Физиологическая и патологическая роль рецепторов врожденной иммунной системы жировой ткани

Пaтологическая физиология и экспериментальная медицина. 2010. N. 3. C. 45-51.

В. Шварц
Бад Колберг, Германия


Распространенность ожирения и связанных с ним таких заболеваний, как сахарный диабет 2-типа (СД-2) и атеросклероз, определяют актуальность и большой интерес врачей и исследователей к жировой ткани. В последние десятилетия получены данные, в корне изменившие представление о жировой ткани. Оказалось, что она не только хранилище липидов и триглицеридов, но и эндокринный орган, синтезирующий около 30 регуляторных протеинов, получивших общее название «адипокины», которые участвуют в регуляции самых различных функций организма, в том числе иммунитета. Открыт феномен воспаления жировой ткани, характерный для ожирения и протекающий с инфильтрацией жировой ткани лейкоцитами и макрофагами, повышенной секрецией воспалительных цитокинов и хемокинов. Наконец, в адипоцитах и других клетках жировой ткани обнаружены Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs), являющиеся важным компонентом иммунной системы, в первую очередь, системы врожденного иммунитета. 
TLRs относятся к паттерн-распознающим рецепторам, реагирующим на составные элементы различных патогенов, так называемые молекулярные паттерны. Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные липопротеины, липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны грамположительных микроорганизмов, вирусная двуспиральная РНК, а также ДНК. У млекопитающих идентифицировано 13 разных TLRs: 10 у человека (TLR1-10) и 12 у грызунов (TLR1-9 и 11-13), часть которых гомологична [30, 38]. Эти молекулы экспрессируются конститутивно и находятся в составе клеточной мембраны макрофагов, лейкоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также клеток паренхиматозных органов, играя специфическую роль в локальных защитных реакциях врожденного иммунитета. В адипоцитах обнаружены почти все известные TLRs. В жировой ткани грызунов показано наличие TLR-1 до -9 [4]. В адипоцитах человека найдены TLR-1, -2, -4, -7, -8, -9 [5, 19, 45]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и, особенно, TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах по сравнении с другими TLRs.

Для TLR-4, представляющего собой одноцепочный трансмембранный белок,  специфичным лигандом является ЛПС из стенки грам-негативных бактерий [30]. Специфическим лигандом TLR-2 является бактериальный липопротеин. В процессе связывания TLRs с лигандами также участвуют их корецепторы: CD14 (не имеющий внутриклеточной части) и MD-2, повышающие аффиность и стабильность всего комплекса. Проведение активационного сигнала после связывания ЛПС или бактериального липопротеина обеспечивается преимущественно молекулой адаптора MyD88 (миелоидный дифференцированный фактор 88). На конечном этапе внутриклеточных сигнальных цепей находится нуклеарный фактор транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B), который, перемещаясь из цитозоля в ядро клетки, стимулирует экспрессию генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины и др. компоненты иммунитета [6, 43].

ЛПС, естественный лиганд TLR-4, постоянно определяется в циркулирующей крови. Концентрация его довольно низка и колеблется от 1 до 200 пг/мл плазмы [17]. Источником ЛПС здорового человека является микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент их мембраны ЛПС транслоцируется в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь [34]. Недавно показано, что уровень ЛПС повышается в два-три раза в ответ на прием пищи с высоким содержанием жира [8, 17]. В/в введение триацилглицерола также повышает уровень ЛПС у здоровых людей. ЛПС содержит в своем составе липиды, включая ацилированный гидроксил насыщенных жирных кислот [25]. Если их заместить полиненасыщенными жирными кислотами, то ЛПС теряют свойства активировать TLRs или даже действуют как их антагонисты. На основании этих данных было постулировано, что насыщенные жирные кислоты являются естественными лигандами TLR-4 и способны их активировать. Последующие исследования эту гипотезу многократно подтвердили [7, 40, 42, 44]. Различие эффектов насыщенных и ненасыщенных жирных кислот убедительно показано в опытах на мышах с дефектом TLR-4 (Knockout-модель). При кормлении мышей высококалорийной пищей, содержащей большое количество насыщенных либо ненасыщенных жирных кислот, установлено, что лишь ненасыщенные жирные кислоты как в контрольной группе, так и у животных без TLR-4 в равной степени увеличивали вес животных. Кормление насыщенными жирными кислотами у мышей с дефектом TLR-4 ожирения не вызывало [14]. Вид жирных кислот также определял развитие воспалительной реакции в жировой ткани. Оказалось, что в контрольной группе мышей высокожировая диета независимо от типа жирных кислот приводила к воспалению жировой ткани, проявлявшейся инфильтрацией макрофагами, повышением концентрации МСР-1 и NF-κB. У мышей с дефектом TLR-4 подобную реакцию вызывали ненасыщенные, но не насыщенные жирные кислоты [14]. Противоположность эффектов насыщенных и ненасыщенных жирных кислот наблюдалась также в макрофагах/моноцитах и дендритных клетках. Этот же эффект наблюдался в изолированных мышечных клетках, полученных у человека, причем независимо от веса, наличия инсулинрезистентности и СД-2 [37]. Добавление пальмитиновой кислоты к изолированным клеткам скелетных мышц человека стимулировало в них активацию NF-κB. Блокада TLR-4 предупреждала этот эффект [37]. При обработке изолированных адипоцитов такими насыщенными кислотами как стеариновая и пальмитиновая стимулировалась секреция MCP-1, адипонектина и резистина [40]. Стимуляция секреции адипокинов осуществляется при участии ядерного фактора транскрипции NF-κB. Оказалось, что добавление ингибитора NF-κB предотвращало стимуляцию секреции резистина [40]. Липиды не только активируют TLRs, но и повышают их число на клеточной мембране. Показано, что ожирение мышей, вызванное пищей с высоким содержанием жира, было ассоциировано с повышенной экспрессией TLR-2 и TLR-4 в жировых и печеночных клетках [39].

Таким образом, в составе мембран клеток жировой ткани находятся TLR-2 и TLR-4 – рецепторы системы врожденного иммунитета. Лигандами этих рецепторов являются как компоненты микроорганизмов, так и насыщенные жирные кислоты. Активация TLRs жировой ткани ведет в конечном результате к усилению образования адипокинов, цитокинов, хемокинов, а также стимулирует дальнейшую экспрессию TLRs. В чем биологический смысл этих процессов?

Анализ результатов исследований последних лет позволяет различать физиологическую и патологическую роль компонентов системы врожденного иммунитета жировой ткани. С нашей точки зрения, их физиологическое значение заключается в адекватном обеспечении иммунных процессов энергетическим и пластическим материалом. Реализуется этот эффект путем развития инсулинрезистентности в тканях, определяющих на системном уровне синтез и усвоение соответствующих субстратов.

Особое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липидам, которые играют роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками простагландинов и лейкотриенов – важнейших регуляторов воспалительной реакции [18]. О роли липидов свидетельствует уже то, что жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы. Этим  соседством созданы анатомические предпосылки обеспечения иммунных клеток липидами. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [41]. Липиды составляют большую и функционально наиболее важную часть клеточных мембран. Тип липидов определяет особенности рецепторов клеток и внутриклеточных структур [7]. В частности, структура липидов в Т клетках определяет характер и направление сигнальных регуляторных влияний и взаимодействие с антигенами и другими иммунными клетками [2]. Изменения в составе липидов пищи влияют на соотношение Th1/Th2 клеток в организме [28]. Микродомены мембран Т клеток и их функциональное состояние меняются в зависимости от количества поступающих с пищей полиненасыщенных ЖК. Следует подчеркнуть, что структура липидов в дендритных и лимфоидных клетках лимфоузлов коррелирует со структурой липидов в окружающих их адипоцитах [29]. Эти данные свидетельствуют о том, что липиды и особенности их состава играют важную роль в функциональном состоянии иммунных клеток.

Основным энергетическим субстратом иммунных клеток является глюкоза [47]. На примере Т клеток показано, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором эссенциальным [47]. Доступность и степень усвоение глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В и Т клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ключевой роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует факт строгой корреляции их функциональной деятельности и активности ведущих ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы – Akt/PKB [11]. Интересно, что повышение экстрацеллюлярной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует факт наличия в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах. Стимуляция TLR-4 иммунных клеток с помощью ЛПС усиливает в них экспрессию GLUT1, 3 и 4 [47]. Эти результаты свидетельствуют о том, что активированные иммунные клетки располагают механизмами, способствующими повышенному усвоению ими такого энергетического субстрата как глюкоза.

Потребность в липидах и глюкозе повышается при активации иммунной системы. Поэтому при сепсисе, состоянии максимально мобилизирующем иммунитет, наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций – уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [16]. Эти клинические наблюдения подтверждены экспериментальными исследованиями. При бактериальном воспалении у крыс в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез [24].

Уровень липидов и глюкозы в крови повышается при инсулинрезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток, которая развивается в ответ на активацию рецепторов врожденного иммунитета. Поэтому способность нарушать действие инсулина является весьма важным свойством TLR-2 и TLR-4. Оно реализуется за счет увеличения секреции цитокинов, прерывающие внутриклеточный сигнальный путь инсулина, в первую очередь, путем инактивации молекулы субстрата рецептора инсулина. Особенно наглядно действие TLRs на чувствительность к инсулину показано в клетках жировой ткани. Установлено, что при в/в введении мышам липидов в концентрации, соответствующей таковой при ожирении, активируется TLR-4 адипоцитов и макрофагов жировой ткани и стимулируется NF-κB. В результате угнетается действие инсулина в адипоцитах и ухудшается его регулирующее влияние на метаболизм глюкозы на системном уровне [42]. Введение липидов мышам с дефектом TLR-4 инсулинрезистентность в адипоцитах не вызывало. Она также предотвращалась при инактивации IκBα – компонента внутриклеточной сигнальной цепи TLRs. Кормление животных пищей с высоким содержанием жира повышало активность IκB и JNK в адипоцитах [44]. При дефекте TLR-4 не наблюдалась активация этих внутриклеточных киназ, участвующих в реализации эффектов инсулина. Кроме того, установлено, что в изолированных адипоцитах, полученных от мышей с ожирением, экспрессия TLRs повышена [42]. По-видимому, увеличение плотности TLRs на мембране адипоцитов лежит в основе достоверного превышения продукции цитокинов жировыми клетками  животных с ожирением в ответ на введение лигандов TLRs. Адипоциты без TLR-4 не способны секретировать цитокины при стимуляции лигандами TLRs. В изолированных адипоцитах степень повышения секреции цитокинов и активации NF-κB при стимуляции агонистами TLR-2 и TLR-4 коррелировала с выраженностью нарушения чувствительности к инсулину [10, 42].

Стимуляция TLR-4 нарушает действие инсулина в гепатоцитах. Исследования животных и людей показали корреляцию между уровнем ЛПС и степенью накопления жира в печеночных клетках. Развитие стеатоза связывается с увеличением числа Купферовских клеток за счет активации TLR-4, последующей стимуляции секреции цитокинов с нарушением метаболизма липидов и оксидативным стрессом. Так же как и в адипоцитах, лиганды TLR-4 в печеночных клетках приводят к активации NF-κB [15]. В эксперименте изолированный стеатогепатоз сопровождался снижением чувствительности гепатоцитов к инсулину, а мероприятия, снижавшие накопление в них жира, сопровождались уменьшением инсулинрезистентности [9, 27]. Приведенные данные позволяют заключить, что активация TLR-4 в печени сопровождается снижением чувствительности печеночных клеток к инсулину.

Активация TLR-4 также способствует развитию инсулинрезистентности мышечных клеток. Как ингибирование TLR-4, так и отсутствие этого рецептора предупреждали нарушения действия инсулина в изолированных скелетных мышцах [36]. Найдена отрицательная корреляция между концентрацией TLR-4 в мышцах и их чувствительности к инсулину. Кроме того, было установлено, что при СД-2 и ожирении в клетках скелетной мускулатуры снижено содержание IκBα, что указывает на активацию IκB/NF-κB воспалительной сигнальной цепи - известного механизма, способствующего воспалительной реакции и развитию инсулинрезистентности [37]. Найдено достоверное повышение содержания TLR-4 и кодирующих его генов в биоптатах скелетных мышц у лиц с СД-2 или ожирением по сравнению со здоровыми людьми [37]. Повышение содержания  TLR-4 и активности NF-κB в клетках мышц человека прямо коррелировало с уровнем генов, кодирующих экспрессию ИЛ-6 [37] - цитокина, способствующего развитию инсулинрезистентности.

Важнейшие эффекты инсулинрезистентности общеизвестны. В адипоцитах снижение чувствительности к инсулину сопровождается усилением липолиза и выделением из клеток триглицеридов и свободных жирных кислот, в гепатоцитах – активацией гликогенолиза и высвобождением глюкозы в циркулирующую кровь. Инсулинрезистентность в мышечных клетках ведет к снижению усвоения как глюкозы, так и липидов. В итоге нарушение эффектов инсулина в адипоцитах, гепатоцитах, мышечных клетках ведет к повышению уровня в крови энергетических и пластических субстратов. Подобное повышение уровня указанных субстанций наблюдается также при активации иммунной системы. Это позволило нам предположить, что развитие инсулинрезистентности при активации TLRs канализирует энергетические и пластические субстраты в работающие ткани и органы, нуждающиеся в этих субстратах. В случае иммунных процессов – в клетки иммунной системы. Причем процесс этот приобретает черты самоподдерживающегося. По-видимому, компоненты микроорганизмов инициируют его путем активации TLRs. Последующее повышение выделения насыщенных жирных кислот, лигандов TLR-4, обеспечивает дальнейшее состояние инсулинрезистентности и постоянное поступление  энергетических и пластических субстратов. Физиологический смысл подобной реакции очевиден: обеспечение восстановительных процессов после элиминации возбудителя. Таким же образом может обеспечиваться, напр., заживление ран.

Ранее нами было обосновано представление о физиологической инсулинрезистентности жировых и печеночных клеток при нормальной чувствительности к инсулину мышечных клеток, служащей энергетическому обеспечению последних при физической деятельности [1]. По аналогии можно говорить о физиологической инсулинрезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток при нормальной чувствительности к инсулину иммуннокомпетентных клеток в условиях активации иммунных процессов. 

Наряду с физиологическими эффектами активация рецепторов врожденного иммунитета может вызывать патологические функционально-морфологические изменения и приводить к развитию таких заболеваний как ожирение, СД-2, атеросклероз. При всей многогранности патогенеза этих заболеваний ключевую роль играют инсулинрезистентность и воспаление жировой ткани, а одним из патогенетических механизмов их развития может быть активация TLRs.

Накоплено очень много данных, свидетельствующих об активации внутриклеточных провоспалительных сигнальных цепей, включающих IKK/NF-κB, JNK, с результирующей секрецией воспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-α, а также хемокинов CCL2, CCL5, CCL11, в ответ на связывание TLRs различными лигандами [5]. Наличие TLR-2 и/или TLR-4 является необходимым условием инфильтрации жировой ткани макрофагами [33, 42]. Следствием этих сдвигов является воспаление жировой ткани, усугубляющее инсулинрезистентность, обусловленную активацией TLRs, и таким путем способствующее развитию ожирения и СД-2.

В патогенезе ожирения роль TLRs особенно наглядно демонстрируется в опытах на животных с индуцированным дефектом рецептора. Установлено, что мыши с дефектом TLR-4 резистентны к ожирению. Эти животные, по сравнении с контрольными, при такой же высококалорийной пище отличаются меньшим количеством жира в организме, повышенной чувствительностью к инсулину, активацией компонентов внутриклеточной сигнальной цепи в жировой ткани, печени, мышцах [44]. Обработка жировой ткани, полученной при биопсии у людей, ЛПС - лигандом TLR-4, повышает экспрессию TLR-2 в два раза и достоверно увеличивает секрецию ИЛ-6 и ФНО-α. Добавление ингибитора NF-κB этот эффект снижает [13]. Более того, TLRs следует признать фактором, способствующему новообразованию жировых клеток. Обработка агонистами TLR-2 и TLR-4 мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека in vitro стимулировала их пролиферацию и дифференцировку [48]. Добавление ингибитора MyD88 предотвращало этот эффект, равно как и экспрессию NF-κB [48]. Оказалось, что не только TLR-2 и TLR-4, но и их корецептор CD14 необходимы для развития ожирения. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира не приводило к ожирению при генетически вызванном нарушении СD14 [39]. Если же этим животным инъецировался растворимый рецептор CD14, то они, также как и контрольные мыши, реагировали развитием ожирения.

Совокупность представленных данных свидетельствует о том, что наличие и активация TLR-4 и связанных с ним сигнальных путей в адипоцитах является необходимым условием развития ожирения и инсулинрезистентности и характерных для этих состояний воспаления жировой ткани. Последняя обусловливает хронический слабо выраженный воспалительный процесс на системном уровне, являющийся одной из предпосылок развития СД-2 и атеросклероза.

Доказательства роли TLR-4 в патогенезе СД-2 получены в эксперименте. У диабетических мышей уровень TLR-4 повышен, а стимуляция ЛПС ведет к чрезмерной активации секреции воспалительных цитокинов и снижению образования противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [32]. Активация TLR-4 сопровождается развитием инсулинрезистентности адипоцитов [42, 44]. Этот эффект можно рассматривать как косвенное подтверждение того, что активация TLR-4 адипоцитов имеет значение для развития инсулинрезистентности и СД-2. У больных СД-2 на 76% повышен уровень циркулирующих ЛПС, а жировая ткань достоверно больше экспримирует TLR-2, MyD88, TRAF6, NF-κB [13]. Более того, ЛПС в изолированных адипоцитах, полученных из подкожно-жировой клетчатки больных СД-2, в большей степени стимулировала экспрессию TLR-2, TRAF6, NF-κB по сравнению с адипоцитами здоровых людей. Лечение диабета уменьшало проявления активации врожденного иммунитета. В частности, применение росиглитазона снижало повышенный уровень ЛПС [13]. Однократное введение инсулина больным СД-2 снижало в мононуклеарных клетках крови генов (мРНК) TLR-1, -2, -4, -7 и -9 [19].

Изменения функционального состояния врожденного иммунитета может способствовать развитию атеросклероза. Установлено, что стимуляция TLRs вызывает нарушения чувствительности к инсулину не только изолированных жирных клеток, но и клеток сосудистой стенки. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира приводило к инсулинрезистентности клеток стенки аорты [23]. При этом развитие инсулинрезистентности было ассоциировано с активацией NF-κB-зависимого воспалительного сигнального пути, что проявлялось повышением фосфорилирования IKKβ, а также генов, кодирующих образование ИЛ-6 и ICAM-1 [23]. Исследуя по такой же схеме мышей с генетически обусловленным отсутствием TLR-4, авторы продемонстрировали его роль в указанных выше реакциях. Высокожировая диета у животных без TLR-4 не  приводила к повышению секреции провоспалительных цитокинов и не вызвала инсулинрезистентности в стенке аорты. Эти данные были подтверждены в опытах in vitro. Экспозиция пальмитиновой кислотой (в концентрации, наблюдающейся при ожирении) изолированных клеток аорты вызывала в них инсулинрезистентность. В клетках аорты, полученных у мышей без TLR-4, этот эффект не проявлялся [10]. Представленные результаты показывают роль TLR4 в развитиии инсулинрезистентности в стенке сосудов. TLR-4 макрофагов ответственны за их аккумуляцию не только в жировой ткани, но и в стенке артерий. Coenen и соавт. [12], впервые показали, что дефицит TLR-4 в макрофагах предупреждает развитие атеросклеротических изменений. У животных с генетическим дефектом TLR-4  достоверно ниже темп развития атеросклеротических бляшек [31]. Учитывая, что TLR-4 также ответственен за локальные воспалительные реакции, значение которых в патогенезе атеросклероза убедительно доказано, есть все основания полагать, что элементы иммунной системы играют существенную роль в развитии этого заболевания.

Развитию атеросклероза способствует не только активация TLR-4, но и повышение уровня ЛПС. Оказалось, что степень увеличения концентрации в крови ЛПС коррелировала с повышением риска развития атеросклероза [46]. В опытах in vitro показано, что под влиянием ЛПС повышается экспрессия атерогенно влияющих генов [20]. Введение ЛПС стимулировало образование атеросклеротических бляшек у мышей [35] и крыс [26].

Наконец, известная роль генетических факторов в патогенезе атеросклероза может быть, по крайней мере частично, основана на изменении рецепторов врожденного иммунитета. В гене TLR-4 идентифицирован ряд точечных мутаций – замена единичных нуклеотидов или т.н. полиморфизм единичных нуклеотидов. Одна из них - редкий аллель 299Gly гена TLR-4, ответственен за гиперчувствительность рецептора к ЛПС [3]. Оказалось, что именно активность этого аллеля ассоциирована с уменьшением выраженности атеросклеротических бляшек в сонной артерии и замедлением прогрессирования атеросклероза, измерявшегося по толщине интимы сонной артерии [21]. Кроме того, 4 из 7 изучавшихся вариантов генов TLR-4 достоверно связаны с уровнем превышения ЛПНП у больных СД-2 [23].

Заключение


Выявление TLRs в составе мембран адипоцитов и др. клеток жировой ткани и описание их функциональной роли позволяет рассматривать жировую ткань как орган иммунной системы. Активация TLR-2 и TLR-4, основных рецепторов врожденного иммунитета, представленных в жировой ткани, ведет к развитию инсулинрезистентности в адипоцитах, гепатоцитах и мышечных клетках. Следствием является повышение уровня гликемии и липидемии. Анализ результатов исследований позволяет высказать предположение о физиологическом значении этой реакции, суть которой заключается в канализировании потока энергетических и пластических субстанций в клетки иммунной системы, что обеспечивает их деятельность в условиях активации при инфекционных и восстановительных процессах. Снижение чувствительности к инсулину адипоцитов, гепатоцитов и мышечных клеток, обеспечивающее деятельность иммунной системы при ее активации, обозначено нами как состояние физиологической инсулинрезистентности. Состояние патологической инсулинрезистентности, ведущее к таким заболеваниям как метаболический синдром и СД-2, имеет те же последствия, что и физиологическая инсулинрезистентность, а именно – гипергликемию, дислипидемию. Однако при патологической инсулинрезистентности нет потребности в повышенной продукции энергетических субстратов и они накапливаются в адипоцитах и гепатоцитах. Одним из патогенетических механизмов развития патологической инсулинрезистентности служит активация TLR-2 и TLR-4, обусловливающая воспалительную реакцию жировой ткани, проявляющейся инфильтрацией макрофагами, повышением секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов. Совокупность этих сдвигов способствует развитию ожирения, СД-2, атеросклероза.

Так как TLR-2 и TLR-4 могут активироваться насыщенными жирными кислотами, то, по-видимому, особое значение следует придавать употреблению последних с пищей. Патогенетическое значение насыщенных жирных кислот при ожирении, СД-2, атеросклерозе общеизвестно. Следовательно, открытие значения рецепторов врожденного иммунитета в развитии указанных заболеваний не противоречит патогенетической роли переедания, роли положительного энергетического баланса.  Представленные данные указывают на связь изменений TLR-4 с дислипидемией, СД-2, атеросклерозом, и соответственно, на связь компонентов иммунной системы с обменом веществ и развитием метаболических расстройств. TLRs жировой ткани следует признать связующим звеном между иммунитетом и метаболизмом. При этом рецепторы врожденного иммунитета способны играть как физиологическую, так и патологическую роль.


 


Литература

1.     Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009, Т. 55, № 1. С. 38-44.

2.     Alonso, MA; Millán, J. The role of lipid rafts in signalling and membrane trafficking in T lymphocytes. Journal of Cell Science. 2001, V. 114(22). P. 3957–3965.

3.     Arbour, NC; Lorenz, E; Schutte, et al. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat Genet. 2000, V. 25. P. 187–191.

4.     Batra, A; Pietsch, J; Fedke, I, et al. Leptin-dependent Toll-like receptor expression and responsiveness in preadipocytes and adipocytes. The American Journal of Pathology. 2007, V. 170(6). P. 1931–1941.  

5.     Bès-Houtmann, S; Roche, R; Hoareau, L, et al. Presence of functional TLR2 and TLR4 on human adipocytes. Histochemistry and Cell Biology. 2007, V. 127(2). P. 131–137.

6.     Brikos C, O´Neill LA. Signaling of toll-like receptors. Handb Exp Pharmacol. 2008, V. 183. P. 21-50.

7.     Brown, DA; London, E. Functions of lipid rafts in biological membranes. Annual Review of Cell and Developmental Biology. 1998, V. 14. P. 111–136.

8.     Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007, V. 56. P. 1761–1772.

9.     Cai Dongsheng, Yuan Minsheng, Frantz Daniel F, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-β and NF-κB. Nature medicine.  2006, V. 11(2). P. 183-190.

10.  Chen JX, Stinnett A. Critical role of the NADPH oxidase subunit p47phox on vascular TLR expression and neointimal lesion formation in high-fat diet-induced obesity. Lab Invest.  2008, V. 88(12). P. 1316-1328.

11.  Ciofani, M; Zúñiga-Pflücker, JC. Notch promotes survival of pre-T cells at the β-selection checkpoint by regulating cellular metabolism. Nature Immunology. 2005, V. 6(9). P. 881–888.

12.  Coenen KR, Gruen ML, Lee-Young RS, et al. Impact of macrophage toll-like receptor 4 deficiency on macrophage infiltration into adipose tissue and the artery wall in mice. Diabetologia. 2009, V. 52. P. 318–328.

13.  Creely SJ, McTernan PG, Kusminski CM, et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007, V. 292(3). P. E740-E747.

14.  Davis JE, Gabler NK, Walker-Daniels J, Spurlock ME. Tlr-4 deficiency selectively protects against obesity induced by diets high in saturated fat. Obesity (Silver Spring). 2008, V. 16(6). P. 1248-1255.

15.  Dela, PA; Leclercq, I; Field, J; George, J; Jones, B; Farrell, G. NF-kappaB activation, rather than TNF, mediates hepatic inflammation in a murine dietary model of steatohepatitis. Gastroenterology. 2005, V. 129(5). P. 1663–1674.

16.  Desruisseaux MS, Nagajyothi, Trujillo ME, et al. Adipocyte, Adipose Tissue, and Infectious Disease. Infect. Immun.  2007, V. 75.   P. 1066–1078.

17.  Erridge С, Attina T, Spickett CM, Webb DJ. A high-fat meal induces low-grade endotoxemia: evidence of a novel mechanism of postprandial inflammation. Am J Clin Nutr. 2007, V. 86. P. 1286 – 1292.

18.  Funk, CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science. 2001, V. 294(5548). P. 1871–1875.

19.  Ghanim H, Mohanty P, Deopurkar R, et al. Acute modulation of toll-like receptors by insulin. Diabetes care. 2008, V. 31. P. 1827-1831.

20.  Greaves DR, Channon KM. Inflammation and immune responses in atherosclerosis. Trends Immunol. 2002, V. 23. P. 535–541.

21.  Kiechl S, Lorenz E, Reindl M, et al. Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis. N Engl J Med. 2002, V. 347. P. 185–192.

22.  Kim F, Pham M, Luttrell I, et al. Toll like receptor-4 mediates vascular inflammation and insulin resistance in diet-induced obesity. Circ Res. 2007, V. 100. P. 1589–1596.

23.  Kolz M, Baumert J, Mueller M, et al. Association between variations in the TLR4 gene and incident type 2 diabetes is modified by the ratio of total cholesterol to HDL-cholesterol. BMC Med Genet. 2008, V.  9. P.  9-19.

24.  Lanza-Jacoby S,  Tabares A. Triglyceride kinetics, tissue lipoprotein lipase, and liver lipogenesis in septic rats. Am. J. Physiol. 1990, V. 258. P. E678-E685.

25.  Lee, JY; Hwang, DH. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors. Molecules and Cells. 2006, V. 21(2). P. 174–185.

26.  Lehr HA, Sagban TA, Ihling C, et al. Immunopathogenesis of atherosclerosis: endotoxin accelerates atherosclerosis in rabbits on hypercholesterolemic diet. Circulation. 2001, V. 104. P. 914 –920.

27.  Li, Z; Yang, S; Lin, H; Huang, J; Watkins, PA; Moser, AB, et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol. 2003, V. 37(2). P. 343–350.

28.  Magee, T; Pirinen, N; Adler, J; Pagakis, SN; Parmryd, I. Lipid rafts: cell surface platforms for T cell signaling. Biological Research. 2002, V. 35(2). P. 127–131.

29.  Mattacks, CA; Sadler, D; Pond, CM. The effects of dietary lipids on dendritic cells in perinodal adipose tissue during chronic mild inflammation. British Journal of Nutrition. 2004, V. 91(6). P. 883–892.

30.  Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2001, V. 1. P. 135–145.

31.  Michelson KS, Wong MH, Shah PK, et al. Lack of Toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004, V. 101. P. 10679–10684.

32.  Mohammad, MK; Morran, M; Slotterbeck, B; Leaman, DW; Sun, Y; Grafenstein, H; Hong, SC; McInerney, MF. Dysregulated Toll-like receptor expression and signaling in bone marrow-derived macrophages at the onset of diabetes in the non-obese diabetic mouse. Int Immunol. 2006, V. 18. P. 1101–1113.

33.  Nguyen MT, et al. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by FFAS via TLR2, TLR4 and JNK-dependent pathways. J Biol Chem. 2007, V. 282. P. 35279-35292.

34.  Nolan JP, Hare DK, McDevitt JJ, Ali MV. In vitro studies  of intestinal endotoxin absorption. I. Kinetics of absorption in the isolated everted gut sac. Gastroenterology. 1977, V. 72. P. 434–439.

35.  Ostos MA, Recalde D, Zakin MM, Scott-Algara D. Implication of natural killer T cells in atherosclerosis development during a LPS-induced chronic inflammation. FEBS Lett. 2002, V. 519. P. 23–29.

36.  Radin MS, Sinha S, Bhatt BA, et al. Inhibition or deletion of the lipopolysaccharide receptor Toll-like receptor-4 confers partial protection against lipid-induced insulin resistance in rodent skeletal muscle. Diabetologia. 2008, V. 51. P. 336–346.

37.  Reyna SM, Ghosh S, Tantiwong P, et al. Elevated toll-like receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects. Diabetes. 2008, V. 57(10). P. 2595-2602.

38.  Rock, FL; Hardiman, G; Timans, JC; Kastelein, RA; Bazan, JF. A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1998, V. 95(2). P. 588–593.

39.  Roncon-Albuquerque R, Moreira-Rodrigues M, Faria B, et al. Attenuation of the cardiovascular and metabolic complications of obesity in CD14 knockout mice. Life Sci.  2008, V. 83(13-14). P. 502-510.

40.  Schaeffler A, Gross P, Buettner R, et al. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity. Immunology. 2009, V. 126. P. 233-245.

41.  Schаеffler A, Schоеlmerich J, Bгуchler C. Mechanisms of disease: adipocytokines and visceral adipose tissue—emerging role in intestinal and mesenteric diseases. Nature Clinical Practice Gastroenterology and Hepatology. 2005, V. 2(2). P. 103–111.

42.  Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. Journal of Clinical Investigation. 2006, V. 116(11). P. 3015–3025.

43.  Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,  V. 27. P. 84–91.

44.  Tsukumo DM, Carvalho-Filho MA, Carvalheira JB, et al. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance. Diabetes Aug. 2007, V. 56(8). P. 1986-1998.

45.  Vitseva OI, Tanriverdi K, Tchkonia TT, et al. Inducible Toll-like receptor and NF-kappaB regulatory pathway expression in human adipose tissue. Obesity (Silver Spring). 2008, V. 16(5). P. 932-937.

46.  Wiedermann CI, Kiechl S, Dunzendorfer S, et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease: prospective results from the Bruneck Study. J Am Coll Cardiol. 1999, V. 34. P. 1975–1981.

47.  Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, et al.  Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism. Clin Dev Immunol. 2008; 2008: 639803.

48.  Yu S, Cho HH, Joo HJ, et al. Role of MyD88 in TLR agonist-induced functional alterations of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells. Mol Cell Biochem. 2008, V. 317(1-2). P. 143-150.

Печать

Количество просмотров материалов
304533