Обоснование понятия „физиологическая инсулинрезистентность“

В. Шварц
Бад Колберг, Германия


Инсулинрезистентность (ИР) играет ключевую роль в развитии метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа и обычно рассматривается как фактор патологический. Не подвергая сомнению патогенетическое значение ИР, мы на примере таких состояний, как физическая активность, активация иммунных процессов, беременность попытаемся обосновать роль ИР как физиологического фактора, обеспечивающего энергетическими и пластическими субстратами работающие органы и ткани. Изменения действия инсулина в подобных условиях мы предлагаем называть состоянием «физиологической инсулинрезистентности».

 

1.    Физиологическая инсулинрезистентность при физической активности

Деятельность скелетных мышц сопровождается повышением образования и потребления энергии в мышечных клетках за счет усиления метаболизма глюкозы, гликогена, жирных кислот. Содержание их в клетках довольно ограничено. Поэтому при достаточно продолжительной физической активности мышцы нуждаются в постоянном притоке глюкозы и жирных кислот. Их поставщиком является печень и жировая ткань. Физическая активность сопровождается усилением гликонеогенеза и гликогенолиза в печени, активацией синтеза жирных кислот в адипоцитах. Усвоение глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК) мышцами при физической активности повышается. Концентрация этих субстанций в крови определяется соотношением их образования в печени и жировой ткани, с одной стороны, и усвоением мышцами - с другой. Уровень СЖК при длительной физической нагрузке растет, в то время как концентрация глюкозы в крови не меняется.

Метаболические процессы в адипоцитах, гепатоцитах, мышечных клетках, а также уровень таких важнейших энергоносителей как глюкоза и СЖК, в первую очередь, определяются действием инсулина. На уровне целого организма ведущим являются эффекты гормона в мышечных клетках, составляющих у взрослого человека с весом 70 кг 35-40% массы тела. Хорошо известно, что мышечная деятельность повышает чувствительность организма к инсулину [1, 2]. Более детальные исследования показали, что органы и ткани по разному реагируют на физическую нагрузку: в мышечных клетках чувствительность к инсулину повышается, а в печеночных и жировых - снижается [3, 4]. Частично этот эффект может быть обусловлен повышением образования при мышечной работе таких гормонов как кортизол, глюкагон, катехоламины, обладающие контраинсулярным действием. Однако только влиянием этих гормонов невозможно объяснить противоположные изменения чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток, с одной стороны, и мышечных - с другой. Накопленные в последние годы данные показывают, что подобная противоположность эффектов обусловлена действием ИЛ-6. Этот цитокин наряду с иммунными клетками, секретируется различными другими органами и тканями, в том числе - мышечными клетками. У здоровых людей уровень ИЛ-6 в плазме крови колеблется в пределах 1-2 пг/мл. При физической активности секреция ИЛ-6 существенно возрастает [5, 6], достигая максимума спустя 1-3 часа после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки [5]. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [7], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 часа езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [8]. При экстремальной нагрузке, как, напр., марафоне, концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [9]. Возможность регуляторного действия этого цитокина на обменные процессы следует из факта наличия в печени, мышцах и жировой ткани рецепторов ИЛ-6 [4].

Механизм действия ИЛ-6 на эффекты инсулина исследован в культурах клеток. Установлено, что при длительной экспозиции ИЛ-6 ведет в адипоцитах к подавлению образования субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) и трансмембранного транспортера глюкозы GLUT4, проявляющееся в уменьшении инсулинстимулированного усвоения глюкозы [10]. Кроме того, в жировых клетках ИЛ-6 подавляет транскрипциональную активность генов таких субстанций как IRS-1, GLUT4, адипонектин, активирует экспрессию ряда цитокинов, в том числе ФНО-α [11, 12], что также может быть механизмом снижения чувствительности тканей к инсулина.

В клетках печени ИЛ-6 способствует высвобождению глюкозы, стимуляции расщепления гликогена за счет активации гликогенфосфорилазы, торможению инсулинзависимого синтеза гликогена [13]. Молекулярный механизм угнетающего влияния ИЛ-6 на  действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3, ретроградно влияющий на сигнальный путь цитокина [14], связывая и угнетая активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1, препятствуя тем самым проведению инсулинового сигнала [10].

В отличии от печеночных и жировых клетках ИЛ-6 в мышечных клетках, наоборот, усиливает эффекты инсулина. Еще в 1987 г. было установлено, что ИЛ-6 в мышечных клетках стимулирует усвоение глюкозы [15]. Эти результаты недавно были подтверждены при кратковременной обработке этим цитокином  изолированных клеток скелетных мышц, что приводило в них примерно к 20%-му повышению усвоения глюкозы [4]. Кроме того показано, что в присутствии ИЛ-6 улучшается действие инсулина на изолированные мышечные клетки: стимулируется усвоение глюкозы [16] и синтез гликогена [4].

Прямое влияние ИЛ-6 на усвоение глюкозы в мышечных клетках ассоциируется с активацией АМФ-киназы [4]. Даже в отсутствии инсулина ИЛ-6 способен стимулировать киназу Akt/PKB, являющуюся ключевой во внутриклеточном сигнальном пути инсулина. Примечательно, что ИЛ-6 в мышечных клетках не только усиливает усвоение энергетического носителя, но и стимулирует оксидацию жирных кислот [17], а также быструю регенерацию запасов гликогена в период покоя [4]. Важно отметить, что повышение секреции ИЛ-6 при физической активности в первую очередь зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [16, 17]. С этими данными согласуется установленное угнетение секреции ИЛ-6 при введении глюкозы в период физических упражнений [7]. Следовательно, секреция цитокина при сократительной деятельности скелетных мышц определяется доступностью энергоносителей. По-видимому, дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6.

Есть все основания полагать, что ИЛ-6 реализует свои метаболические эффекты, непосредственно активируя соответствующие энзиматические комплексы. Однако несомненно, что этот цитокин реализует их и опосредовано, меняя чувствительность клеток к инсулину. В клетках печени и адипоцитах она ухудшается, а в мышечных клетках при физической активности чувствительность к инсулину улучшается. Подобная направленность метаболических сдвигов продемонстрирована не только у здоровых, но и у больных с умеренным ожирением и легкой формой cахарного диабета 2 типа. При ежедневной 50-минутной физической нагрузке (70% максимального потребления кислорода) в течение 7 дней у больных cахарным диабетом 2 типа найдено достоверное повышение чувствительности к инсулину периферических тканей (практически определяющееся скелетными мышцами), но не печени [3].

Представленные выше данные указывают на то, что одной из функций ИЛ-6 является канализирование энергетических потоков с целью обеспечения возросших потребностей при мышечной работе. Повышение секреции ИЛ-6 обеспечивает физическую активность, способствуя выделению глюкозы из печени и жирных кислот из адипоцитов и их усвоению и окислению в клетках скелетной мускулатуры. Причем эффекты ИЛ-6 могут реализовываться без участия других регуляторных систем. Введение ИЛ-6 в течение трех часов здоровым добровольцам повышало липолиз, оксидацию жирных кислот без изменения концентрации в крови адреналина, инсулина или глюкагона [18, 19]. В изолированных адипоцитах, полученных во время операций у человека, ИЛ-6 проявлял липолитический эффект, усиливал оксидацию жира, а также стимулировал секрецию и активность липопротеинлипазы [20], что демонстрирует его прямое регулирующее влияние на липидный обмен, независимо от других гомонов. ФНО-α также не участвует в регуляции этих процессов, так как его секреция при физической активности не меняется [4]. ИЛ-6 способствует также долгосрочной адаптации к физическим нагрузкам, которая заключается в новообразовании митохондрий и изменении состава мышечных волокон. На основании подобных сдвигов было высказано предположение, что именно ИЛ-6 является уже давно постулированным гипотетическим «фактором тренировки» [4].

Таким образом, при физической деятельности мобилизуются энергетические субстраты в печени и жировой ткани и усиливается их усвоение клетками скелетной мускулатуры. Ведущим регуляторным механизмом подобной реакции следует признать ИР. Ключевым фактором развития ИР является повышенное образование ИЛ-6 в мышцах. Участие других регуляторных механизмов – катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов, обладающих контраинсулярными свойствами - также возможно. Независимо от конкретных регуляторных механизмов, ИР адипоцитов и гепатоцитов при мышечной работе никак нельзя рассматривать как фактор патологический.

2.    Физиологическая инсулинрезистентность при активации иммунной системы

Активные иммунные процессы нуждаются в энергетическом обеспечении. Поэтому при сепсисе (состоянии, максимально мобилизирующем иммуно-воспалительные реакции) наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций: уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [21]. Эти клинические наблюдения подтверждены экспериментальными исследованиями. При бактериальном воспалении у крыс в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез [22].  

Иммунокомпетентные клетки обладают механизмами и системами, обеспечивающими повышенное поглощение и утилизацию глюкозы и СЖК в период активации. Основным энергетическим субстратом иммунных клеток является глюкоза. На примере Т клеток показано, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором эссенциальным [23]. Доступность и степень усвоения глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В и Т клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ключевой роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует факт строгой корреляции их функциональной деятельности и активности ведущих ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы – Akt/PKB [24]. Интересно, что повышение экстрацеллюлярной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует факт наличия в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах.

Особое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липидам, которые играют роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками простагландинов и лейкотриенов – важнейших регуляторов воспалительной реакции [25]. О роли липидов свидетельствует уже то, что жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы. Этим  соседством созданы анатомические предпосылки обеспечения иммунных клеток липидами. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [26].

При острых заболеваниях, включая иммуно-воспалительные процессы, характеризующиеся гиперметаболическим статусом, развивается ИР, которая ведет к гипергликемии и гиперлипидемии [27]. Как в условиях физической деятельности, так и при иммунных процессах ИР может быть частично связана с продукцией стрессовых гормонов с контраинсулярным действием. Однако результаты современных исследований свидетельствуют о том, что ИР при иммуно-воспалительных реакциях обусловлена активацией рецепторов врожденного иммунитета. Наряду с клетками иммунной системы, эти рецепторы также локализованы в инсулинсенситивных тканях. Среди них наиболее важное значение имеют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), особенно TLR-4, количество которого в печеночных, жировых и мышечных клетках существенно больше других рецепторов врожденного иммунитета. В значимых концентрациях в этих клетках определяется также TLR-2.

Стимуляция этих рецепторов приводит в инсулинсенситивных тканях к нарушению внутриклеточной сигнальной цепи инсулина, к ИР. Активация TLR-2 и TLR-4 вызывают в адипоцитах, гепатоцитах и мышечных клетках  стимуляцию внутриклеточного каскада молекулярных сдвигов, которые на конечном этапе обеспечивают транслокацию нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B) в ядро клетки. NF-κB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB (Inhibitor of kappa B)-белками, преимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипции NF-κB  высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез регуляторных субстанций, включая адипокины, цитокины, хемокины [28, 29]. Среди последних лептин, резистин, ИЛ-6, ФНО-α способствуют развитию ИР. Активация TLR-4 через описанный каскад молекулярных сдвигов приводит к ИР в адипоцитах [30], гепатоцитах [31] , мышечных клетках [32].

Естественным лигандом TLR-4 является липополисахарид (ЛПС). Источником ЛПС здорового человека служит микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент их мембраны ЛПС транслоцируется в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь. ЛПС содержит в своем составе липиды, включая ацилированный гидроксил насыщенных жирных кислот [33]. Если их заместить полиненасыщенными жирными кислотами, то ЛПС теряют свойства активировать TLR или даже действуют как  антагонисты этих рецепторов. Было постулировано, что насыщенные жирные кислоты наряду с ЛПС являются лигандами TLR-4 и способны их активировать. Последующие исследования эту гипотезу многократно подтвердили [30, 34].

Особенно наглядно действие TLR на чувствительность к инсулину показано в клетках жировой ткани. Установлено, что при в/в введении мышам липидов в концентрации, соответствующей таковой при ожирении, активируется TLR-4 адипоцитов и макрофагов жировой ткани и стимулируется NF-κB. В результате повышается секреция цитокинов, угнетается действие инсулина и ухудшается его регулирующее влияние на метаболизм глюкозы на системном уровне [30]. В изолированных адипоцитах степень повышения секреции цитокинов и активации NF-κB при стимуляции агонистами TLR-2 и TLR-4 коррелировала с выраженностью ИР [30]. Введение липидов мышам с дефектом TLR-4 не приводило к повышению секреции цитокинов и к ИР в адипоцитах. Она также предотвращалась при инактивации IκBα – компонента внутриклеточной сигнальной цепи TLR. Кормление животных пищей с высоким содержанием жира повышало активность IκB и JNK в адипоцитах. При дефекте TLR-4 не наблюдалась активация этих внутриклеточных киназ, участвующих в реализации эффектов инсулина. Кроме того, установлено, что в изолированных адипоцитах, полученных от мышей с ожирением, экспрессия TLR повышена [30]. По-видимому, увеличение плотности TLR на мембране адипоцитов лежит в основе достоверного превышения продукции цитокинов жировыми клетками  животных с ожирением в ответ на введение лигандов TLR.

Стимуляция TLR-4 нарушает действие инсулина в гепатоцитах. Исследования животных и людей показали корреляцию между уровнем ЛПС и степенью накопления жира в печеночных клетках. Так же как и в адипоцитах, лиганды TLR-4 в печеночных клетках приводят к активации NF-κB. В эксперименте стеатогепатоз, вызванный стимуляцией TLR, сопровождался снижением чувствительности гепатоцитов к инсулину, а мероприятия, снижавшие накопление в них жира, сопровождались уменьшением ИР [31, 35].

Активация TLR-4 также способствует развитию ИР мышечных клеток. Как ингибирование TLR-4, так и отсутствие этого рецептора предупреждали нарушения действия инсулина в изолированных скелетных мышцах [32]. Найдена отрицательная корреляция между концентрацией TLR-4 в мышцах и их чувствительностью к инсулину. Кроме того, было установлено, что при сахарном диабете 2-го типа и ожирении в клетках скелетной мускулатуры снижено содержание IκBα, что указывает на активацию IκB/NF-κB воспалительной сигнальной цепи - известного механизма, способствующего воспалительной реакции и развитию ИР [36]. Найдено достоверное повышение содержания TLR-4 и кодирующих его генов в биоптатах скелетных мышц у лиц ИР по сравнению со здоровыми людьми [36]. Повышение содержания  TLR-4 и активности NF-κB в клетках мышц человека прямо коррелировало с уровнем генов, кодирующих экспрессию ИЛ-6 [36] - цитокина, способствующего развитию ИР.

Таким образом, активация иммунных процессов сопровождается нарушением действия инсулина в инсулинсенситивных органах – мышцах, печени, жировой ткани. В результате растет высвобождение и концентрация в крови глюкозы и липидов, что повышает их доступность для иммунных клеток. Есть все основания полагать, что ведущим механизмом развития ИР при иммуно-воспалительных процессах является активация рецепторов врожденного иммунитета, представленных не только в иммунных, но и во всех инсулинсенситивных кдетках. Эти рецепторы инициально стимулируются компонентами микроорганизмов, причем не только населяющие кишечник, но и внедряющиеся из окружающей среды и способные вызывать типичное инфекционное заболевание. В частности, это продемонстрировано на примере ЛПС Сhlamydia pneumoniae [37]. Выделение цитокинов и адипокинов в ответ на стимуляцию TLR ведет к ИР и активации процессов липолиза. В итоге высвобождаются насыщенные жирные кислоты, оказывающие дополнительное активирующее действие на TLR-2 и TLR-4. Процесс становится самоподдерживающимся, сохраняющимся после элиминации возбудителя. Этим гарантируется персистирующее состояние ИР и продолжающееся образование энергетических и пластических субстратов. Физиологический смысл подобной реакции очевиден: обеспечение восстановительных процессов после элиминации возбудителя. По-видимому, этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекции, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Таким же образом может обеспечиваться, напр., заживление ран.

3.    Физиологическая инсулинрезистентность при беременности

Беременность сопровождается значительными изменениями обмена веществ, которые детально описаны в соответствующих руководствах. Мы коснемся лишь энергетического гомеостаза, в регуляции которого инсулин играет ключевую роль. Адаптивные изменения энергетического гомеостаза обеспечивают рост плода, предохраняют организм матери от чрезмерной потери белков, жиров, углеводов и др. веществ, сохраняя его здоровым, и, наконец, способствуют накоплению энергетических субстратов для периода лактации.

Чувствительность тканей организма матери к инсулину снижается по мере прогрессирования беременности и возвращается к норме в послеродовом периоде. В третьем триместре беременности действие инсулина снижено на 45-70% по сравнению с небеременными женщинами. У грызунов при проведении гиперинсулинемического эугликемического клампа эндогенная продукция глюкозы снижалась всего на  30-32% в третьем триместре беременности, а у небеременных животных – на 85-100%. При изучении отдельных органов и тканей при беременности установлена ИР скелетных мышц [38, 39], жировых клеток [40], печени [39, 41]. ИР уменьшает утилизацию глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью организма матери и повышает доступность этого ключевого энергетического субстрата для плода.

Развитие ИР обычно связывается с увеличением секреции плацентарных гормонов. Эта точка зрения подтверждается тем, что типичные для беременности метаболические сдвиги развиваются у небеременных при введении плацентарного лактогена, прогестерона, эстрогена [42]. Кроме того, в культуре адипоцитов установлено нарушение действие инсулина при обработке клеток прогестероном, кортизолом, пролактином и плацентарным лактогеном. Наконец, роль плацентарных гормонов подтверждается тем, что по мере роста их секреции усиливается выраженность ИР при беременности.

В связи с описанием эндокринной функции жировой ткани она привлекает внимание как фактор развития ИР при беременности. Липиды и их производные являются энергетическим и пластическим материалом, которые депонируются и потребляются матерью и плодом. Накопление жировых запасов в организме матери интенсивно протекает до 30-й недели беременности, затем этот процесс значительно затормаживается. В последние 10 недель беременности прогрессивно увеличиваются жировые отложения в организме плода. Жировая ткань вырабатывает до 30 различных регуляторных субстанций, часть которых участвует в патогенезе ИР. Найдено, что выраженность ИР при беременности коррелирует с концентрацией в крови матери адипонектина [43, 44], ФНО-α [44], ИЛ-6 [46],  лептина [44], резистина [47]. Механизм действия этих адипокинов описан нами ранее [48]. Полученные данные свидетельствуют о том, что при беременности он принципиально не меняется и соответствует закономерностям, известным при других состояниях. Роль жировой ткани следует уже из факта, что у беременных с повышенным весом чувствительность к инсулину снижена на 40%, а при нормальном весе – всего на 25% [45].

Особый интерес представляет адипонектин – основной гормон жировой ткани, продуцируемый примерно в 100 раз больших количествах, чем другие адипокины. Адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе. Его секреция снижается по мере увеличения количества жировой ткани в организме. Не удивительно, что при беременности уровень адипонектина снижен.  Изменения адипонектина при беременности коррелировали с уровнем инсулинемии натощак, а также с ИР, определявшейся реакцией на в/в введение глюкозы. Уровень адипонектина прямо коррелировал с усвоением глюкозы организмом матери, но не оксидацией жира в печеночных клетках [45]. Гипоадипонектинемия может способствовать развитию ИР, влияя на внутриклеточный инсулиновый сигнальный путь, а также повышая секрецию ФНО-α и ИЛ-6.

Резистин – адипокин, ведущий к развитию ИР, продуцируется не только жировой тканью, но и плацентой [49]. Секреция резистина, как и лептина, ФНО-α, ИЛ-6 достоверно выше при беременности и нарастает с ее прогрессированием [47]. ФНО-α, ИЛ-6, влияя на компоненты инсулинового сигнального пути, не только способны непосредственно вызывать ИР, но также способствуют ее развитию, подавляя экспрессию и секрецию адипонектина. Это подчеркивает сложность и многокомпонентность механизмов развития ИР при беременности.

Исследование молекулярных механизмов развития ИР при беременности показало, что оно реализуется на пострецепторном уровне [39, 50]. У крыс при беременности найдено уменьшение GLUT4 в жировых, но не мышечных клетках [51]. При изучении небольшого числа женщин эти данные были подтверждены [52]. При беременности найдены изменения на различных уровнях внутриклеточного инсулинового сигнального каскада. Сообщалось о нарушении активности тирозинкиназы рецептора инсулина [38], снижение экспрессии IRS-1 и/или нарушение его фосфорилирования [39, 53], уменьшение активности фосфатидилинозитол 3-киназы [54, 55]. При исследовании экспрессии рецептора инсулина и фосфорилирования тирозина в клетках печени, мышц и жировой ткани на поздних стадиях беременности у крыс найдено, что действие инсулина в большей степени подавлено в жировых и мышечных клеток, в меньшей степени – в гепатоцитах [56]. Позже эта же группа исследователей показала, что на поздних стадиях беременности фосфорилирование и экспрессия IRS-1 в жировых и мышечных клетках угнетены больше, чем в печеночных [57]. Несколько отличные данные получили Saad и соавт. [39], показавшие, что в период поздней беременности у крыс значительно, но в равной степени угнетены в печеночных и мышечных клетках IRS-1 и ассоциация IRS-1 с фосфатидилинозитол 3-киназой. При биопсии мышц у здоровых женщин до и после родов установлено достоверное увеличение IRS-1 в клетках скелетной мускулатуры в послеродовый период и показано восстановление чувствительности к инсулину, угнетенное в период беременности [58]. Приведенные результаты исследований показывают, что при беременности ИР на уровне инсулинового внутриклеточного сигнального пути не отличается от механизмов ИР при различных патологических состояниях. Какой или какие из контраинсулярных гормонов, стимулированных при беременности, ответственны за развитие ИР, каким образом они реализуют свое действие на молекулярном уровне - остается неясным.


Заключение

Центральная роль нарушения действия инсулина в развитии таких заболеваний, как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа демонстрируют значение ИР как патологического фактора. Представленные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что при определенных видах деятельности или состояниях организма, характеризующихся повышением потребности в энергии, также развивается ИР. При этом ИР не носит системный характер, а проявляется лишь в отдельных органах и тканях, в первую очередь, в печени и жировой ткани. Гепатоциты и адипоциты являются основным хранилищем и поставщиком углеводов и жиров. Нарушение действия инсулина в этих клетках ведет в адипоцитах к усилению липолиза и выделению из клеток триглицеридов и СЖК, в гепатоцитах – к активации гликогенолиза, глюконеогенезу и высвобождению глюкозы в циркулирующую кровь. ИР в мышечных клетках ведет к снижению усвоения как глюкозы, так и липидов. В итоге нарушение эффектов инсулина в адипоцитах, гепатоцитах, мышечных клетках ведет к повышению выделения в циркулирующую кровь основных энергетических субстратов - глюкозы и СЖК. Тем самым эти вещества становятся легко доступными для активно функционирующих органов и тканей. При физической деятельности глюкоза и СЖК в повышенных количествах усваиваются клетками скелетной мускулатуры, при иммуно-воспалительных процессах – клетками иммунной системы, при беременности – плацентой и растущим плодом. ИР, обеспечивающая энергетические потребности активированных органов и тканей, нельзя рассматривать как фактор патологический. ИР гарантирует возможность таких физиологических процессов, как мышечная деятельность и беременность, или же процессы восстановления и выздоровления, как при иммуно-воспалительных реакциях. Физическая активность, беременность, иммуно-воспалительная реакция – процессы, крайне различные, и, на первый взгляд, не имеющие ничего общего. Тот факт, что их энергетическое, и, частично, пластическое обеспечение основано на общем механизме – угнетении эффектов инсулина в печени и жировой ткани, свидетельствует о его универсальности. В этом аспекте не удивительно, что в растущем организме, особенно в период полового созревания (состояниях, требующих относительно повышенное энергетическое и пластическое обеспечение), выявляется ИР [59]. ИР и связанные с ней высокий уровень глюкозы и СЖК в крови также находят при острых заболеваниях [27]. Можно полагать, что ИР является механизмом обеспечения адаптивных процессов организма в самом широком смысле этого понятия. Соответственно, есть все основания подобное угнетение действия инсулина рассматривать как процесс физиологический, обеспечивающий развитие и выживание индивидуума.

Инициальная регуляция физиологической ИР весьма специфична и определяется видом активированных клеток и систем. При физической активности это повышенное образование ИЛ-6 в мышечных клетках, который способствует усвоению энергетических субстратов скелетной мускулатурой и развитию ИР в адипоцитах и гепатоцитах. При иммунных процессах угнетение действия инсулина в первую очередь зависит от активации рецепторов врожденного иммунитета, локализованных в мышечных, печеночных и жировых клетках. Косвенные данные указывают на то, что активация этих рецепторов усиливает усвоение глюкозы и СЖК иммунными клетками. Комплексность беременности определяет особенность и многогранность регуляторных механизмов развития ИР при этом состоянии.

Вне зависимости от причин и особенностей начальных сдвигов, конечные этапы физиологической ИР практически идентичны и сводятся к прерыванию внутриклеточного сигнального пути инсулина за счет угнетения фосфорилирования тирозина в рецепторе инсулина, в IRS-1, угнетении активности киназы Akt/PKB, активации IκB/NF-κB, а также к уменьшению транслокации GLUT4 на поверхностные клеточные мембраны. Единство конечных механизмов нарушения эффектов инсулина еще раз подчеркивает универсальность ИР как составного элемента различных адаптивных процессов.

Как и многие другие физиологические реакции, ИР при генетических дефектах, при изменении воздействий на организм окружающей среды и образа жизни может стать фактором патологическим. Напр., активация рецепторов врожденного иммунитета жировой ткани насыщенными жирными кислотами служит обеспечению процессов восстановления и заживления. Однако при переедании активация TLR-4 адипоцитов и гепатоцитов насыщенными жирными кислотами ведет к непредусмотренному эволюцией состоянию, когда выделяющиеся энергетические и пластические субстраты остаются невостребованными и избыточно накапливаются в жировых и печеночных клетках. Это имеет следствием развитие ожирения и стеатоза печени, последующей слабо выраженной хронической воспалительной реакции в жировой ткани и печени, и, наконец, развитие метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, неалкогольного стеатогепатита.

ИР как физиологическая реакция, очевидно, развилась в ходе эволюции как универсальный фактор энергетического и пластического обеспечения адаптивных процессов, независимо от их характера, локализации или участвующих в них органов и тканей.



Литература


1.     Balkau B, Mhamdi L, Oppert J-M, et al. Physical activity and insulin sensitivity: the RISC study. Diabetes. 2008; 57(10): 2613–2618.

2.     Ingelsson E, Arnlöv J, Sundström J, et al. Relative importance and conjoint effects of obesity and physical inactivity for the development of insulin resistance. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009; 16(1): 28-33.

3.     Winnick JJ, Sherman WM, Habash DL, et al. Short-term aerobic exercise training in obese humans with type 2 diabetes mellitus improves whole-body insulin sensitivity through gains in peripheral, not hepstic insulin sensitivity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93: 771-778.

4.     Weigert C, Schleicher ED. Interleukin-6 – Freund oder Feind für den Diabetiker? Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14: 141-149.

5.     Febbraio MA, Pedersen BK. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J. 2002; 16: 1335-1347.

6.     Pedersen BK. IL-6 signaling in exercise and disease. Biochem. Soc. Trans. 2007; 35: 1295-1297.

7.     Febbraio MA, Hiscock N, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 is a novel factor mediating glucose homeostasis during skeletal muscle contraction. Diabetes.  2004; V. 53: 1643-1648.

8.     Penkowa M, Keller C, Keller P, et al. Immunohistochemical detection of interleukin-6 in human skeletal muscle fibers following exercise.  FASEB J. 2003; 17: 2166-2168.

9.     Ostrowski K, Rohde T, Asp S, et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. J. Physiol. 1999; 515 (Pt 1): 287 – 291.

10.  Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, et al. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes.  J. Biol. Chem. 2003; 278: 13740–13746.

11.  Fasshauer M, Kralisch S, Klier M, et al. Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun.  2003; 301: 1045–1050.

12.  Lagathu C, Bastard JP, Auclair M, Maachi M, Capeau J, Caron M. Chronic interleukin-6 (IL-6) treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: preventionone.  Biochem. Biophys. Res. Commun.  2003; 311: 372–379.

13.  Klover PJ, Zimmers TA, Koniaris LG, Mooney RA. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice.  Diabetes.  2003; 52: 2784–2789.

14.  Starr R, Willson TA, Viney EM, et al. A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling.  Nature.  1997; 387: 917-921.

15.  Lee M D, Zentella A, Vine W, et al. Effect of endotoxin-induced monokines on glukose metabolism in the muscle cell line L6. Proc. Natl. Alad. Sci. USA.  1987; 84: 2590 – 2594.

16.  Febbraio MA, Steensberg A, Keller C, et al. Glucose ingestion attenuates interleukin-6 release from contracting skeletal muscle in humans.  J. Physiol.  2003; 549: 607 – 612.

17.  Handschin C, Choi CS, Chin S et al (2007) Abnormal glucose homeostasis in skeletal muscle-specific PGC-1alpha knockout mice reveals skeletal muscle-pancreatic beta cell crosstalk. J. Clin. Invest.  2007; 117: 3463–3474.

18.  Vozarova B,  Fernandez-Real JM, Knowler WC, et al. The interleukin-6 (-174) G/C promoter polymorphism is associated with type-2 diabetes mellitus in Native Americans and Caucasians. Hum.  Genet. 2003; 112: 409-413.

19.  Trujillo ME, Sullivan S, Harten I, Schneider SH, Greenberg AS, Fried SK. Interleukin-6 regulates human adipose tissue lipid metabolism and leptin production in vitro.  J. Clin. Endocrinol. Metab.  2004; 89: 5577–5582.

20.  Lyngso D, Simonsen L, Bulow J. Metabolic effects of interleukin-6 in human splanchnic and adipose tissue.  J. Physiol. 2002; 543: 379–386.

21.  Desruisseaux MS, Nagajyothi, Trujillo ME, et al. Adipocyte, Adipose Tissue, and Infectious Disease. Infect. Immun.  2007; 75: 1066–1078.

22.  Lanza-Jacoby S,  Tabares A. Triglyceride kinetics, tissue lipoprotein lipase, and liver lipogenesis in septic rats. Am. J. Physiol. 1990, V. 258. P. E678-E685.

23.  Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, et al.  Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism. Clin Dev Immunol. 2008; 2008: 639803.

24.  Ciofani, M; Zúñiga-Pflücker, JC. Notch promotes survival of pre-T cells at the β-selection checkpoint by regulating cellular metabolism. Nature Immunology. 2005; 6(9): 881–888.

25.  Funk, CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science. 2001; 294(5548): 1871–1875.

26.  Schаеffler A, Schоеlmerich J, Bгуchler C. Mechanisms of disease: adipocytokines and visceral adipose tissue—emerging role in intestinal and mesenteric diseases. Nature Clinical Practice Gastroenterology and Hepatology. 2005; 2(2): 103–111.

27.  Zauner A, Nimmerrichter P, Anderwald C, et al. Severity of insulin in critically ill medical patients. Metabolism. 2006; 56: 1-5

28.  Brikos C, O´Neill LA. Signaling of toll-like receptors. Handb Exp Pharmacol. 2008, V. 183. P. 21-50.

29.  Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 84–91.

30.  Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flier JS. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2006; 116: 3015–3025.

31.  Cai Dongsheng, Yuan Minsheng, Frantz Daniel F, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-β and NF-κB.  Nature medicine.  2006; 11(2): 183-190.

32.  Radin MS, Sinha S, Bhatt BA, et al. Inhibition or deletion of the lipopolysaccharide receptor Toll-like receptor-4 confers partial protection against lipid-induced insulin resistance in rodent skeletal muscle.  Diabetologia.  2008; 51: 336–346.

33.  Lee, JY; Hwang, DH. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors. Molecules and Cells. 2006; 21(2): 174–185.

34.  Schaeffler A, Gross P, Buettner R, et al. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity. Immunology. 2009; 126:  233-245.

35.  Li, Z; Yang, S; Lin, H; Huang, J; Watkins, PA; Moser, AB, et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol. 2003, V. 37(2). P. 343–350.

36.  Reyna SM, Ghosh S, Tantiwong P, et al. Elevated toll-like receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects. Diabetes. 2008; 57(10): 2595-2602.

1.52. Lajunen T, Vikatmaa P, Bloigu A, et al. Chlamydial LPS and high-sensitivity CRP levels in serum are associated with an elevated body mass index in patients with cardiovascular disease. Innate Immun. 2008; 14(6): 375-382.

38.  Friedman, JE; Ishizuka, T; Shao, J; Huston, L; Highman, T; Catalano, P. Impaired glucose transport and insulin receptor tyrosine phosphorylation in skeletal muscle from obese women with gestational diabetes. Diabetes. 1999; 48: 1807–1814.

39.  Saad, MJ; Maeda, L; Brenelli, SL; Carvalho, CR; Paiva, RS; Velloso, LA. Defects in insulin signal transduction in liver and muscle of pregnant rats. Diabetologia. 1997; 40: 179–186.

40.  Yamada, K; Yamakawa, K; Terada, Y; Kawaguchi, K; Sugaya, A; Sugiyama, T; Toyoda, N. Expression of GLUT4 glucose transporter protein in adipose tissue and skeletal muscle from streptozotocin-induced diabetic pregnant rats. Horm Metab Res. 1999; 31: 508–513.

41.  Connolly CC., Papa Ty, Smith MS., et al. Hepatic and muscle insulin action during late pregnancy in the dog. American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology 6 2008; 292(1): R447-R452.

42.  Polderman, KH; Gooren, LJ; Asscheman, H; Bakker, A; Heine, RJ. Induction of insulin resistance by androgens and estrogens. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 265–271.

43.  Retnakaran, R; Hanley, AJ; Raif, N; Connelly, PW; Sermer, M; Zinman, B. Reduced adiponectin concentration in women with gestational diabetes: a potential factor in progression to type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 799–800.

44.  McLachlan, KA; O’Neal, D; Jenkins, A; Alford, FP. Do adiponectin, TNFalpha, leptin and CRP relate to insulin resistance in pregnancy? Studies in women with and without gestational diabetes, during and after pregnancy. Diabetes Metab Res Rev. 2006; 22: 131–138.

45.  Catalano, PM; Hoegh, M; Minium, J; Huston-Presley, L; Bernard, S; Kalhan, S, et al. Adiponectin in human pregnancy: implications for regulation of glucose and lipid metabolism. Diabetologia. 2006; 49: 1677–1685.

46.  Radaelli T, Uvena-Celebrezze J, Minium S, et al. Maternal interleukin-6: marker of fetal growth and adiposity. J Soc Gynecol Invest. 2006; 13: 53-57.

47.  Nien, JK, Mazaki-Tovi, S, Romero, R, et al. Resistin: a hormone which induced insulin resistance is increased in normal pregnancy. J Perinat Med. 2007; 35(6): 513–521.

48.  Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009, Т. 55, № 1. С. 38-44.

49.  Haugen, F; Ranheim, T; Harsem, NK; Lips, et al. Increased plasma levels of adipokines in preeclampsia: relationship to placenta and adipose tissue gene expression. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 290: E326–E333.

50.  Yamashita, H; Shao, J; Friedman, JE. Physiologic and molecular alterations in carbohydrate metabolism during pregnancy and gestational diabetes mellitus. Clin Obstet Gynecol. 2000; 43: 87–98.

51.  Yamada, K; Yamakawa, K; Terada, Y; Kawaguchi, K; Sugaya, A; Sugiyama, T; Toyoda, N. Expression of GLUT4 glucose transporter protein in adipose tissue and skeletal muscle from streptozotocin-induced diabetic pregnant rats. Horm Metab Res. 1999; 31: 508–513.

52.  Garvey, WT; Maianu, L; Hancock, JA; Golichowski, AM; Baron, A. Gene expression of GLUT4 in skeletal muscle from insulin-resistant patients with obesity, IGT, GDM, and NIDDM. Diabetes. 1992; 41: 465–475.

53.  Catalano, PM; Nizielski, SE; Shao, J; Preston, L; Qiao, L; Friedman, JE. Downregulated IRS-1 and PPARγ in obese women with gestational diabetes: relationship to FFA during pregnancy.  Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 282: E522–E533.

54.  Kirwan, JP; Varastehpour, A; Jing, M; Presley, L; Shao, J; Friedman, JE; Catalano, PM. Reversal of insulin resistance postpartum is linked to enhanced skeletal muscle insulin signaling.  J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 4678–4684.

55.  Shao, J; Yamashita, H; Qiao, L; Draznin, B; Friedman, JE. Phosphatidylinositol 3-kinase redistribution is associated with skeletal muscle insulin resistance in gestational diabetes mellitus. Diabetes. 2002; 51: 19–29.

56.  Gonzales CG, Alonso A, Balbin M, et al. Effects of pregnancy on insulin receptor in liver, skeletal muscle and adipose tissue of rats. Gynecol Endocrinol. 2002; 16: 193-205.

57.  Gonzales CG, Alonso A, Fernandez S, Patterson AM. Regulation of insulin receptor substrate-1 in the liver, skeletal muscle and adipose tissue of rats throughout pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2003; 17: 187-197.

58.  Kirvan JP, Varastehpour A, Jing M, et al. Reversal of insulin resistance postpartum is linked to enhanced skeletal muscle signaling. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 4678-4684.

59.  Wilson PW, Umpierrez GE. Insulin resistance and pubertal changes.  J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(7): 2472-2473.

Печать

Количество просмотров материалов
304787