Неалкольный стеатогепатит (НАСГ) – патогенез, диагностика, лечение

В.Шварц, А.М.Ногаллер (Германия)

 

Неалкольный стеатогепатит (НАСГ) – заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира и  воспалительными изменениями печени. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, аналогичные изменения обозначаются как алкогольный стеатогепатит (АСГ). О простом ожирении печени или жировом гепатозе свидетельствует превышение массы внутрипеченочного жира более 5% веса печени при отсутствии воспалительных изменений.

 

В индустриально развитых странах ожирением печени страдают 20-40% взрослого населения, у 10-20% из них выявляется НАСГ [8]. Напр., среди 82 млн. жителей Германии более 10 млн. имеют жировой гепатоз, среди которых примерно 3 млн. страдают НАСГ [24]. Частота НАСГ нарастает с возрастом, у мужчин он встречается чаще, чем у женщин. Если ожирение печени имеет благоприятный прогноз, то НАСГ, также как и АСГ, отличается тенденцией к развитию фиброза и цирроза печени, а порой  и гепатоцеллюлярного рака. Вследствии распространенности и тяжести последствий НАСГ стал предметом интенсивных исследований.

Этиология НАСГ неизвестна, однако, несомненно, мультифакториальна. В качестве факторов риска описаны ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гипергликемия, богатое углеводами питание, недостаток протеинов в пище. Быстрое снижение веса, полное энтеральное питание, гипотиреоз также могут обусловить развитие НАСГ. Кроме того, развитию НАСГ способствует прием таких медикаментов как глюкокортикоиды, амиодарон, реже антагонисты кальция, метотрексат, тамоксифен, тетрациклин, эстрогены.

Патогенез. В качестве патогенетических факторов рассматриваются активированный жировой обмен (избыточное употребление жиров с пищей, усиленная мобилизация липидов из жировой ткани, повышение их синтеза и нарушение метаболизации в гепатоцитах), оксидативный стресс и высокий уровень реактивных форм кислорода, пероксидация липидов с повреждением мембранных структур гепатоцитов (вследствии нарушения двойных связей в молекулах ненасыщенных жирных кислот под действием свободных радикалов), инсулинрезистентность, изменения генов, влияющие на выраженность оксидативного стресса, апоптоза, накопления жира в гепатоцитах, иммунную регуляцию.

В физиологических условиях прием пищи и энергетический расход уравновешены. Физиологическое накопление жира процесс длительный и регулируется сигнальными влияниями инсулина и лептина на рецепторы гипоталамуса и ствола мозга. Нарушения в указанных регуляторных связях приводят к ожирению. Этому противодействует повышение продукции в адипоцитах лептина, угнетающий аппетит. Однако при постоянной чрезмерной стимуляцией лептином развивается лептинрезистентность, что усиливает накопление жира и способствует хронизации процесса [1]. На начальных этапах липиды накапливаются в жировых клетках. При их насыщении начинается избыточное накопление жира в клетках печени. Ведущее значение при этом играет инсулинрезистентность, недостаточное угнетение инсулином липолиза, особенно в висцеральном жире [17]. Активация липолиза ведет к повышению в крови концентрации свободных жирных кислот, которые откладываются в печени в виде триглицеридов. Развивающийся при этом жировой стеатоз обусловливает дальнейшее ухудшение процесса выделения липидов из печени. Наконец, гиперинсулинемия как следствие инсулинрезистентности ведет к угнетению бета-оксидации жирных кислот в митохондриях. В результате накапливаются длиноцепочные насыщенные жирные кислоты [13]. Представленные данные указывают на то, что системные факторы имеют в патогенезе ожирения печени большее значение, чем локальные.

Ожирение у большей части больных сопровождается воспалением жировой ткани, которое рассматривается как следствие ожирения и как фактор, спообствующий дальнейшему накопление жира. Ранее нами было покакзано определяющее значение  провоспалительных цитокинов в этих процессах [2]. Оказалось, что при НАСГ воспалительный процесс в печени следует таким же закономерностям, как и воспаление жировой ткани при ожирении. Провоспалительные цитокины – ФНО-α (фактор некроза опухоли-α), ИЛ-6 (интерлейкина-6), МCР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) – синтезируются в макрофагах и купферовских клетках печени. Эти цитокины усиливают инсулинрезистентность, а также угнетают антилипогенное действие адипокинов [1]. ФНО-α и ИЛ-6 активируют внутриклеточные факторы транскрипции NF-κB (Nuclear Factor-kappa B) и JNK (c-Jun N-terminale Kinase), что способствует фосфорилированию серина в рецепторе инсулина и тем самым, угнетению действия этого гормона, а также поддерживает воспалительный процесс.

В последние годы оживленно дискутируется роль стимуляции рецепторов врожденного иммунитета – Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLRs), и связанных с ней повышения секреции цитокинов, что некоторыми исследователями рассматривается как ключевой патогенетический механизм развития НАСГ.

Установлено, что в инсулинчувствительных тканях представлены большинство известных TLRs, среди которых наибольшее значение имеют TLR-4. Для TLR-4, представляющим собой одноцепочный трансмембранный белок,  специфичным лигандом является ЛПС (липополисахарид) из стенки грамм-негативных бактерий. В этом процессе участвуют также корецепторы TLR-4: CD14 (не имеющий внутриклеточной части) и MD-2, повышающие аффинность и стабильность всего комплекса. Внутриклеточная часть молекулыTLR названа Toll/interleikin-1 (TIR) доменом (назван так из-за схожести цитоплазматического домена TLR с цитоплазматическим доменом рецептора IL-1). При связывании с лигандом меняется структура TIR-домена рецептора: он проибретает способность присоединять цитозольные белки, так называемые молекулы адапторы, обеспечивающие внутриклеточное проведение сигнала. Идентифицировано 5 различных адапторов, среди которых myeloid differentiation primary response protein 88 (MyD88) и TIR domain-containing adapter inducing interferon-beta (IFN-beta) (TRIF) играют ведущую роль. Стимулированные ими сигнальные цепи обозначаются соответственно как MyD88-зависимые и TRIF-зависимые.  Их стимуляция ведет к активации внутриклеточной сигнальной цепи, конечным звеном которой является высвобождение нуклеарного фактора транскрипции NF-κB. NF-κB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB (Inhibitor of kappa B)-белкамипреимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипции NF-κBвысвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая адипокины, цитокины (ИЛ-6, ФНО-α), хемокины (CCL2, CCL5, CCL11) и др. компоненты врожденного иммунитета. В результате выделения этих субстанций развиваетсяинсулинрезистентность жировых, печеночных и мышечных клеток, а также воспалительная реакция, протекающая с инфильтрацией макрофагами, увеличением образования экстрацеллюлярного матрикса и постепенным развитием фиброза.

Естественными лигандами TLR-4 являются ЛПС, основным источником которых служат грамнегативные микроорганизмы в составе микрофлоры кишечника. Их гибель ведет к эндотоксемии, повышению уровня ЛПС в крови, с последующей активацией рецепторов врожденного иммунитета. Эти рецепторы найдены в составе поверхностных мембран купферовских клеток (оседлых макрофагов печени). В результате взаимодействия TLR-4 с эндотоксином  выделяются провоспалительные медиаторы, которые ведут к повреждению гепатоцитов и развитию фиброза. Кроме того, выделяющиеся цитокины способствуют нарушению жирового обмена и накоплению липидов в печеночных клетках. В эксперименте установлена ключевая роль TLR-4 купферовских клеток в развитии НАСГ [20]. Оказалось, что  разрушение купферовских клеток предотвращает развитие экспериментального НАСГ. То же наблюдается у животных с генетическим дефектом TLR-4.

Исследования животных демонстрируют роль нарушения микрофлоры кишечника в патогенезе НАСГ. Гибель грамнегативных микроорганизмов в кишечнике ведет к  повышению уровня ЛПС в циркулирующей крови, что сопровождается развитием гистологической картины стеатогепатита. Применение пробиотиков или стерилизация кишечника предупреждает развитие НАСГ в эксперименте [16]. Выраженные нарушения кишечной микрофлоры, как при парентеральном питании или после илеоеюнального шунтирования, ассоциируются с накоплением ЛПС в крови и активацией TLR. Поэтому неудивительно, что после хирургических вмешательств, ведущих к большой потере веса – резекция тонкой кишки, илеоеюнальное шунтирование, гастропексия, практически у всех оперированных развивается НАСГ. Проведенные у небольшого числа пациентов исследования продемонстрировали эффективность применения метронидазола при НАСГ, развившемся на почве дуоденального дивертикулеза или после интестинальных бариатрических операций, - состояний, сопровождающихся выраженными изменениями микрофлоры кишечника.

Диагностика. НАСГ,  АСГ и  жировой гепатоз не имеют специфических симптомов. НАСГ чаще наблюдается у лиц с ожирением, инсулинрезистентностью, сахарным диабетом, гиперлипидемией, т.е. с проявлениями метаболического синдрома. Решающим в постановке диагноза  является гистологическое исследование биоптата печени. Морфологическими критериями НАСГ наряду со стеатогепатозом являются баллонирование гепатоцитов, лобулярная и/или портальная инфильтрация лейкоцитами, а также перисинусоидальное отложение коллагена. В биоптатах печени при НАСГ также описиваются ядерные вакуоли в перирортальных клетках, перипортальный фиброз и резистентные к PAS-диастазе купферовские клетки. Диагностическими критериями НАСГ, согласно американской ассоциации гастроэнтерологов [5] являются: 1) картина биоптата печени, характеризующаяся ожирением и воспалительными изменениями (морфологически не отличаемые от АСГ), 2) исключение алкоголизма (ежедневное потребление более 20 г алкоголя), 3) исключение хронического вирусного гепатита (гепатита В и С).

Несмотря на решающую диагностическую роль морфологических исследований они проводятся лишь у небольшой части больных и, как правило, в рамках научных работ. Соотвественно высок интерес к таким методам, как ультразвуковое исследование, компьютерная  и магнитно-резонансная томография. Эти методы выявляют повышенное содержание жира в печени, но не степень ожирения или наличие воспалительных изменений. Они не играют роли в дифференциальной диагнностике простого ожирения печени, АСГ и НАСГ.

Для оценки степени фиброзирования печени и оценки прогноза заболевания при вирусных гепатитах была разработана методика определения эластичности печени – фиброскан [23]. Оказалось, что при НАСГ стпень снижения эластичности печени коррелирует с выраженностью воспалительного процесса и имеет прогностическое значение [25]. Большим недостатком метода является повышение числа ошибочных определений по мере роста степени ожирения (при индексе массы тела более 40 кг/м² фиброскан неприменим).

В повседневной практике хорошо зарекомендовали себя в качестве показателя стеатогепатита повышение уровня трансаминаз. В то время как при простом ожирении лабораторные параметры печени остаются нормальными, при стеатогепатите повышается уровень трансаминаз. При этом коэффициент де Ритиса АСТ/АЛТ при  НАСГ чаще ниже 1, а при АСГ он чаще больше 2. При НАСГ параметры холестаза (щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза) и уровень билирубина меняются редко. Следует подчеркнуть, что при морфологически доказанном НАСГ у части больных лабораторные показатели не изменены. При диагностической биопсии печени лиц с повышенным уровнем трансаминаз картину НАСГ находили у 11%, причем при наличии ожирения – у 19%, а при нормальном весе – лишь у 2,7%. Заболевания с ожирением печени составляют наибольшую часть гепатопатий, НАСГ наиболее частая причина повышения уровня трансаминаз.

В последние годы исследуются новые показатели: цитокератин-18 (СК18), фетуин-А и связывающий половые гормоны протеин (SHBG – sexual hormon binding protein). СК18 является фрагментом цитоскелетпротеинов и свидетельствует об апоптозе в печени. При наличии ожирения печени низкий уровень СК18 в крови свидетельствует против, а повышенный уровень – в пользу НАСГ [10]. СК18 не коррелирует с выраженностью ожирения.  Фетуин-А синтезируется в печени. Уровень его в крови коррелирует со стопенью ожирения печени, а также выраженностью резистентности к инсулину [21]. Найдена отрицательная корреляция между концентрацией SHBG в крови и развитием ожирения печени [22]. К 2011 году ни один из этих показателей не рекомендован для диагностики НАСГ в повседневной практике.

Лечение. Целью лечения НАСГ является угнетение прогрессирования заболеванияя и предупреждение цирроза печени. Так как патогенетическое лечение НАСГ пока не разработано оно остается эмпирическим и ограничивается воздействием на ассоциированные патологические процессы – ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, а также предупреждением гепатотоксических влияний.

Лечебные мероприятия заключаются в:

  1. Снижении/нормализации веса,
  2. Физической активности,
  3. Исключении алкогольных напитков, гепатотоксических субстанций,
  4. Прививках против гепатита А и В,
  5. Оптимизации уровня глюкозы в крови при сахарном диабете (цель НвА1с меньше 6,5%),
  6. Применении таких медикаментов как пиоглитазон, витамин Е (альфа-токоферол), метформин и др.
  7. Применении таких методик как бариатрические операции, использовании орлистата (ксеникала) при морбидном ожирении,
  8. Трансплантации печени при декомпенсированном циррозе или гепатоцеллюлярном раке.

Снижение веса за счет уменьшения калорийности питания рекомендуется всем больным ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. У этих больных показано, что уменьшение веса на 10-30 кг может нормализовать содержание жира в печени. Влияет ли это на скорость развития фиброза - остается неясным. Изменение образа жизни с соблюдением диетических рекомендаций уменьшало проявления НАСГ не только у взрослых, но и у подростков с ожирением [19].

Интересны данные влияния небольших доз алкоголя на частоту развития НАСГ. При сравнении 7211 человек, абстинентных к алкоголю, и 945, употреблявших в день не более 10 г алкоголя (1 стакан вина), найдено, что симптомы НАСГ (ожирение печени и повышение уровня аланинаминотрансферазы) развивались соответственно у 3,2% и 0,4% исследованных [11]. Кроме того, в этом исследовании установлено, что в группе лиц, употреблявших умеренные количества вина, реже наблюдались сахарный диабет и метаболический синдром. Из этой работы следует лишь, что употребление вина ассоциируется с более низкими позателями заболеваемостью НАСГ, диабетом, метаболическим синдромом. Имеет ли оно превентивное или лечебное действие - остается неясным. Однако несомненно, что диетические рекомендации при НАСГ не должны включать абсолютное исключение алкоголя.

Недавно показано [3], что больные НАСГ потребляют в большом количестве напитки с высоким содержанием фруктозы (один из источников повышенной калорийности пищи), ведущее к активации фиброзирования печени. Поэтому употребление фруктозосодержащих напитков при НАСГ следует рассматривать как один их алиментарных факторов риска.

Так как в повседневной практике снижение веса за счет диетических ограничений и физической активности далеко не всегда удается, то следует упомянуть альтернативные возможности. Наибольшее распространение получил препарат орлистат (ксеникал) – не резорбируемый ингибитор липазы. У больных НАСГ применение орлистата приводит к улучшению параметров липидного обмена, чувствительности к инсулину, снижению уровня трансаминаз, и что особенно важно, к улучшению гистологической картины печени [12]. Следует указать на редко встречающуюся, но возможную гепатотоксичность орлистата.

Ничто так не улучшает метаболические параметры как регулярная физическая активность: снижаются повышенные показатели холестерина и триглицеридов, уровень сахара и инсулина, уменьшается объем талии. Даже выявлено статистически достоверное улучшение картины биоптатов печени у больных НАСГ при физической активности. Причем степень морфологического улу3чшения коррелировала со степенью снижения веса [18].

На малых группах больных исследованы различные медикаментозные препараты. Следует подчеркнуть, что к началу 2011 года нет доказательств эффективности применения при НАСГ испытывавшихся препаратов. Наиболее перспективными препаратами сегодня считаются глитазоны и витамин Е.

Глитазоны угнетают синтез жирных кислот и триглицеридов, стимулируют усвоение и бета-оксидацию жирных кислот, усвоение глюкозы клетками. Хорошо известно улучшение чувствительности тканей к инсулину пол действием глитазонов. В итоге улучшается контроль гликемии. У 55 больных НАСГ пиоглитазон привел к снижению уровня трансаминаз, содержания жира в печени, уменьшению воспалительной реакции, но не фиброза [7]. Лечение в течении года пиоглитазоном больных  НАСГ без диабета улучшало гистологические и лабораторные параметры [4].  Однако при приеме глитазонов повышается масса жира в организме.  Недостатком является также то, что после отмены препарата вновь восстанавливаются изменения, имевшие место до лечения. На основании этого факта постулирована необходимость длительного применения глитазонов. Розиглитазон сегодня практически не применяется, так как он, несмотря на улучшение метаболических параметров, не влияет  на морфологическую картину. Еще существеннее то, что у лиц с сердечной недостаточностью розиглитазон повышает смертность. Наконец, у части больных розиглитазон уровень повышает трансаминаз, что указыввает на ухудшение функционального состояния печени.

Эффективность метформина продемонстрирована у ожиревших мышей [14]. У трети больных НАСГ, принимавших метформин улучшались морфологические и лабораторные параметры, коррелировавшее со степенью снижения веса. При отсутствии динамики веса параметры НАСГ при приеме метформина не изменялись. Таким образом, специфическое действие метформина на проявления НАСГ весьма сомнительно.

Клофибрат, снижающий уровень печеночных триглицеридов, при применении в дозе 2 г в день в течение 1 года оказался при НАСГ неэффективным. Гемфиброцил, как и клофибрат снижающий уровень триглицеридов, но также угнетающий моболизацию свободных жирных кислот из жировой ткани, при применении в дозе 600 мг в день в течение 4 недель приводил у больных НАСГ к нормализации уровня трансаминаз [6].

Исследования урсодезоксихолевой кислотаы показали, что при ее применении в дозе 10-15 мг/кг веса в день наблюдали снижение уровня трансаминаз и гаммы-глютамилтранспептидазы, а также уменьшение содержания жира в печени [15]. Особенно выраженный эффект наблюдался при одновременной диете со значительным ограничением жиров.

Альфа-токоферол (витамин Е) и N-ацетилцистеин, будучи антиоксидантами, угнетают синтез воспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и развитие фиброза. При НАСГ найдено уменьшение уровня трансаминаз при применении этих антиоксидантов [9]. Такой же эффект установлен при применении бетаин-глюкуроната, стимулирующий образование аденозилметионина в печени.

 


Литература

 

  1. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 1. С. 38-44.
  2. Шварц В. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления. Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 4. С. 44-49.
  3. Abdelmalek M.F., Suzuki A., Gui C. et al. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. – 2010. 51. C. 1961-1971.
  4. Aithal G.P., Thomas N.C.,  Kaye P.V., et al. Randomized, placebo-kontrolled trial og pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. – Gastroenterology. – 2008. 135. C. 1176-1184.
  5. American Gastroenterological Association medical position statment: nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2002. – 123. C. 1702-1704.
  6. Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 1999; 31: 384.
  7. Belfort R, Harrison SA, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects withnon-alcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006; 355: 2297-2307.
  8. Bellentani S., Scaglioni F., Marino M. et al. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. – Dig. Dis. – 2010, 28, Стр. 155-161.
  9. Bugianesi E, Gentilcore E, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2005; 100: 1082-1090.
  10. Feldstein A.E., Wiekowska A., Lopez A.R., et al. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology. – 2009. 50. C. 1072-1078.
  11. Dunn W, Xu R, Schwimmer JB. Modest wine drinking and decreased prevalence of suspected non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2008; 47: 1947-1954.
  12. Hussein O., Grosowski M., Schlesinger S. et al. Orlistat reverse fatty infiltration and improves hepatic fibrosis in obese patients with nonalcoholic steatohepatitis. DigDisSci. – 2007. 52. C. 2512-2519.
  13. Ip E., Farrell G.C., Robertson G., et al. Central role of PPARalpha-dependent hepatic lipid turnover in dietary steatohepatitis in mice. – 2003. 38. C. 123-132.
  14. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficientt mice. Nat Med. 2000; 6: 998-1003.
  15. Lindor KD, Kowdley KV, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of non-alcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology. 2004; 39: 770-778.
  16. Loguercio C, Federico A. Beneficial effects of a probiotic VSL-3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J Clin Gastroenterol. 2005; 39: 540-543.
  17. Miyazaki Y., DeFronzo R.A. Visceral fat dominant distribution in male type 2 diabetic patients is closely related to hepatic insulin resistance, irrespective of body type. – Cadiovasc. Diabetol. – 2009, 8, C. 44-52.
  18. Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. – Hepatologiy. – 2010. 51. C. 121-129.
  19. Reinher T, Schmidt C, Andler W, Toschke AM. Lifestyle intervention in obese children with non-alcoholic fatty liver disease: two years follow-up study. Arch Dis Child. 2009.
  20. Rivera CA, Adegboyega P, Rooijen N, et al. Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cellls play pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2007; 47(4): 571-579.
  21. Stefan N., Hennige A.m., Staiger H. et al. Alpha-2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is associated with insulinresistance and fat accumulation in the liver in humans. – Diabetes Care. – 2006. 29. C. 853-857.
  22. Stefan N., Schick F., Haring H.U. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes. – N. Engl. J. Med. – 2009. 361. C. 2675-2678.
  23. Wasmuth H.E., Trautwein C. Liver fibrosis: clinics, diagnostics and management. Internist. – 2010, 51. C. 14-20.
  24. Wedemeyer H., Hofmann W.P., Lueth  S. et al. ALT screening for chronic liver diseases: scrutinizing the evidance. – Z. Gastroenterol. – 2010, 48, Стр. 46-55.
  25. Wong V.W., Vergniol J., Wong G.L, et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. – Hepatology. – 2010. 51. C. 454-462.

Печать

Количество просмотров материалов
302276