Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии неалкогольного стеатогепатоза

ВШварц V. Schwarz

КобургГермания Coburg, Germany

 

Неалкогольный стеатогепатоз (НАСГ) рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома, ассоциированного с инсулинрезистентностью. Морфологическая картина НАСГ тождественна алкогольному стеатогепатозу (АСГ) и характеризуется накоплением жировых микро- и макровезикул в гепатоцитах, баллонированием печеночных клеток и перипортальной инфильтрацией лейкоцитами и лимфоцитами. В отличие от ожирения печени при НАСГ повышен уровень трансаминаз в крови. Если ожирение печени имеет благоприятный прогноз, то НАСГ, также как и АГС, отличается тенденцией к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака. Вследствии распространенности и тяжести последствий НАСГ стал предметом интенсивных исследований. НАСГ чаще всего следствие ожирения печени, хотя может развиться и в отсутствии отложения жира в клетках печени. При диагностической биопсии печени лиц с повышенным уровнем трансаминаз картину НАСГ находили у 11%, причем при наличии ожирения – у 19%, а при нормальном весе – лишь у 2,7%.

Этиология НАСГ неизвестна, однако, несомненно, мультифакториальна. В качестве факторов риска описаны ожирение, сахарный диабет 2 типа, гипергликемия, быстрое снижение веса, полное энтеральное питание. Кроме того, развитию НАСГ способствует прием таких медикаментов как амиодарон, реже метотрексат, эстрогены, глюкокортикоиды.

В качестве патогенетических факторов рассматриваются активированный жировой обмен (избыточное употребление жиров с пищей, усиленная мобилизация липидов из жировой ткани, повышение их синтеза и нарушение метаболизации в гепатоцитах), оксидативный стресс и высокий уровень реактивных форм кислорода, пероксидация липидов с повреждением мембранных структур гепатоцитов (вследствии нарушения двойных связей в молекулах ненасыщенных жирных кислот под действием свободных радикалов), инсулинрезистентность, изменения генов, влияющие на выраженность оксидативного стресса, апоптоза, накопления жира в гепатоцитах, иммунную регуляцию.

В последние годы оживленно дискутируется роль стимуляции рецепторов врожденного иммунитета – Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLRs), и связанных с ней повышения секреции цитокинов, что некоторыми исследователями рассматривается как ключевой патогенетический механизм развития НАСГ.

Установлено, что в инсулинчувствительных тканях представлены большинство известных TLRs, среди которых наибольшее значение имеют TLR-4. Для TLR-4, представляющим собой одноцепочный трансмембранный белок,  специфичным лигандом является ЛПС из стенки грамм-негативных бактерий. В этом процессе участвуют также корецепторы TLR-4: CD14 (не имеющий внутриклеточной части) и MD-2, повышающие аффинность и стабильность всего комплекса. Внутриклеточная часть молекулы TLR названаToll/interleikin-1 (TIR) доменом (назван так из-за схожести цитоплазматического домена TLR с цитоплазматическим доменом рецептора IL-1). При связывании с лигандом меняется структураTIR-домена рецептора: он проибретает способность присоединять цитозольные белки, так называемые молекулы адапторы, обеспечивающие внутриклеточное проведение сигнала. Идентифицировано 5 различных адапторов, среди которых myeloid differentiation primaryresponse protein 88 (MyD88) и TIR domain-containing adapter inducing interferon-beta (IFN-beta) (TRIF) играют ведущую роль. Стимулированные ими сигнальные цепи обозначаются соответственно как MyD88-зависимые и TRIF-зависимые.  Их стимуляция ведет к активации внутриклеточной сигнальной цепи, конечным звеном которой является высвобождение нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B). NF-κB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB (Inhibitor ofkappa B)-белкамипреимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипцииNF-κB высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая адипокины, цитокины (ИЛ-6, ФНО-α), хемокины (CCL2, CCL5, CCL11) и др. компоненты врожденного иммунитета. В результате выделения этих субстанций развиваетсяинсулинрезистентность жировых, печеночных и мышечных клеток, а также воспалительная реакция, протекающая с инфильтрацией макрофагами, увеличением образования экстрацеллюлярного матрикса и постепенным развитием фиброза.

Естественными лигандами TLR-4 являются липополисахариды (ЛПС), основным источником которых служат грамнегативные микроорганизмы в составе микрофлоры кишечника. Их гибель ведет к эндотоксемии, повышению уровня ЛПС в крови, с последующей активацией рецепторов врожденного иммунитета. Эти рецепторы найдены в составе поверхностных мембран купферовских клеток (оседлых макрофагов печени). В результате взаимодействия TLR-4 с эндотоксином  выделяются провоспалительные медиаторы, которые ведут к повреждению гепатоцитов и развитию фиброза. Кроме того, выделяющиеся цитокины способствуют нарушению жирового обмена и накоплению липидов в печеночных клетках. В эксперименте установлена ключевая роль TLR-4 купферовских клеток в развитии НАСГ [1]. Оказалось, что  разрушение купферовских клеток предотвращает развитие экспериментального НАСГ. То же наблюдается у животных с генетическим дефектом TLR-4.

Исследования животных демонстрируют роль нарушения микрофлоры кишечника в патогенезе НАСГ. Гибель грамнегативных микроорганизмов в кишечнике ведет к  повышению уровня ЛПС в циркулирующей крови, что сопровождается развитием гистологической картины стеатогепатита. Применение пробиотиков или стерилизация кишечника предупреждает развитие НАСГ в эксперименте [2]. Выраженные нарушения кишечной микрофлоры, как при парентеральном питании или после илеоеюнального шунтирования, ассоциируются с накоплением ЛПС в крови и активацией TLR. Поэтому неудивительно, что после хирургических вмешательств, ведущих к большой потере веса – резекция тонкой кишки, илеоеюнальное шунтирование, гастропексия, практически у всех оперированных развивается НАСГ. Проведенные у небольшого числа пациентов исследования продемонстрировали эффективность применения метронидазола при НАСГ, развившемся на почве дуоденального дивертикулеза или после интестинальных бариатрических операций, - состояний, сопровождающихся выраженными изменениями микрофлоры кишечника.

Целью лечения НАСГ является угнетение прогрессирования заболеванияя и предупреждение цирроза печени. Так как патогенез НАСГ остается неясным, то лечение остается эмпирическим и ограничивается воздействием на ассоциированные патологические процессы – ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, а также предупреждением гепатотоксических влияний.

Снижение веса за счет уменьшения калорийности питания рекомендуется всем больным ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. У этих больных показано, что уменьшение веса на 10-30 кг может нормализовать содержание жира в печени. Влияет ли это на скорость развития фиброза - остается неясным. Изменение образа жизни с соблюдением диетических рекомендаций уменьшало проявления НАСГ у подростков с ожирением [3].

Интересны данные влияния небольших доз алкоголя на частоту развития НАСГ. При сравнении 7211 человек, абстинентных к алкоголю, и 945, употреблявших в день не более 10 г алкоголя (1 стакан вина), найдено, что симптомы НАСГ (ожирение печени и повышение уровня аланинаминотрансферазы) развивались соответственно у 3,2% и 0,4% исследованных [4]. Кроме того, в этом исследовании установлено, что в группе лиц, употреблявших умеренные количества вина, реже наблюдались сахарный диабет и метаболический синдром. Из этой работы следует лишь, что употребление вина ассоциируется с более низкими позателями заболеваемостью НАСГ, диабетом, метаболическим синдромом. Имеет ли оно превентивное или лечебное действие -остается неясным. Однако несомненно, что диетические рекомендации при НАСГ не должны включать абсолютное исключение алкоголя.

На малых группах больных исследованы различные медикаментозные препараты. Следует подчеркнуть, что к началу 2009 года нет доказательств эффективности применения при НАСГ испытывавшихся препаратов. При сахарном диабете, сочетающимся с НАСГ, рекомендованы метформин и/или глитазоны. Эффективность метформина продемонстрирована у ожиревших мышей [5]. Для пиоглитазона и розиглитазона найдено, что они не ухудшают функционально-морфологическое состояние печени. У 55 больных НАСГ пиоглитазон привел к снижению уровня трансаминаз, содержания жира в печени, уменьшению воспалительной реакции, но не фиброза [6].

Клофибрат, снижающий уровень печеночных триглицеридов, при применении в дозе 2 г в день в течение 1 года оказался при НАСГ неэффективным. Гемфиброцил, как и клофибрат снижающий уровень триглицеридов, но также угнетающий моболизацию свободных жирных кислот из жировой ткани, при применении в дозе 600 мг в день в течение 4 недель приводил у больных НАСГ к нормализации уровня трансаминаз [7].

Наиболее перспективным и интенсивно изучаемым препаратом является урсодезоксихолевая кислота. При применении в дозе 10-15 мг/кг веса ежедневно наблюдали снижение уровня трансаминаз и гаммы-глютамилтранспептидазы, а также уменьшение содержания жира в печени [8]. Особенно выраженный эффект наблюдался при одновременной диете со значительным ограничением жиров.

Альфа-токоферол (витамин Е) и N-ацетилцистеин, будучи антиоксидантами, угнетают синтез воспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и развитие фиброза. При НАСГ найдено уменьшение уровня трансаминаз при применении этих антиоксидантов [9]. Такой же эффект установлен при применении бетаин-глюкуроната, стимулирующий образование аденозилметионина в печени.

(литература у издателя/автора)

 

Литература

 

  1. Rivera CA, Adegboyega P, Rooijen N, et al. Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cellls play pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2007; 47(4): 571-579.
  2. Loguercio C, Federico A. Beneficial effects of a probiotic VSL-3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J Clin Gastroenterol. 2005; 39: 540-543.
  3. Reinher T, Schmidt C, Andler W, Toschke AM. Lifestyle intervention in obese children with non-alcoholic fatty liver disease: two years follow-up study. Arch Dis Child. 2009.
  4. Dunn W, Xu R, Schwimmer JB. Modest wine drinking and decreased prevalence of suspected non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2008; 47: 1947-1954.
  5. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficientt mice. Nat Med. 2000; 6: 998-1003.
  6. Belfort R, Harrison SA, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects withnon-alcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006; 355: 2297-2307.
  7. Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 1999; 31: 384.
  8. Lindor KD, Kowdley KV, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of non-alcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology. 2004; 39: 770-778.
  9. Bugianesi E, Gentilcore E, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2005; 100: 1082-1090.

Печать

Количество просмотров материалов
304783