атеросклероза. Эпидемиологические наблюдения показали, что имеется прямая корреляция между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и гликемией, начиная с уровня 3,9 ммоль/л и НbА1с – с уровня 5 %.
Наконец, определенную роль в развитии атеросклероза играет повышение артериального давления, наблюдающееся при ВЖТ. Артериальная гипертония при ВЖТ объясняется метаболическими сдвигами, изменением секреции адипокинов, ИР, нейро-эндокринными нарушениями. В частности, инфузия жирных кислот в портальную вену ведет к активации симпатической нервной системы и повышает артериальное давление у грызунов. Кроме того, артериальное давление повышают характерные для ВЖТ гипоадипонектинемия и гиперлептинемия. 
Анализ результатов клинических и экспериментальных исследований позволяет заключить, что атерогенное действие ВЖТ реализуется за счет трех механизмов: 1) путем распространения воспалительной реакции на интиму сосудов (по-видимому, ведущее значение при этом принадлежит воспалению периваскулярной ЖТ); 2) путем изменения секреции адипокинов, обусловливающего дисфункцию эндотелия, гипертензию, протромботический эффект, проатерогенный липидный профиль; 3) путем развития ИР. По-видимому, патогенетическое значение ВЖТ заключается в первую очередь в развитии эндотелиальной дисфункции, инициирующей атерогенез. Несомненно, что и на последующих этапах атеросклероза, вплоть до развития атеросклеротической бляшки и нарушения ее целостности, изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ играют определенную роль: способствуют накоплению липидов в интиме сосудов, образованию пенистых клеток, миграции и увеличению количества гладкомышечных клеток, тромбообразованию.
Синдром неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) описан относительно недавно. Он отличается накоплением липидов в печеночных клетках, перипортальной инфильтрацией лейкоцитами и лимфоцитами, тенденцией к развитию цирроза печени. Его патогенез связан с матаболическими расстройствами, ассоциированных с ИР. Проведенные исследования демонстрируют взаимосвязь НАСГ и ВЖТ. Однако остается неясным является ли их частое сочетание следствием общих патогенетических (и этиологических) механизмов, или же ВЖТ обусловливает развитие НАСГ.
Представленные результаты различных исследований демонстрируют роль ВЖТ в развитии наиболее распространенных заболеваний современности - СД2, атеросклероза, артериальной гипертонии, НАСГ, имеющих ведущее значение в лимитировании продолжительности жизни.


Физиологическая роль ВЖТ 
У здорового человека прием пищи влечет за собой крайне обширный спектр изменений в самых различных органах и системах, служащих усвоению, сохранению, метаболизации продуктов питания. Эти изменения включают также повышение концентрации в крови маркеров воспаления. Пoчти 100 лет назад был описан постпрандиальный лейкоцитоз. Современными исследовательскими методами продемонстрировано повышение в плазме крови уровня С-реактивного белка (СРБ), IL-6, TNF-α после еды. Многочисленные исследования людей и животных показали, что рост маркеров воспаления зависит прежде всего от энергетической плотности пищи и от степени ожирения. Как пища с высоким содержанием жиров [14, 15], так и преимущественно углеводистая пища [16] повышают уровень маркеров воспаления в большей степени, чем смешаная пища. Найдена прямая корреляция между постпрандиальным повышением концентрации в крови триглицеридов и глюкозы с одной стороны, и ростом уровня маркеров воспаления - с другой [15, 17]. У лиц с ожирением реакция маркеров воспаления на однократный прием пищи достоверно выше, чем у здоровых лиц без превышения веса [18, 19]. У детей и подростков выявляются те же  закономерности сдвигов маркеров воспаления в ответ на прием пищи, как и у взрослых  [20]. 
Таким образом, однократный прием пищи сопровождается реакцией, которая носит черты системного воспаления, наблюдаемого при ожирении. Понимать повышение уровня цитокинов и других компонентов воспалительного процесса, повторяющееся  ежедневно в течение всей жизни здорового человека, как реакцию патологическую, разумеется нельзя. Что же общего между такими двумя феноменами как ВЖТ (понимаемое как процесс патологический) и приемом пищи (процесс физиологический), ведущими к повышению уровня маркеров воспаления? Не менее интригущим является вопрос о телеологической значимости повышения уровня маркеров воспаления в ответ на прием пищи, вопрос о биологической роли сдвигов секреции цитокинов и адипокинов в постпрандиальном периоде.
Как прием пищи, так и ожирение имеют непосредственное отношение к энергетическому метаболизму, к поступлению в организм таких энергоносителей как глюкоза и липиды. Их избыток ведет к росту адипоцитов, ожирению и ВЖТ. Патогенетическое значение ВЖТ показано в многочисленных исследованиях и описано выше. Gao и Ye [21] впервые выдвинули гипотезу о том, что ВЖТ предохраняет организм от избыточного накопления жира. В пользу этой гипотезы свидетельствуют результаты исследования генети́чески модифици́рованных животных, у которых удалялись гены, регулирующие экспрессию IKK и NF-kB. Отсутствие в организме IKK и NF-kB предупреждало развитие ожирения. IKK/NF-kB являются доминирующими участниками внутриклеточного сигнального пути воспаления, которые активированы при ВЖТ [22]. Наиболее существенным следствием этой активации считается стимуляция провоспалительных цитокинов. В свете обсуждаемой проблемы важно подчеркнуть, что повышенная активность NF-kB может способствовать расходу энергии. В частности, при кахексии и инфекционных процессах установлено увеличение расхода энергии, коррелировавшее с активностью NF-kB [23]. Вызывая у мышей чрезмерную экспрессию NF-kB путем изменения генетического аппарата, достигали увеличение расхода энергии, сопровождавшееся повышением в крови уровня TNF-α  и IL-6 [24]. Кормление пищей с высоким содержанием жира у генети́чески модифици́рованных животных, в отличии от контрольной группы, не приводило к ожирению и ИР [24, 25]. У мышей опытной группы регистрировались повышенное потребление кислорода и образование СО2, увеличение приема пищи без изменения двигательной активности животного. Примечательно, что в этих опытах определялся не только рост уровня цитокинов в крови, но и повышенная концентрация  TNF-α  и IL-6 локально в ЖТ и макрофагах [26, 27]. В анaлогичных исследованиях в макрофагах и ЖТ находили также повышение экспрессии  mRNA TNF-α  и IL-1. Причем это повышение прямо коррелировало с расходом энергии на уровне организма [28]. 
Об усилении расхода энергии под влиянием цитокинов свидетельствует их стимулирующее действие на термогенез в бурой ЖТ мышей [29]. Причем у животных с ожирением термогенный эффект цитокинов был меньше выражен, чем у худых [29, 30]. Результаты этих исследований свидетельствуют о стимуляции расхода энергии при воспалительном процессе, а также указывают на то, что способность ВЖТ активировать расход энергии ослабевает по мере нарастания ожирения. Можно заключить, что физиологическое влияние воспалительной реакции на энергетический баланс организма теряется с развитием ожирения. 
Стимуляция расхода энергии обясняется активацией цитокинами функциональной активности митохондрий. TNF-α  и IL-1 активируют митохондрии, стимулируя фосфорилирование PGC-1α [31]. В таких богатых митохондриями органах и тканях как печень, скелетные мышцы, бурый жир повышение уровня провоспалительных цитокинов ведет путем активации митохондрий к усиленной утилизации энергетических субстанций [32]. У мышей без этих цитокинов или с дефектом их рецепторов была повышена аккумуляция энергетических субстанций, что свидетельствует об уменьшении их расходования. Положительный энергетический баланс наблюдали у генети́чески модифици́рованных животных с недостатком TNF-α [33],  IL-1 [34], IL-6 [35]. В моделях животных с активацией перечисленных цитокинов наблюдалось угнетение аккумуляции энергетических субстратов и снижение веса тела [36, 37]. Такие цитокины как TNF-α , IL-1, IL-6 наряду с регуляцией потока, аккумуляции и утилизации энергетических субстратов в периферических тканях, способны регулировать энергетический баланс организма также на уровне гипоталамуса [35]. На основании полученных результатов сделан вывод, что транскрипционный фактор NF-kB стимулирует расход энергии и препятствует ее аккумуляции, и что воспалительные цитокины могут служить медиаторами действия NF-kB на энергетический обмен. Результаты этих исследований также показывают, что воспаление может предохранять от развития ИР путем предотвращения аккумуляции липидов.
Наконец, доказана способность цитокинов подавлять функции адипоцитов. В частности, TNF-α и IL-1 тормозят дифференцировку преадипоцитов, а в зрелых адипоцитах индуцируют липолиз и угнетают экспрессию адипонектина [38, 39]. На молекулярном уровне воспаление угнетает в адипоцитах сигнальный путь инсулина [40] и активность PPARγ [41]. Совокупность этих эффектов угнетает рост ЖТ и накопление липидов.
Таким образом, повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и активация  внутриклеточных воспалительных процессов, характерных для ВЖТ, могут быть фактором, ограничивающим ожирение как путем угнетения потребления и аккумуляции энергетических субстратов, так и путем стимуляции их расхода. В контроле энергетического баланса воспалительные цитокины могут служить связующим звеном между периферическими тканями и центральной нервной системой и быть одним из факторов, уменьшающим прием пищи. Перечисленные эффекты указывают на положительную роль ВЖТ как фактора, противодействующего развитию и прогрессированию ожирения. Следовательно, в здоровом организме воспалительная реакция ЖТ (правильнее ее очевидно называть воспалительноподобной реакцией) является физиологической. С развитием ожирения эта физиологическая реакция ослабевает. Развитие ожирения угнетает способность ВЖТ препятствовать дальнейшему росту ЖТ и аккумуляции энергии.


Заключение
Ожирение, ведущее к развитию таких распространенных заболеваний как метаболический синдром, СД2, атеросклероз, артериальная гипертония, НАСГ и играющее роль в патогенезе некоторых злокачественных новообразований, бронхиальной астмы, аллергических расстройств, является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. У большей части больных ожирением выявляется ВЖТ. Представленные выше данные демонстрируют как патологическое, так и физиологическое значение ВЖТ. Характерные для ВЖТ сдвиги секреции адипокинов, хемокинов, цитокинов и др. биологически активных субстанций влекут за собой многочисленные локальные и системные изменения. В первую очередь, эти изменения проявляются в процессах метаболизма и энергетического баланса. Сдвиги секреции адипокинов (повышение секреции лептина, резистина, апелина, васпина, обестатина, оментина, ретинол-связывающего протеина-4, адипсина, PAI-1, снижение образования адипонектина, висфатина), увеличение продукции TNF-α, IL-1, IL-6 способствуют развитию ИР, активации липолиза, что ведет к СД2, атеросклерозу, НАСГ и т.д. Применение противовоспалительных средств (напр., аспирина) уменьшает проявления ВЖТ и указанные патологические процессы. Этим оправдывается поиск средств для лечения ожирения и его последствий, имеющих целью угнетение ВЖТ. 
Наряду с этим, такие типичные проявления ВЖТ как локальное и системное повышение уровня TNF-α, IL-1, IL-6, активация внутриклеточных киназ PKC, JNK, IKK, фактора транскрипции NF-kB угнетают прием и утилизацию пищи и ее компонентов, с одной стороны, и повышают расход энергии, с другой. Путем активации этих реакций ВЖТ предупреждает развитие и дальнейший прогресс ожирения. По-видимому, эта реакция организма с компонентами воспалительного процесса выработалась в течение тысячелетней истории развития человека для предупреждения перегрузки адипоцитов и метаболических процессов при приеме пищи. Соответственно, мы имеем основание подобную реакцию понимать как реакцию физиологическую. Современный образ жизни  в развитых странах, характеризующийся избыточным питанием и малоподвижным образом жизни, привел к непредусмотренному эволюцией перманентному положительному энергетическому балансу с последующим развитием ожирения и росту выраженности воспалительного процесса, в первую очередь, в ЖТ. Весьма важно, что увеличение степени ожирения угнетает способность ВЖТ как ограничивать усвоение и накопление энергетических субстратов, так и увеличивать расход энергии. С другой стороны, рост ожирения сопровождается усилением выраженности ВЖТ. При этом ВЖТ приобретает черты патологического фактора и способствует развитию заболеваний, определяемых как последствия ожирения (СД2, атеросклероз и т.д.).
Таким образом, воспалительная реакция ЖТ может быть как физиологической, так и патологической. На нынешнем этапе развития науки различить эти две формы у конкретного пациента невозможно. Повышение уровня маркеров воспаления крайне неспецифично – оно наблюдается при приеме пищи, поражении микроорганизмами, при хроническом воспалении неинфекционной природы (ВЖТ, атеросклероз и т.д.). Поэтому уровень СРБ, TNF-α, интерлейкинов не может служить критерием для определения формы воспалительной реакции. Морфологические изменения также мало применимы. Гипертрофия адипоцитов, их апоптоз, клеточная инфильтрация ЖТ наблюдаются как у здорового человека, так и при патологической воспалительной реакции. Развитие фиброза ЖТ, по-видимому, следует рассматривать как проявление патологического процесса. 
Представленные данные приводят к заключению, что физиологическая воспалительная реакция по мере усиления прибретает черты патологической. Роль воспалительной реакции как фактора, угнетающего прием пищи, ее усвоение и аккумуляцию и стимулирующего расход энергии, уступает место таким качествам как усугубление метаболических расстройств, стимуляция прогрессирования воспаления, ИР. В итоге ВЖТ становится фактором патогенетическим, способствующим развитию типичных последствий ожирения. Представление о патологической и физиологической роли ВЖТ  расширяет наше понимание биологического значения воспаления.

Метки: Воспаление жировой ткани, сахарный диабет, Жировая ткань, ожирение

Печать

Количество просмотров материалов
302264